1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MISIVE 200 microgramos comprimidos vaginales

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene:

Misoprostol, 200 microgramos

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Los comprimidos vaginales de MISIVE 200 son de color blanco, con forma capsular oblonga con ranura y de 14 x 6 mm de dimensión.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

MISIVE 200 es un análogo sintético de la PGE1 y está indicado en:

1.    Interrupción terapéutica del embarazo intrauterino

2.    Dilatación y preparación del cuello uterino antes de la terminación quirúrgica del embarazo

3.    Inducción al parto en la muerte fetal intrauterina

4.    Tratamiento farmacológico del aborto espontáneo y diferido.

4.2    Posología y forma de administración

La forma de administración de MISIVE 200 comprimidos es la vía vaginal. Se deben seguir las siguientes recomendaciones de uso:

-    Extraer el comprimido vaginal del blister.

-    La paciente debe recostarse sobre la espalda con las rodillas tocando el pecho.

-    Con la punta del dedo corazón (medio), se debe insertar el comprimido vaginal en la vagina lo más profundamente posible sin que cause malestar, previo lavado cuidadoso de las manos.

La dosis recomendada es:

1. Interrupción terapéutica del embarazo intrauterino:

Misoprostol-SOLO:

■ Hasta 49 días de gestación: 4 comprimidos de MISIVE 200 por vía vaginal cada 24h, y hasta 3 veces (cuando existe alguna contraindicación o alergia a la Mifepristona o el acceso a la misma es absolutamente imposible).

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

■    En embarazos de 49 días a 20 semanas: 2 o 3 comprimidos de MISIVE 200 por vía vaginal cada 4-6 horas, respectivamente.

■    En embarazos mayores a 20 semanas, se tenderá a utilizar una dosis de 2 comprimidos de MISIVE 200 cada 4-6 horas o incluso menores según respuesta.

Misoprostol en asociación con Mifepristona:

■    Hasta 49 días de gestación: 2 comprimidos de MISIVE 200 por vía vaginal 36-48 h después de la administración oral de Mifepristona (600 mg).

2.    Dilatación y preparación del cuello uterino antes de la terminación quirúrgica del embarazo:

■    En embarazos de hasta 12 semanas: 2 comprimidos de MISIVE 200 2 ó 3 horas antes del aborto quirúrgico de primer trimestre.

■    En embarazos mayores de 12 semanas: 2 ó 3 comprimidos de MISIVE 200 2 horas antes del aborto quirúrgico de segundo trimestre.

3.    Inducción al parto en la muerte fetal intrauterino:

Misoprostol-SOLO:

■    En embarazos de 12 a 20 semanas: 2 a 3 comprimidos de MISIVE 200 cada 4-6 horas respectivamente.

■    En embarazos mayores a 20 semanas: 2 comprimidos de MISIVE 200 cada 4-6 horas o incluso menores según respuesta.

4.    Tratamiento farmacológico del aborto espontáneo y diferido.

■    2 comprimidos de MISIVE 200 cada 4 horas hasta un máximo de 5-6 dosis.

4.3    Contraindicaciones

La administración de MISIVE 200 comprimidos está contraindicada en las siguientes situaciones:

1.    Pacientes en las que los fármacos oxitócicos están generalmente contraindicados.

2.    Antecedentes de hipersensibilidad al misoprostol, a las prostaglandinas o a alguno de los excipientes de los comprimidos.

3.    Embarazo no confirmado por ecografía o pruebas biológicas

4.    Sospecha de embarazo extrauterino.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

i. Interrupción voluntaria del embarazo de hasta 7 semanas en asociación con mifepristona:

Este método conlleva una participación activa de la mujer, quien debe ser informada de los requerimientos del método:

-    el tratamiento combinado requiere la administración de misoprostol en una segunda visita.

-    necesidad de un protocolo de seguimiento médico con una o varias visitas siguiendo instrucciones médicas.

-    posible fracaso del método, que obligaría a la terminación del embarazo por otro método.

En el caso que se produzca un embarazo con un dispositivo intrauterino in situ, este deberá retirarse antes de la administración de los medicamentos.

En el caso de la asociación del Misoprostol con Mifepristona se puede producir la expulsión del embrión o del feto antes de la administración del misoprostol en aproximadamente un 2-3% de casos. Esto no debe excluir la posterior comprobación de la vacuidad uterina mediante ecografía y/o procedimiento instrumental.

Riesgos relacionados con el método.

-    Fracasos

Un riesgo no despreciable de fracaso, que ocurre en el 1 al 8% de los casos, hace obligatoria una visita de control, destinada a comprobar si la expulsión se ha completado.

-    Hemorragia

La paciente debe ser informada de la aparición de una hemorragia vaginal prolongada (hasta 12 días tras la administración del tratamiento) la cual puede ser copiosa. La hemorragia aparece en casi todos los casos, pero en ninguna circunstancia es prueba de expulsión completa.

Debe informarse a la paciente de que no viaje muy lejos del Centro en el que se le ha prescrito el medicamento hasta que no se haya comprobado la expulsión completa. Recibirá instrucciones precisas sobre la persona con la que debe contactar y donde debe acudir en caso de aparición de problemas, especialmente en el caso de una hemorragia vaginal muy copiosa.

Debe efectuarse un protocolo de visitas medicas según instrucciones del medico en los días posteriores a la administración del tratamiento, para verificar mediante los medios apropiados (exploración clínica, ecografía y determinación de Beta-hCG si procede) que la expulsión ha sido completa y que se ha cohibido la hemorragia vaginal. En caso de hemorragia persistente (incluso leve) después de la visita de control, deberá comprobarse que desaparece en pocos días.

Si en la ecografía post-tratamiento se siguen visualizando los productos de la concepción es conveniente determinar si existe actividad cardiaca o no.

La persistencia de hemorragia vaginal en este momento podría significar un aborto incompleto ó un embarazo extrauterino inadvertido, por lo que deberá considerarse el tratamiento adecuado.

En el caso de un embarazo en curso, diagnosticado después de las visitas de control, se propondrá a la mujer la terminación por otro método.

Dado que una hemorragia copiosa que obligue a efectuar un legrado hemostático aparece de un 0 a un 1,4% de los casos durante el método médico de terminación del embarazo, debe prestarse especial atención a las pacientes con trastornos hemostáticos acompañados de hipocoagulabilidad ó con anemia. La decisión de utilizar el método médico o el quirúrgico debe adoptarse conjuntamente con consultores especializados en función del tipo de trastorno hemostático y del grado de anemia.

Infección:

Se han notificado casos muy raros de shock tóxico mortal causado por endometritis por Clostridium sordellii, que se presentaron sin fiebre u otro síntoma evidente de infección tras el aborto farmacológico con el uso de 200 mg de mifepristona seguido de la administración vaginal de comprimidos de misoprostol Los médicos deben ser concientes de esta potencial complicación mortal.

ii.    Dilatación y preparación del cuello del útero en abortos quirúrgicos de primer y segundo trimestre:

Riesgos relacionados con el método:

-    Hemorragia.

La mujer será informada del riesgo de hemorragia vaginal, que puede ser copiosa tras la administración de misoprostol. Deberá ser informada del riesgo (en todo caso mínimo) de aborto antes de la intervención quirúrgica. Se aconseja que los comprimidos sean administradas a las pacientes una vez ya esten en el centro donde se va ha realizar la interrupción voluntaria del embarazo.

Dado que el sangrado abundante, que obliga a efectuar un legrado hemostático, aparece en aproximadamente el 1% de las pacientes, debe prestarse especial atención a las pacientes con trastornos hemostáticos, hipocoagulabilidad, o anemia

-    Otros riesgos

Los correspondientes a la intervención quirúrgica.

iii.    En todos los casos:

El uso de misoprostol requiere la determinación Rh y por tanto la aloinmunización Rh así como otras medidas generales utilizadas habitualmente durante cualquier terminación de embarazo.

En los ensayos clínicos, se produjeron embarazos entre la expulsión del embrión y la reaparición de la menstruación.

Para evitar una exposición potencial del misoprostol a posteriores embarazos, se recomienda evitar la concepción durante el siguiente ciclo menstrual. Se deberían comenzar con precauciones contraceptivas fiables después de la administración de misoprostol, lo mas precozmente.

Precauciones de uso:

Se han notificado accidentes cardiovasculares raros pero graves tras la administración intramuscular de análogos de prostaglandina. Por esta razón, las mujeres con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular o con enfermedad cardiovascular establecida deben tratarse con precaución.

Durante la administración y en el curso de las tres horas siguientes, las pacientes deben ser seguidas en el centro de tratamiento, con el fin de controlar las posibles reacciones adversas de la administración de prostaglandinas. El centro de tratamiento deberá estar equipado con instalaciones médicas adecuadas.

Tras el alta del centro de tratamiento debe proveerse a todas las mujeres con la medicación necesaria y deben éstas ser aconsejadas en relación a los probables signos y síntomas que pudieran experimentar, así mismo deben tener acceso al centro de tratamiento por teléfono o en persona.

Debido a las propiedades antiprostaglandinas de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) o ácido acetil salicílico teóricamente se puede producir una disminución de la eficacia del método. Evidencias limitadas sugieren que la coadministración de AINEs en el día de administración de la prostaglandina no tiene un efecto perjudicial en la maduración cervical o en la contractilidad uterina y no se reduce la eficacia de la interrupción médica del embarazo.

Misoprostol deberá ser administrado con precaución en pacientes con:

-    Epilepsia o antecedentes de epilepsia.

-    Enfermedad cardiovascular.

-    Hipotensión. El misoprostol podría inducir la aparición de hipotensión arterial por el efecto vasodilatador periférico de las prostaglandinas.

-    Historial de cesárea o cirugía mayor uterina.

-    Enfermedad renal y/o hepática: En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática moderada o grave, se ha observado un aumento del AUC, Cmax y t'A, pero no parece ser lo suficientemente importante como para proceder a un reajuste posológico. No obstante, si la paciente no tolerase el tratamiento, podría ser preciso un reajuste posológico

En los casos de la asociación de misoprostol con mifepristona, se deben tener las siguientes precauciones relacionadas con esta última:

iv.    En caso de sospecha de insuficiencia suprarrenal aguda, se recomienda la administración de dexametasona. 1 mg de dexametasona antagoniza una dosis de 400 mg de mifepristona.

v.    Debido a la actividad antiglucocorticoidea de la mifepristona, la eficacia de la córticoterapia a largo plazo, incluyendo corticoesteroides inhalados en pacientes asmáticos, puede disminuir durante los 3 a 4 días siguientes a la administración de mifepristona, por lo que debería ajustarse el tratamiento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

- Acenocumarol: Se ha observado una posible inhibición del efecto anticoagulante, cuando se utiliza concomitantemente con misoprostol

- Antiácidos: Los antiácidos con magnesio podrían aumentar la frecuencia e intensidad de las diarreas asociadas al misoprostol,

- AINE: En varios estudios se ha registrado una posible potenciación de la toxicidad a nivel neurológico (fenilbutazona, naproxeno) y dolor abdominal o diarrea (diclofenaco, indometacina).

- Laxantes: La administración de laxantes junto con misoprostol podría dar lugar a una intensa diarrea.

4.6 Embarazo y lactancia

El Misoprostol, a dosis elevadas, produce un incremento de anomalías congénitas en ratas y conejos, incluyendo anomalías en las extremidades superiores e inferiores y en el Sistema Nervioso Central, siendo el periodo de mayor sensibilidad entre el primer y segundo mes de embarazo. Se ha observado que el Misoprostol presenta un efecto embriotóxico en ratas y conejos y cualquier dosis que produzca un incremento sostenido del tono uterino puede poner en peligro el embrión o feto.

Se han descrito más de 35 tipos de anomalías en niños expuestos a misoprostol durante el primer trimestre del embarazo. Los defectos más frecuentes fueron lesiones en extremidades inferiores, sistema nervioso central, genitales etc..

Se han publicado también efectos que han sufrido niños de madres que ingirieron misoprostol en un intento fallido de provocar un aborto. Dentro de los efectos más comunes se encuentran el síndrome de Mobius (parálisis facial congénita) y defectos en las extremidades. Aún así, el riesgo absoluto de sufrir este síndrome es relativamente bajo entre las mujeres expuestas a misoprostol durante el primer trimestre del embarazo.

Consecuentemente:

-    Debe informarse a las mujeres que debido al riesgo del fracaso del método médico de terminación del embarazo y del riesgo desconocido para el feto, es imperativa una visita de control (ver sección 4.4. Advertencias especiales y precauciones especiales de uso).

-    Si se diagnostica un fracaso del médico en la visita de control (embarazo en curso viable) se le aconsejará otro método de terminación del embarazo, dado el riesgo de posibles malformaciones.

-    Si la paciente desea continuar con su embarazo, se establecerá un control clínico y ecográfico cuidadoso del embarazo.

Misoprostol se excreta en la leche materna, pero su concentración es insignificante a las 5 horas de su

administración.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se conocen efectos de MISIVE 200 sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Los efectos adversos de misoprostol son, en general, una prolongación de la acción farmacológica. Las

reacciones adversas más frecuentes son:

-    Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal

Los siguientes efectos adversos han sido descritos de forma ocasional.

- Trastornos cardiovasculares: hipertensión, hipotensión, arritmia cardiaca, flebitis, edema, tromboembolismo.

-    Trastornos del sistema nervioso/psiquiátrico: mareo, confusión, somnolencia, síncope, cefalea, temblores, ansiedad, neurosis.

-    Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, disnea, bronquitis, neumonía, epistaxis.

-    Trastornos musculoesqueléticos: artralgia, mialgia, calambres y agarrotamientos musculares, dolor de espalda.

-    Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales: contractilidad uterina anormal (aumento de la frecuencia, tono o duración) con o sin bradicardia fetal, ruptura uterina, ruptura prematura de membranas, desprendimiento prematuro de placenta, amnionitis, embolismo pulmonar por líquido amniótico, hemorragia vaginal

-    Genitourinarias: En raras ocasiones aparece dismenorrea y hemorragia vaginal. Se han descrito casos de poliuria y hematuria.

-    Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: hipertermia transitoria, escalofríos.

-    Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad.

-    Trastornos dermatológicos/alérgicos: rash, erupciones exantemáticas, dermatitis, alopecia.

-    Trastornos oculares: Trastornos en la visión y conjuntivitis.

4.9 Sobredosis

La sobredosificación con MISIVE 200 puede manifestarse con contracciones uterinas hipertónicas, hipertermia, taquipnea, hipotensión o bradicardia, palpitaciones, convulsiones con escalofríos, agitación, dolor abdominal y emesis. Dosis de hasta 1600 microgramos han sido bien toleradas

En el caso de sobredosificación masiva, el tratamiento de apoyo será sintomático. No existe antídoto específico. Se procederá a las medidas habituales de eliminación y se instaurará un tratamiento sintomático. Se desconoce si el misoprostol pudiese ser eliminado por hemodiálisis, pero teniendo en cuenta que su metabolismo genera un compuesto similar a los ácidos grasos, esto no parece muy probable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Propiedades farmacodinámicas

El misoprostol es un análogo sintético de la prostaglandina E1. La duración de la acción terapéutica es mayor y resiste mejor el metabolismo inmediato del efecto de primer paso que las prostaglandinas de síntesis natural. Induce la contracción de la musculatura uterina, actúa como agente dilatador de vasos sanguíneos y como ligero broncodilatador sobre la fibra muscular lisa bronquial. También actúa sobre el tracto gastrointestinal inhibiendo la secreción de ácido actuando directamente sobre las células parietales gástricas, disminuyendo la producción de pepsina, estimulando la secreción duodenal de bicarbonato y aumentando la producción gástrica de moco.

Las prostaglandinas que tienen un papel más relevante en ginecología y obstetricia son las pertenecientes a los grupos E y F. Al contrario de lo que ocurre con la oxitocina, cuyos receptores miometriales requieren fenómenos de inducción que sólo ocurren tardíamente en la gestación, los receptores de las

prostaglandinas están presentes en todo tejido miometrial tanto fuera de la gestación como en cualquier momento cronológico de la misma y esta circunstancia permite su uso a lo largo de todo el embarazo e incluso fuera de él. Mediante cambios en la estructura molecular que permiten bloquear su rápido metabolismo, se consiguen modificaciones significativas en la duración de su acción, consiguiendo una elevada eficacia con concentraciones bajas y una disminución en los efectos adversos indeseables.

El misoprostol, al igual que otras prostaglandinas produce maduración cervical, dilatación y reblandecimiento del cuello uterino disminuyendo la cantidad de fibras de colágeno y permitiendo que se intercale entre ellas una mayor cantidad de agua. Por otro lado, y de forma consecutiva en caso de embarazo, el misoprostol aumenta la frecuencia y la intensidad de las contracciones del músculo liso uterino de forma que las fibras se orientan en el sentido de la tensión ejercida sobre ellas, facilitando así la expulsión del contenido uterino. Estas propiedades del misoprostol permiten su utilización en la maduración cervical previa a una histeroscopia u otros procedimientos ginecológicos que requieran acceder a la cavidad uterina, en la inducción del parto, en la prevención o tratamiento de la hemorragia posparto o en la interrupción del embarazo, bien solo o en combinación con otros fármacos abortivos.

Por otro lado, al aumentar el flujo renal, el misoprostol mejora la función renal en los pacientes con trasplantes renales, compensando la vasoconstricción renal producida por la ciclosporina u otros inmunosupresores.

Propiedades farmacocinéticas

La biodisponibilidad del misoprostol por vía vaginal, es tres veces mayor que por vía oral. Después de la administración vaginal, la concentración plasmática del misoprostol se eleva gradualmente, alcanzando el pico máximo entre 60 y 120 minutos, y declina lentamente llegando hasta el 61% del nivel máximo a los 240 minutos después de la administración.

Tabla 1. Perfil farmacocinético de la administración vaginal

Variable	Vaginal (n = 10)
Cmax (pg /mL)	165 ± 86
Tmax (min)	80 ± 27
AUC 0-240 min	503,3 ± 296,7
AUC 0-360 min	956,7 ± 541,7

El ácido de misoprostol, principal metabolito activo de misoprostol, se une fuertemente a proteínas plasmáticas, con valores entorno al 80 - 90%. La unión del fármaco a proteínas plasmáticas es independiente de la concentración plasmática de misoprostol o de sus metabolitos, cuando se administra a dosis terapéuticas. Esto hace que su administración no se vea afectada con la edad del paciente o con la administración concomitante de otros fármacos que se unan fuertemente a proteínas plasmáticas

Una vez es absorbido, el misoprostol sufre un metabolismo hepático intenso y casi completo, dando lugar a metabolitos como su derivado desacetilado, que es el responsable de su actividad. Dicho metabolito ácido sufre un metabolismo adicional mediado por los sistemas oxidativos de los ácidos grasos (P y o oxidación), y una posterior reducción del grupo cetona genera compuestos carentes de activad.

El misoprostol no induce ni inhibe el sistema enzimático oxidativo del Citocromo P450, por lo que no produce interacciones con medicamentos como teofilina, warfarina, benzodiazepinas y otros medicamentos que utilizan esta misma vía de metabolismo.

El misoprostol se elimina fundamentalmente por metabolismo, y posterior excreción en orina (73%), apareciendo en ésta en forma de metabolitos fundamentalmente, con menos del 1% en forma inalterada. Se han encontrado pequeñas cantidades en heces (15%), probablemente por eliminación biliar.

Pacientes con hepatopatías o insuficiencia renal de moderada a grave, deben ajustar las dosis de misoprostol ya que los valores de Cmax y AUC pueden llegar a ser casi el doble que en pacientes sanos.

Por otro lado, existen estudios que aluden al hecho de que el pH vaginal puede modificar la farmacocinética del misoprostol, cuando éste es administrado por esta vía, ya que puede influir en el grado de absorción del mismo. Pero sin embargo, no se llega ha resultados concluyentes.

Datos preclínicos sobre seguridad

En animales, los efectos tóxicos agudos de misoprostol son similares a los descritos para otras prostaglandinas: relajación del músculo liso, dificultad respiratoria y depresión del sistema nervioso central.

Según ensayos realizados en animales los signos clínicos que pueden indicar una sobredosis de misoprostol son: diarrea y una disminución en la actividad motora en roedores; y emesis, convulsiones, midriasis y diarrea en perros. No existen diferencias significativas en los valores de DL₅₀ con respecto a distintos sexos y vías de administración; y tampoco se evidencian cambios notables en los signos clínicos tóxicos con respecto al sexo, tipo de especie animal ni vía de administración.

No se ha determinado la dosis tóxica de misoprostol en seres humanos.

Durante un estudio toxicológico a largo plazo realizado con misoprostol en perros, ratas y ratones, se observó un aumento reversible en el número de células (hiperplasia) epiteliales gástricas superficiales.

También se obtuvo un respuesta evidente de toxicidad a largo plazo en un estudio realizado con ratones hembras cuando se les administró de 100 a 1000 veces la dosis eficaz humana, sufriendo hiperostosis (hipertrofia de huesos), principalmente en la médula del esternón. Sin embargo, no ocurrió lo mismo en estudios a largo plazo realizados en perros y ratas y tampoco se ha visto este signo en los seres humanos tratados con misoprostol.

Varios estudios in vitro demuestran que el misoprostol carece de poder mutagénico. También se han realizado estudios de carcinogenicidad en ratas y en ratones, a los cuales se les administraron dosis de 24,

240 y 2400 microgramos/Kg/día durante 104-106 semanas en ratas, y dosis de 160, 1600 y 16000 microgramos/Kg/día durante 91-94 semanas en ratones. Tras observar los resultados, se puede decir que el misoprostol no causa ni aumenta la frecuencia de la aparición de tumores y que el aumento del número de células epiteliales gástricas es el mayor cambio morfológico encontrado tras el tratamiento prolongado con misoprostol, siendo esta hiperplasia reversible en cuanto se cesa la administración del mismo.

Estudios de carcinogenicidad a largo plazo realizados en ratones, a los que se les administra dosis de hasta 2400 microgramos/Kg/día durante dos años, demuestran que el misoprostol no es carcinogénico.

Se han descrito más de 35 tipos de anomalías en niños expuestos a misoprostol durante el primer trimestre del embarazo, que se pueden categorizar por grupos anatómicos. Los defectos descritos con mayor frecuencia fueron los correspondientes a las extremidades inferiores y se presentaron en las cuatro quintas partes (82.6%, n=57) de total de los casos. Más de la mitad de los casos (55.1%, n=38) presentaron

anomalías en el sistema nervioso central, mientras que dos quintas partes (40.6%, n=28) y una cuarta parte (27.5 %, n=19) presentaron anomalías en las extremidades superiores y en el sistema esquelético, respectivamente. Dos quintas partes (40.6%, n=28) de los casos presentaron otras anomalías como defectos de los genitales, los ojos o el paladar.

Se han publicado también efectos que han sufrido niños de madres que ingirieron misoprostol en un intento fallido de provocar un aborto. Dentro de los efectos más comunes se encuentran el síndrome de Mobius (parálisis facial congénita) y defectos en las extremidades . Aún así, el riesgo absoluto de sufrir este síndrome es relativamente bajo entre las mujeres expuestas a misoprostol durante el primer trimestre del embarazo.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Cada comprimido contiene hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz y aceite de ricino hidrogenado.

Incompatibilidades

Ninguna

Período de validez

36 meses

Precauciones especiales de conservación

Ninguna

Naturaleza y contenido del recipiente

Blister de Aluminio/Aluminio Instrucciones de uso y manipulación

Se recomienda seguir las siguientes instrucciones de uso:

-    Extraer el comprimido vaginal del blister.

-    La paciente debe recostarse sobre la espalda con las rodillas tocando el pecho.

-    Con la punta del dedo corazón (medio), se debe insertar el comprimido vaginal en la vagina lo más profundamente posible sin que cause malestar, previo lavado cuidadoso de las manos.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BIAL INDUSTRIAL FARMACEUTICA, S.A.

Parque Científico y Tecnológico de Bizkaia, Edificio 401 48170 Zamudio (Vizcaya), España

NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

69.681

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2008

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios