DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Mirtazapina Generix® 30 mg comprimidos EFG COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 30 mg de mirtazapina.

Para excipientes ver 6.1.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Comprimidos de 30 mg: comprimidos rosas, oblongos con ranura en una cara

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Episodios de depresión mayor

Posología y forma de administración

Los comprimidos deben tragarse enteros sin masticar, con una cantidad suficiente de líquido. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.

Adultos: La dosis inicial es de 15 ó 30 mg, preferiblemente tomado por la noche. La dosis de mantenimiento usual está entre 15 mg y 45 mg por día.

Ancianos: La dosis recomendada es la misma que para los adultos. Los cambios, especialmente el aumento de dosis, deben realizarse bajo estrecha supervisión.

Niños y adolescentes (menores de 18 años de edad): No se ha determinado la seguridad y eficacia de mirtazapina en estos pacientes, por lo tanto su uso no está recomendado.

Insuficiencia renal o hepática: La eliminación de mirtazapina puede disminuir en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Deberá tenerse en cuenta cuando se prescriba mirtazapina a estos pacientes o interpretarse la respuesta clínica.

Los comprimidos de Mirtazapina se pueden administrar una vez al día, puesto que la vida media de eliminación es de 20 a 40 horas. El medicamento deberá tomarse preferiblemente como dosis única por la noche antes de acostarse. La dosis diaria también puede dividirse en dos tomas, una por la mañana y otra al acostarse. La dosis más alta se tomará por la noche.

Normalmente el efecto antidepresivo de mirtazapina se observa después de 1 ó 2 semanas de uso. El tratamiento con una dosis adecuada deberá proporcionar una respuesta positiva en 2-4 semanas. Si la respuesta es insuficiente, la dosis puede incrementarse hasta la dosis máxima. Después de obtener el efecto clínico óptimo y de que el paciente sea asintomático, el tratamiento deberá continuarse durante 4 a 6 meses, hasta la discontinuación gradual de mismo. Si no se observa respuesta clínica dentro de las 2 a 4 semanas del tratamiento con la dosis máxima, el tratamiento deberá interrumpirse gradualmente. La disminución gradual de la dosis es necesaria para evitar los síntomas de la retirada del medicamento.

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Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la mirtazapina o a cualquiera de los excipientes.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se ha descrito depresión de la médula ósea, que normalmente se presenta como granulocitopenia o agranulocitosis en los usuarios de mirtazapina. Este efecto se observa normalmente después de 4 a 6 semanas de tratamiento, y en general desaparece una vez se suspende el tratamiento. También se ha comunicado de agranulocitosis reversible, como acontecimiento adverso en raras ocasiones en estudios clínicos con mirtazapina. El médico deberá vigilar la aparición de síntomas como fiebre, dolor de garganta, estomatitis u otros signos que sugieran infección. Si se presentan tales síntomas, el tratamiento deberá suspenderse y realizarse un hemograma.

El medicamento deberá usarse con precaución y monitorizarse cuidadosamente en pacientes con:

Epilepsia o síndrome afectivo orgánico cerebral: si bien la experiencia clínica indica que los ataques epilépticos raramente se producen durante el tratamiento con mirtazapina.

Insuficiencia renal o hepática

Enfermedades cardíacas, tales como alteraciones de la conducción, angina de pecho, o infarto de miocardio reciente, situaciones en las que deberán tomarse las precauciones habituales y administrar con precaución los medicamentos concomitantes

Hipotensión

Al igual que con otros antidepresivos, deben tomarse precauciones cuando este medicamento se administre a pacientes con:

Alteraciones de la micción, tales como hiperplasia prostática (si bien mirtazapina posee una actividad anticolinérgica muy débil).

Glaucoma agudo de ángulo estrecho y presión intraocular elevada (durante el tratamiento con mirtazapina, el riesgo de estos problemas es poco probable debido a la muy débil actividad anticolinérgica de la mirtazapina)

Diabetes mellitus

El tratamiento debe suspenderse si se presenta ictericia.

Al igual que con otros antidepresivos, deben tenerse en cuenta los siguientes factores:

Puede darse un empeoramiento de los síntomas psicóticos cuando se administran antidepresivos a pacientes con esquizofrenia u otras alteraciones; pueden intensificarse los pensamientos paranoides.

Cuando se trata la fase depresiva de un trastorno bipolar, puede revertir un cambio a la fase maníaca.

Debido al riesgo de suicidio, especialmente al inicio del tratamiento, al paciente sólo se le deberá administrar un número limitado de comprimidos de mirtazapina.

Aunque los antidepresivos no producen dependencia, la suspensión brusca del tratamiento después de la administración a largo plazo puede causar ansiedad, agitación, náuseas, dolor de cabeza y malestar.

Los pacientes ancianos son frecuentemente más sensibles a los efectos adversos de los antidepresivos. Durante la investigación clínica con mirtazapina no se ha informado de la aparición de efectos adversos más frecuentemente en los pacientes ancianos que en otros grupos de edad. Sin embargo, la experiencia hasta el momento es limitada.

En la sección 4.5 (Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción) se informa de las reacciones de mirtazapina en combinación con otros SSRIs

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas:

Mirtazapina no debe administrarse simultáneamente con inhibidores de la MAO ni en las dos semanas posteriores a la finalización del tratamiento con estos agentes.

Mirtazapina puede aumentar las propiedades sedantes de las benzodiazepinas y otros sedantes.

Deben tomarse precauciones cuando se prescriban estos fármacos junto con mirtazapina.

Mirtazapina puede incrementar el efecto depresivo del alcohol sobre el sistema nervioso central (CNS). Por lo tanto, los pacientes deberán evitar bebidas alcohólicas.

Si se administran concomitantemente otros fármacos serotonérgicos (ej. ISRS) con mirtazapina, existe un riesgo de interacción que puede llevar al desarrollo de un síndrome de la serotonina.

De la experiencia post-comercialización parece que el síndrome de la serotonina se presenta muy raramente en pacientes tratados con mirtazapina sólo o en combinación con ISRS. Si la combinación se considera necesaria terapéuticamente, los cambios de dosis deberán realizarse con precaución y estrechar suficientemente la monitorización para el mantenimiento de los signos de inicio de sobreestimulación serotonérgica .

No se han observado efectos ni cambios clínicos relevantes en la farmacocinética con el tratamiento simultáneo de mirtazapina y litio.

Interacciones farmacocinéticas

La mirtazapina se metaboliza casi completamente por CYP2D6 y CYP3A4, y en menor grado por CYP1A2. Un estudio sobre interacciones en voluntarios sanos mostró que la paroxetina, un inhibidor CYP2D6, no tiene influencia sobre la farmacocinética de mirtazapina en estado estacionario. La co-administración del ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4 aumenta los niveles plasmáticos máximos y la AUC de mirtazapina aproximadamente en un 40% y 50%,

respectivamente. Se deberá tener precaución en los tratamientos concomitantes con mirtazapina e inhibidores potentes de la CYP3A4, inhibidores de la proteasa del HIV, antifúngicos azólicos, eritromicina o nefazodona.

La carbamazepina, un inductor de la CYP3A4, aumenta la eliminación de mirtazapina aproximadamente dos veces, resultando en una disminución de las concentraciones plasmáticas de mirtazapina del 45 al 60%. Si se añade carbamazepina u otro inductor del metabolismo hepático (tales como rifampicina o fenitoína) a la terapia con mirtazapina, puede incrementarse la dosis de mirtazapina. Si se interrumpe el tratamiento con tales fármacos, puede ser necesario reducir la dosis de mirtazapina.

Con la co-administración con cimetidina, la biodisponibilidad de la mirtazapina puede aumentar en más del 50%. La dosis de mirtazapina puede reducirse cuando se inicia el tratamiento concomitante con cimetidina o aumentarse cuando se interrumpe el tratamiento con cimetidina.

En los estudios in vivo, la mirtazapina no influyó en la farmacocinética de la risperidona ni de la paroxetina (sustratos de la CYP2D6), carbamazepina (sustrato de la CYP3A4), amitriptilina ni cimetidina.

Mirtazapina, a dosis de 30 mg al día causa un reducido, pero estadísticamente significativo incremento del INR en sujetos tratados con warfarina. Como a una dosis más alta de mirtazapina no puede excluirse que el efecto sea más pronunciado, se recomienda controlar el INR en caso de tratamiento concomitante de warfarina con mirtazapina.

Embarazo y lactancia

No existen datos adecuados del uso de mirtazapina en mujeres embarazadas. Estudios en animales no han mostrado ningún efecto teratogénico o de toxicidad reproductiva de importancia clínica (ver 5.3 “Datos preclínicos sobre seguridad”).

El riesgo potencial para los humanos es desconocido. Mirtazapina no puede usarse durante el embarazo si no está claramente indicado, después de una cuidadosa evaluación clínica sobre el riesgo/beneficio.

Aunque los experimentos en animales muestran que mirtazapina se excreta solamente en cantidades muy pequeñas por la leche, el uso de mirtazapina en madres que dan el pecho no está recomendado. No existen datos disponibles en humanos.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Mirtazapina puede deteriorar moderadamente la concentración y la alerta, especialmente al inicio del tratamiento. Esto debe considerarse antes de iniciar tareas que requieran especial alerta y concentración, tales como conducir y manejar maquinaria peligrosa.

Reacciones adversas

Los pacientes con depresión presentan varios signos y síntomas asociados con la enfermedad misma. Por tanto, en ocasiones es difícil diferenciar los síntomas que son resultado de la propia enfermedad o debidos al tratamiento con mirtazapina

Trastornos hematológicos y del sistema linfático

Raros (>1/10 000, <1/1000): depresión aguda de la médula ósea (eosinofilia, granulocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica, y trombocitopenia, ver también 4.4. “Advertencias y precauciones especiales de empleo”)

Trastornos metabólicos y nutricionales

Frecuentes (>1/100, <1/10): aumento de apetito y aumento de peso

Trastornos psiquiátricos

Raros (>1/10 000, <1/1000): manía, confusión, alucinaciones, ansiedad*, insomnio*, y pesadillas/sueños intensos

(*Ansiedad e insomnio, que pueden ser síntomas de la depresión, pueden desarrollarse y empeorar. Bajo el tratamiento con mirtazapina, el desarrollo o empeoramiento de ansiedad e insomnio se han citado muy raramente).

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes (>1/100, <1/10): somnolencia (la cual puede deteriorar la alerta), normalmente aparece durante las primeras semanas de tratamiento (Nota, en general la reducción de la dosis no produce menor sedación sino que además puede comprometer la eficacia antidepresiva), mareo, y cefalea.

Raros (>1/10 000, <1/1000): convulsiones (ataques), temblores, mioclonía. parestesia, y síndrome de las piernas inquietas

Trastornos vasculares

Raros (>1/10 000, <1/1000): Hipotensión (ortostática).

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes (>1/1000, <1/100): náusea

Raros (>1/10 000, <1/1000): sequedad de boca y diarrea

Trastornos hepatobiliares

Raros (>1/10 000, <1/1000): aumentos de los niveles de las transaminasas hepáticas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Raros (>1/10 000, <1/1000): exantema

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido colectivo y de los huesos Raros (>1/10 000, <1/1000): artralgia y mialgia

Trastornos generales

Frecuentes (>1/100, <1/10): edema generalizado o local y acompañado de aumento de peso Raros (>1/10 000, <1/1000): fatiga

Aunque mirtazapina no produce dependencia, la experiencia post-comercialización demuestra que la suspensión brusca del tratamiento después de la administración a largo plazo puede causar algunas veces los síntomas de retirada. La mayoría de las reacciones de retirada son de vida media y limitada. Algunos de los síntomas de retirada más frecuentemente informados son, náuseas, ansiedad y agitación. Como se advierte en la sección 4.2 “Posología y método de administración” el tratamiento con mirtazapina debe interrumpirse gradualmente.

Sobredosis

Hasta el momento la experiencia respecto a la sobredosis con mirtazapina sólo indica que los síntomas son en general leves. Se ha descrito depresión del sistema nervioso central con desorientación y sedación prolongada, junto con taquicardia e hiper o hipotensión leves. Sin embargo, existe la posibilidad de que se presenten efectos más graves (incluso fatales) a dosis

muy por encima de la dosis terapéutica, especialmente con sobredosificaciones mixtas. La sobredosis se tratará con carbón activo, tratamiento sintomático y de apoyo de las funciones vitales. Deberá considerarse el lavado gástrico, si es necesario.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades Farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Antidepresivos Clasificación ATC: N06AX11

Mirtazapina es un antagonista alpha₂ presináptico, que aumenta la neurotransmisión noradrenérgica y serotonérgica en el sistema nervioso central. El efecto serotonérgico es el resultado de una acción específica sobre los receptores 5-HTi, ya que la mirtazapina bloquea los receptores 5-HT₂ y 5-HT₃. Ambos enantiomeros de la mirtazapina son agentes activos. El enantiomero S(+) bloquea los receptores alpha₂- y 5-HT₂, mientras que el enantiomero R(-) bloquea los receptores 5-HT₃. La actividad antagonística H₁ se considera la causa del efecto sedativo de la mirtazapina. La actividad anticolinérgica de la mirtazapina es mínima y a las dosis terapéuticas, prácticamente no tiene efectos adversos clínicamente significativos sobre el sistema cardiovascular.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la administración oral de los comprimidos de mirtazapina, la sustancia activa mirtazapina se absorbe bien y rápidamente (biodisponibilidad alrededor del 50%), alcanzando los niveles plasmáticos máximos después de aproximadamente 2 horas. La ingesta de alimento no influye en la farmacocinética de mirtazapina.

Distribución

La unión de la mirtazapina a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 85%. Las concentraciones del estado estacionario se alcanzan después de 3 a 4 días, sin que se produzca acumulación posterior. Mirtazapina presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis recomendado.

Metabolismo y eliminación

La vida media de eliminación es de 20 a 40 horas; se han registrado ocasionalmente semividas más largas, de hasta 65 horas y también se han observado semividas más cortas en varones jóvenes. Mirtazapina se metaboliza en su mayor parte y se elimina por la orina y las heces en pocos días. La biotransformación tiene lugar principalmente por desmetilación y oxidación, seguidas de conjugación. Los estudios in vitro de microsomas hepáticos humanos indican que las enzimas CYP2D6 y CYP1A2 del citocromo P450 están implicadas en la formación del metabolito 8-hidroxi de la mirtazapina, mientras que se asume que la enzima CYP3A4 es la responsable de la formación de los metabolitos N-desmetil y N-óxido. El metabolito desmetil es farmacológicamente activo, y el perfil farmacocinético es similar al del fármaco sin metabolizar.

Poblaciones especiales de pacientes

El aclaramiento de mirtazapina puede disminuir en pacientes con insuficiencia hepática o renal..

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no revelaron ningún peligro especial para los humanos en base a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis múltiple, carcinogenicidad, genotoxicidad, o toxicidad reproductiva. Mirtazapina no indujo efectos de importancia clínica en estudios de seguridad

crónica en ratas o perros, ni en estudios de toxicidad reproductiva en ratas y conejos. No se observaron efectos teratogénicos en los estudios de toxicidad reproductiva en ratas y conejos a niveles de dosis altas, 20 y 17 veces la dosis máxima humana sobre una base mg/m², respectivamente. Sin embargo, se observó incremento de la pérdida post-implantación, descenso de los pesos de las crías, y disminución de la supervivencia de las crías durante los tres primeros días de la lactancia. Mirtazapina no fue genotóxica en una serie de ensayos de mutación génica y cromosómica y de alteración del DNA. Los tumores de las glándulas tiroideas hallados en un estudio de carcinogenicidad en ratas y la neoplasia hepatocelular encontrada en un estudio de carcinogenicidad en ratones se consideran específicos de la especie, siendo respuestas no genotóxicas asociadas a un tratamiento a largo plazo con dosis altas de inductores de enzimas hepáticos.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: lactosa monohidrato almidón de maíz hidroxipropilcelulosa silica coloidal anhidro estearato de magnesio

Película de recubrimiento: Comprimidos de 30 mg: hidroxipropilcelulosa hipromelosa

dióxido de titanio (E171) óxido de hierro rojo (E172) óxido de hierro negro (E172)

Incompatibilidades

No aplicable.

Período de validez

4 años para el envase de 30 comprimidos y 3 años para el de 100 comprimidos

Precauciones especiales de conservación

Este producto no requiere condiciones especiales de conservación.

Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/Aluminio transparente.

Envase de PP con tapón LDPE. Los envases PP y los cierres LDPE son blanco/opaco Tamaño de los envases:

30 mg:    Blister PVC/Aluminio: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 100, 100x1

Envase PP con cierre LDPE: 250

No todas las presentaciones se encuentran comercializadas.

Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna especial.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Sandoz Farmacéutica, S.A.

E IGUALDAD_

Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

Gran Via de les Corts Catalanes, 764

08013 Barcelona

España

NUMERO DE REGISTRO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Número de Registro: 66.464

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Noviembre de 2.004

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

21.09.2004

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios