FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Metotrexato Ebewe 7,5mg/0,75 ml solución inyectable en jeringa precargada Metotrexato Ebewe 10 mg/1 ml solución inyectable en jeringa precargada Metotrexato Ebewe 15 mg/1,5 ml solución inyectable en jeringa precargada Metotrexato Ebewe 20 mg/2 ml solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución inyectable contiene 10 mg de metotrexato (equivalente a 10,97 mg de metotrexato disódico).

Este medicamento contiene 3,8 mg/ml de sodio (0,16 mmol/ml de sodio).

1 jeringa precargada de 0,75 ml contiene 7,5 mg de metotrexato.

1 jeringa precargada de 1 ml contiene 10 mg de metotrexato.

1 jeringa precargada de 1,5 ml contiene 15 mg de metotrexato.

1 jeringa precargada de 2 ml contiene 20 mg de metotrexato

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada. Solución inyectable transparente, amarilla.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

-    Artritis reumatoide activa en pacientes adultos.

-    Formas poliartríticas de artritis idiopática juvenil activa (AIJ) y grave, cuando la respuesta a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) haya sido inadecuada.

-    Psoriasis grave recalcitrante e incapacitante que no responde adecuadamente a otros tratamientos tales como la fototerapia, PUVA y retinoides, y artritis psoriásica grave en pacientes adultos.

4.2    Posología y forma de administración

Metotrexato Ebewe únicamente debe ser prescrito por médicos que estén familiarizados con las distintas características del medicamento y con su mecanismo de acción. Metotrexato se administra una vez a la semana.

Se debe remarcar al paciente que Metotrexato Ebewe se adminsitra solamente una vez a la semana.

Se recomienda especificar un día determinado de la semana como "día de la inyección".

La administración debe realizarse de forma rutinaria por profesionales sanitarios. Si la situación clínica lo permite, el médico puede, en determinados casos, delegar la administración al propio paciente. En estos casos es necesario que el médico dé al paciente instrucciones detalladas de la administración.

Posología en pacientes con artritis reumatoide

Se recomienda administrar una dosis de prueba por vía parenteral una semana antes de iniciar el tratamiento, con el fin de detectar si se producen reacciones adversas idiosincrásicas.

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato una vez a la semana, administrados por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Dependiendo de la actividad individual de la enfermedad y de la tolerancia del paciente, la dosis inicial puede aumentarse gradualmente a razón de 2,5 mg semanales. No se debe superar una dosis semanal de 25 mg. Sin embargo, dosis superiores a 20 mg por semana se pueden asociar con un aumento significativo de la toxicidad, especialmente supresión de la médula ósea. La respuesta al tratamiento puede esperarse al cabo de aproximadamente 4-8 semanas. Una vez alcanzado el resultado terapéuticamente deseado, la dosis deberá ser reducida progresivamente hasta alcanzar la dosis eficaz de mantenimiento más baja posible.

Posología en niños y adolescentes con formas poliartríticas de artritis idiopática juvenil La dosis recomendada es de 10-15 mg/m² de superficie corporal (SC) /semana. En los casos refractarios al tratamiento, la dosis semanal se puede incrementar hasta 20 mg/m² de superficie corporal /semana. Sin embargo, si se incrementa la dosis se debe aumentar la frecuencia de monitorización.

Debido a que los datos de disponibles sobre la administración intravenosa en niños y adolescentes son limitados, la administración parenteral se limita a la inyección subcutánea e intramuscular.

Los pacientes con artritis idiopática juvenil se derivarán siempre a una unidad reumatológica especializada en el tratamiento de niños y adolescentes.

No se recomienda el uso en niños menores de 3 años debido a que los datos disponibles de eficacia y seguridad que existen para esta población son insuficientes (ver sección 4.4).

Posología en pacientes con formas graves de psoriasis vulgar y artritis psoriásica Se recomienda administrar por vía parenteral una dosis de prueba de 5-10 mg una semana antes de iniciar el tratamiento para detectar reacciones adversas idiosincrásicas. La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato una vez a la semana, administrados por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. La dosis se aumentará en caso necesario, pero no se deberá superar una dosis semanal de 30 mg de metotrexato. Por lo general, se puede esperar una respuesta al tratamiento al cabo de aproximadamente 2-6 semanas. Una vez alcanzado el resultado terapéutico deseado, se reducirá la dosis progresivamente hasta alcanzar la dosis eficaz de mantenimiento más baja posible.

Pacientes con insuficiencia renal

Metotrexato debe emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. La dosis debe ajustarse como se indica:

% de la dosis que debe administrarse Aclaramiento de creatinina (ml/min)

>50_100%

20-50_50%

<20_no se debe utilizar metotrexato

Pacientes con insuficiencia hepática

Metotrexato debe administrarse con mucha precaución, sólo si es necesario, a pacientes con enfermedades hepáticas importantes actuales o previas, especialmente si se deben al alcohol. La administración de metotrexato está contraindicada si los valores de bilirrubina son >5 mg/dl (85,5 pmol/l).

Pacientes de edad avanzada

En los pacientes de edad avanzada se debe considera reducir la dosis debido a la disminución de las funciones hepática y renal, así como al descenso de las reservas de folato que se produce a medida que avanza la edad.

Uso en pacientes con distribución en un tercer espacio (derrames pleurales, ascitis)

En pacientes con distribución en un tercer espacio, la semivida de metotrexato puede aumentarse hasta 4 veces su duración normal, por lo que puede ser necesario reducir la dosis o, en algunos casos, suspender la administración de metotrexato (ver secciones 5.2 y 4.4).

Duración y forma de administración El medicamento es para un solo uso.

Metotrexato se puede administrar por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea.

En adultos, la administración intravenosa se debe realizar mediante una inyección en bolo.

Ver también la sección 6.6.

El médico decidirá la duración total del tratamiento.

Se debe inspeccionar visualmente la solución antes del uso.

Solo deben usarse soluciones transparentes, prácticamente sin partículas.

Se debe evitar cualquier contacto de metotrexato con la piel y las mucosas. En caso de contaminación, las partes afectadas deben lavarse inmediatamente con abundante cantidad de agua. Ver sección 6.6.

El tratamiento con metotrexato de la artritis reumatoide, artritis idiomática juvenil, psoriasis vulgar grave y artritis psoriásica es de larga duración.

Artritis reumatoide

La respuesta al tratamiento en pacientes con artritis reumatoide se puede esperar al cabo de 4-8 semanas. Los síntomas pueden volver a aparecer tras la interrupción del tratamiento.

Formas graves de psoriasis vulgar y artritis psoriásica

La respuesta al tratamiento se puede esperar generalmente al cabo de 2-6 semanas. Dependiendo del cuadro clínico y de los cambios observados en los parámetros de laboratorio, se continurá o se suspenderá.

Nota:

Si se cambia de administración oral a administración parenteral, puede ser necesario reducir la dosis debido a la biodisponibilidad variable de metotrexato después de la administración oral.

Puede considerarse el uso de suplementos de ácido fólico o ácido folínico de acuerdo con los protocolos de tratamiento vigentes.

4.3    Contraindicaciones

Metotrexato está contraindicado en caso de:

-    hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes,

-    insuficiencia hepática (ver sección 4.2),

-    abuso de alcohol,

-    insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min, ver sección 4.2),

-    discrasias sanguíneas preexistentes, tales como hipoplasia de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa,

-    inmunodeficiencia,

-    infecciones graves, agudas o crónicas tales como la tuberculosis y el VIH,

-    estomatitis, úlceras de    la cavidad    bucal y enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa conocida,

-    embarazo, lactancia (ver sección    4.6),

- vacunación simultánea con vacunas de microorganismos vivos.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar claramente a los pacientes que el tratamiento se debe administrar una vez por semana y no todos los días. La administración incorrecta de metotrexato puede producir efectos adversos graves incluyendo los potencialmente letales. El personal sanitario y los pacientes deben ser instruidos claramente.

Los pacientes en tratamiento deben ser monitorizados apropiadamente, de forma que los signos de los posibles efectos tóxicos o reacciones adversas puedan detectarse y evaluarse sin retraso. Por tanto, metotrexato sólo debe administrarse por o bajo la supervisión de médicos que conozcan y tengan experiencia en el tratamiento con antimetabolitos. Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves o incluso mortales, el médico debe informar perfectamente al paciente de los riesgos (incluyendo los signos y síntomas iniciales de toxicidad) y medidas de seguridad recomendadas. Deben ser informados de la necesidad de consultar inmediatamente con el médico si ocurren síntomas de intoxicación así como sobre la monitorización necesaria subsecuente de los síntomas de intoxicación (incluyendo tests de laboratorio regulares).

Dosis superiores a 20 mg por semana se pueden asociar con un aumento importante de la toxicidad, especialmente supresión de la médula ósea.

Metotrexato puede producir disminución de la fertilidad, oligospermia, alteración de la menstruación y amenorrea en humanos, tanto durante el tratamiento como después de un corto periodo tras la finalización del mismo. Además, metotrexato produce embriotoxicidad, abortos y anomalías fetales en humanos. Por tanto, los posibles riesgos de efectos sobre la reproducción deben ser discutidos con los pacientes, hombres y mujeres, que puedan tener hijos (ver sección 4.6).

Se recomienda a los hombres tratados con metotrexato que no tengas hijos durante el tratamiento y al menos 6 meses después de la finalización del mismo. Estos pacientes deben informarse acerca de la posibilidad de la preservación del esperma antes empezar el tratamiento, ya que el tratamiento con metotrexato puede producir desórdenes graves y posiblemente irreversibles en la espermatogénesis.

Se debe evitar cualquier contacto de metotrexato con la piel y las mucosas. En caso de contaminación, las partes afectadas deben lavarse inmediatamente con abundante cantidad de agua.

Exploraciones durante el seguimiento y medidas de seguridad recomendadas:

Antes de comenzar o de reinstaurar el tratamiento tras un período de descanso

Hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetas, enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina sérica, radiología de tórax y pruebas de función renal. Si estuviera indicado por la clínica, descartar tuberculosis y hepatitis.

Durante el tratamiento (una vez a la semana en las dos primeras semanas y después cada dos semanas durante el siguiente mes y como mínimo una vez al mes durante los seis primeros meses y después al menos cada tres meses):

También debe considerarse aumentar la frecuencia de la monitorización cuando se aumente la dosis. Se deben examinar los signos de toxicidad iniciales en intervalos cortos de tiempo particularmente en pacientes de edad avanzada.

1.    Exploración de la cavidad bucal y garganta para cambios de las mucosas.

2.    Hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetas. La supresión hematopoyética causada por metotrexato puede presentarse de forma súbita y con dosis aparentemente seguras. En el caso de cualquier disminución significativa de leucocitos o plaquetas, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente e instaurarse un tratamiento de soporte adecuado. Se debe advertir a los pacientes que tienen que informar de todos los signos y síntomas indicativos de infección. En pacientes que reciban concomitantemente otros medicamentos hematotóxicos (p. ej., leflunomida), los hemogramas y el recuento de plaquetas deberán ser estrechamente monitorizados. Se deben llevar a cabo biopsias de la médula espinal durante el tratamiento prolongado con metetrexato.

Pruebas de función hepática: debe prestarse especial atención a la aparición de toxicidad hepática. El tratamiento no debe iniciarse o debe suspenderse si existe o aparece durante el tratamiento cualquier alteración de las pruebas de función hepática o de la biopsia hepática. Tales anomalías deberían volver a la normalidad en el plazo de dos semanas, después de las cuales el tratamiento podrá reinstaurarse a criterio del médico.

Se ha descrito un aumento transitorio en los niveles de transaminasas de dos o tres veces el límite superior de lo normal con una frecuencia del 13-20%. Las anomalías persistentes en las enzimas hepáticas y/o el incremento en la albúmina sérica pueden ser un indicativo de hepatotoxicidad grave.

Los diagnósticos enzimáticos no permiten una predicción fiable del desarrollo de hepatotoxicidad morfológicamente detectable, por ejemplo, incluso en caso de transaminasas normales, la fibrosis hepática solo se puede identificar histológicamente, o más raramente, puede aparecer hepatocirrosis.

En indicaciones reumatológicas no hay evidencias que respalden la realización de biopsias hepáticas para monitorizar la toxicidad hepática. La necesidad de hacer una biopsia hepática, antes y durante el tratamiento, a los pacientes con psoriasis es controvertida. Se precisan más estudios para establecer si las pruebas bioquímicas hepáticas seriadas o el propéptido del colágeno de tipo III son suficientes para detectar la hepatotoxicidad. Esta evaluación debería diferenciar entre pacientes sin factores de riesgo y pacientes con factores de riesgo, como p. ej., antecedentes de consumo excesivo de alcohol, elevación persistente de enzimas hepáticas, historia de enfermedad hepática, antecedentes familiares de enfermedad hepática hereditaria, diabetes mellitus, obesidad y contactos previos con medicamentos o agentes hepatotóxicos y tratamiento prolongado con metotrexato o con dosis acumuladas de 1,5 g o más.

Si el aumento de las enzimas hepáticas se mantiene, deberá considerarse una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.

Debido a su potencial efecto tóxico sobre el hígado, no se deben tomar otros medicamentos hepatotóxicos durante el tratamiento con metotrexato a menos que sea estrictamente necesario y se evitará o reducirá en gran medida el consumo de alcohol (ver sección 4.5). Debe realizarse una monitorización más frecuente de las enzimas hepáticas en pacientes que tomen otros medicamentos hepatotóxicos concomitantemente (p. ej., leflunomida). Lo mismo ocurre con la administración simultánea de medicamentos hematotóxicos.

Se debe aumentar la precaución en pacientes con diabetes mellitus insulino-dependientes, ya que en casos aislados se ha desarrollado hepatocirrosis sin incremento intermitente de las transaminasas.

3. La función renal debe monitorizarse con pruebas funcionales renales y análisis de orina.

Si aumenta la creatinina sérica, se debe reducir la dosis. Si los valores de creatinina sérica superan los 2 mg/dl, no se debe realizar el tratamiento con metotrexato.

Como metotrexato se elimina principalmente por vía renal, en caso de insuficiencia renal cabe esperar un aumento de las concentraciones séricas que podría dar lugar a reacciones adversas graves.

Cuando la función renal pueda estar alterada (como en pacientes de edad avanzada), se requiere una monitorización más frecuente. Esto deberá tenerse en cuenta sobre todo cuando se administren concomitantemente medicamentos que afecten a la eliminación de metotrexato, que produzcan lesiones renales (p. ej., medicamentos antiinflamatorios no esteroideos) o que puedan producir potencialmente alteraciones hematopoyéticas. En presencia de factores de riesgo, como (incluso en límite inferior) alteración de la alteración renal, no se recomienda la administración concomitante de antiinflamatorios no esteroideos. La deshidratación también puede intensificar la toxicidad de metotrexato.

4. Sistema respiratorio: se debe preguntar la paciente sobre posibles disfunciones pulmonares y si es necesario, un test de la función pulmonar.se puede producir neumonitis intersticial crónica o aguda, a menudo asociada a eosinofilia sanguínea, y se han comunicado casos de muerte. Los síntomas típicos son: disnea, tos (especialmente tos seca no productiva), dolor torácico y fiebre; los pacientes deberán controlarse en cada visita de seguimiento. Se debe informar a los pacientes sobre este riesgo de neumonitis y aconsejarles que contacten inmediatamente con su médico si presentan tos persistente o disnea.

Se debe interrumpir el tratamiento con metotrexato en los pacientes con síntomas pulmonares y realizar una exploración exhaustiva (incluida la radiografía de tórax) para excluir infecciones y tumores. Si se sospecha una enfermedad pulmonar inducida por metotrexato, se debe iniciar tratamiento con corticosteroides y no se debe reinstaurar el tratamiento con metotrexato.

Enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato que no siempre son completamente reversibles

Los síntomas pulmonares requieren un diagnóstico rápido y la suspensión del tratamiento con metotrexato. Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato como la neumonitis, pueden ocurrir en cualquier momento del tratamiento y no son siempre complatemente reversibles y han sido notificadas para todas las dosis (incluso dosis bajas de 7,5 mg/semana).

Durante el tratamiento con metotrexato, se pueden producir infecciones oportunistas incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii que puede llegar a ser mortal. Si el paciente presenta síntomas pulmonares, se debe tener en consideración la posibilidad de neumonía por

Pneumocystis carinii.

Se debe tener precaución especial en pacientes con la función pulmonar alterada.

Será necesario actuar con especial cautela en presencia de infecciones crónicas inactivas (p. ej., herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B o C) debido a su posible activación.

5.    Debido a su efecto sobre el sistema inmunitario, metotrexato puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar al resultado de las pruebas inmunológicas. No se debe vacunar simultáneamente con microorganismos vivos.

6.    En los pacientes tratados con dosis bajas de metotrexato pueden presentarse linfomas malignos, en cuyo caso habrá que suspender el tratamiento. Si el linfoma no muestra signos de regresión espontánea, es necesario instaurar un tratamiento citotóxico.

En pacientes con acúmulo patológico de líquido en las cavidades del cuerpo (tercer espacio), como ascitis o derrames pleurales, se puede prolongar la semivida de eliminación del plasma de metotrexato. Los derrames pleurales y la ascitis deben drenarse antes de empezar el tratamiento con metotrexato.

Situaciones que produzcan deshidratación como emesis, diarrea o estomatitis, pueden aumentar la toxicidad de metotrexato debido al aumento de niveles del agente. En estos casos, el uso de metetrexato se debe interrumpir hasta que los síntomas cesen.

Es importante identificar a los pacientes que puedan tener elevados los niveles de metotrexato durante las 48 horas posteriores al tratamiento, ya que la toxicidad de metotrexato puede ser irreversible.

La diarrea y la estomatitis ulcerosa pueden ser efectos tóxicos y requieren la interrupción del tratamiento; de lo contrario, podría producirse una enteritis hemorrágica y la muerte por perforación intestinal.

Se debe interrumpir el tratamiento, si se produce hematemesis, decoloración negra de las heces o sangre en las heces.

Los preparados vitamínicos y demás productos que contengan ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia de metotrexato.

7. No se recomienda su uso en niños menores de 3 años debido a que los datos de eficacia y seguridad que existen sobre esta población son insuficientes (ver sección 4.2).

Las dermatitis inducidas por radiaciones y quemaduras solares pueden reaparecer durante el tratamiento con metotrexato (la llamada "reacción de memoria"). La radiación ultravioleta y la administración simultánea de metotrexato pueden empeorar las lesiones psoriásicas.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente "exento de sodio".

Se debe confirmar la ausencia de embarazo antes de la administración de metotrexato. Metotrexato causa embriotoxicidad, aborto y defectos fetales en humanos. Metotrexato afecta a la espermatogénesis y la oogénesis durante el periodo de administración del medicamento, la cual puede disminuir la fertilidad. Estos efectos parecen ser reversible cuando se retira el tratamiento. Se deben tomar medidas anticonceptivas en hombres y mujeres durante el tratamiento y al menos durante los 6 meses posteriores. Se debe discutir con los pacientes en edad fértil y sus parejas sobre los posibles riesgos en los efectos sobre la reproducción y deben ser aconsejados apropiadamente (ver sección 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En los estudios con animales, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluido ácido salicílico, produjeron una reducción de la secreción tubular de metotrexato y, en consecuencia, un incremento de sus efectos tóxicos. Sin embargo, en los estudios clínicos donde se administraron AINEs y ácido salicílico como medicación concomitante a pacientes con artritis reumatoide, no se observó ningún aumento de los efectos adversos. El tratamiento de la artritis reumatoide con estos medicamentos se puede continuar durante la administración de bajas dosis de metotrexato, pero sólo bajo estrecha supervisión médica.

El consumo regular de alcohol y la administración adicional de medicamentos hepatotóxicos aumentan la probabilidad de los efectos hepatotóxicos de metotrexato.

Los pacientes que tomen medicamentos potencialmente hepatotóxicos durante la administración de metotrexato (p.ej., leflunomida, azatioprina, sulfasalacina y retinoides) deberán ser vigilados estrechamente por si aumenta la hepatoxicidad. Se debe evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con metotrexato.

La administración adicional de medicamentos hematotóxicos (p.ej., metamizol) incrementan la posibilidad de los efectos hematotóxicos graves de metotrexato.

Hay que tener en cuente las interacciones farmacocinéticas entre metotrexato, los medicamentos anticonvulsivantes (reducción de los niveles de metotrexato en sangre) y 5-fluorouracilo (t_J/2 incrementada del 5-fluorouracilo).

Los salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, los barbitúricos, los tranquilizantes, los anticonceptivos orales, las tetraciclinas, los derivados de la amidopirina, las sulfonamidas y ácido p-aminobenzoico desplazan a metotrexato de su unión a la albúmina sérica y, por tanto, aumenta su biodisponibilidad (aumento indirecto de la dosis).

Probenecid y los ácidos orgánicos débiles pueden reducir la secreción tubular de metotrexato y, por tanto, producir también una elevación indirecta de la dosis.

En casos individuales, hay antibióticos, como las penicilinas, los glucopéptidos, las sulfonamidas, ciprofloxacino y cefalotina, que pueden reducir el aclaramiento renal de metotrexato y, por tanto, aumentar las concentraciones séricas de metotrexato, causando toxicidad gastrointestinal y hematológica al mismo tiempo.

Los antibióticos orales, como las tetraciclinas, cloranfenicol y los antibióticos de amplio espectro no absorbibles, pueden reducir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática por inhibición de la flora intestinal o supresión del metabolismo bacteriano.

En caso de (pre)tratamiento con sustancias que puedan producir efectos adversos sobre la médula ósea (como sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol, cloramfenicol y pirimetamina), se deberá considerar la posibilidad de trastornos hematopoyéticos graves.

La administración simultánea de medicamentos que produzcan déficit de folatos (como sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol) puede incrementar la toxicidad de metotrexato. Por tanto, se aconseja tener especial precaución cuando exista déficit de ácido fólico.

Por otra parte, la administración concomitante de medicamentos que contengan ácido folínico o de preparados vitamínicos que contengan ácido fólico o derivados puede disminuir la eficacia de metotrexato.

No se prevé generalmente un aumento en la toxicidad de metotrexato cuando Metotrexato Ebewe se administra concomitante con otros agentes antirreumáticos (p. ej,. compuestos de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalacina, azatioprina y ciclosporina).

Aunque la combinación de metotrexato y sulfasalacina puede mejorar la eficacia de metotrexato debido a la inhibición de la síntesis de ácido fólico por la sulfasalacina, lo que puede aumentar el riesgo de efectos secundarios, estas reacciones adversas únicamente se han observado en casos aislados en el curso de varios estudios.

La administración simultánea de inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol o pantoprazol, puede dar lugar a interacciones: la administración concomitante de metotrexato y omeprazol ha provocado retrasos en la eliminación renal de metotrexato. Al combinarse con pantoprazol, se ha informado de un caso en el que se inhibió la eliminación renal del metabolito 7-hidroximetotrexato, con mialgias y escalofríos.

Metotrexato puede reducir el aclaramiento de teofilina. Por tanto, los niveles sanguíneos de teofilina se deben monitorizar durante la administración concomitante de metotrexato.

Debe evitarse el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína o teofilina (café, refrescos con cafeína, té negro) durante el tratamiento con metotrexato, ya que la eficacia de metotrexato puede verse reducida por la posible interacción entre metotrexato y metilxantinas a nivel de los receptores de adenosina.

El uso combinado de metotrexato y leflunomida puede incrementar el riesgo de pancitopenia. Metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de mercaptopurinas. Por tanto, la combinación de estos fármacos podría requerir un ajuste de dosis.

La combinación de metotrexato con agentes moduladores del sistema inmunitario se debe usar con precaución especialmente en caso de cirugía ortopédica, donde la posibilidad de infecciones es muy elevada.

Los anestésicos basados en óxido nítrico potencian los efectos de metotrexato en el metabolismo del ácido fólico y pueden producir mielosupresión grave impredecible y estomatitis. Esto se puede reducir con la administración de folinato cálcico.

Colestiramina puede incrementar la eliminación no renal de metotrexato interrumpiendo la circulación enterohepática.

Se debe tener en cuenta el retraso del aclaramiento de metotrexato cuando se combine con otros agentes citostáticos.

La radioterapia durante el uso de metotrexato puede aumentar el riesgo de necrosis en los huesos o en los tejidos blandos.

Considerando su posible efecto sobre el sistema inmunitario, metotrexato puede alterar los resultados de la vacunación y de las pruebas (procedimientos inmunológicos para registrar las reacciones inmunitarias). Durante el tratamiento con metotrexato no se deben administrar vacunas de virus vivos (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Metotrexato está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). En los estudios con animales, metotrexato ha demostrado poseer toxicidad sobre la reproducción, especialmente durante el primer trimestre (ver sección 5.3). Se ha demostrado que metotrexato es teratógeno en humanos; se ha informado que produce muerte fetal y/o anomalías congénitas. La exposición de un número limitado de mujeres gestantes (42) demostró una mayor incidencia (1:14) de malformaciones (craneales, cardiovasculares y de las extremidades). En casos de suspensión de la administración de metotrexato antes de la concepción, se han comunicado embarazos normales. Las mujeres en edad fértil deberán emplear las medidas apropiadas, como pruebas de embarazo, para excluir que estén embarazadas antes del tratamiento. Durante el tratamiento con metotrexato, las mujeres no deben quedar embarazadas y los pacientes en edad sexualmente madura (hombres y mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y por lo menos 6 meses después del tratamiento con metotrexato (ver sección 4.4). Si de todas formas se produce un embarazo durante este periodo, se deberá dar consejo médico acerca del riesgo de efectos perjudiciales para el niño a causa del tratamiento.

Como metotrexato puede ser genotóxico, se deberá aconsejar a las mujeres que deseen tener hijos que pidan una consulta genética, si es posible antes de iniciar del tratamiento y los varones deberán solicitar información sobre la posibilidad de conservar el esperma antes de iniciar el tratamiento.

Lactancia:

Como metotrexato se excreta en la leche materna y puede producir toxicidad en el lactante, el tratamiento está contraindicado durante el periodo de lactancia (ver sección 4.3). Si su uso es necesario durante el periodo de lactancia, se debe interrumpir la lactancia materna antes del tratamiento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Durante el tratamiento pueden presentarse síntomas del sistema nervioso central tales como fatiga y confusión. La influencia de metotrexato sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.

4.8    Reacciones adversas

La aparición y la gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis y de la frecuencia de administración de metotrexato. Sin embargo, como las reacciones adversas graves se pueden producir incluso en dosis bajas, es indispensable que el médico someta a los pacientes a controles periódicos frecuentes.

La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se reconocen enseguida. Si aparecen tales reacciones adversas, se deberá reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y tomar las contramedidas adecuadas (ver sección 4.9).

El tratamiento con metotrexato únicamente se reanudará con precaución, después de evaluar atentamente la necesidad del tratamiento y estando alerta ante la posible reaparición de la toxicidad.

Las frecuencias en esta tabla se definen utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (S 1/10); frecuentes (S 1/100, < 1/10); poco frecuentes (S 1/1.000, < 1/100); raras (S 1/10.000, <1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La tabla siguiente contiene información más detallada. Las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Se pueden producir los siguientes efectos adversos:

	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raros	Muy raros
Infecciones e infestaciones*					Sepsis, infecciones oportunistas (pueden ser mortales en algunos casos), infecciones producidas por citomegalovirus Además, se ha notificado nocardiosis, histoplasma, micosis criptocócica y herpes simple diseminado.
Trastornos cardiacos				Pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento pericárdico.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático*		Leucocitopenia, trombocitopenia, anemia.	Pancitopenia, agranulocitosis, trastornos hematopoyéticos.	Anemia megaloblástica.	Episodios graves de depresión de la médula ósea, anemia aplásica, linfadenopatías, trastornos linfo-proliferativos (parcialmente reversibles), eosinofilia y neutropenia. Los primeros signos de estas complicaciones que ponen en peligro la vida son: fiebre, dolor en la garganta, ulceraciones de

					la mucosa oral, síntomas pseudogripales, fuerte cansancio, epistaxis y dermatorragia. El uso de metotrexato debe ser interrumpido inmediatamente si el número de células sanguíneas desciende significativa mente.
Trastornos del sistema inmunológico *			Reacciones alérgicas, shock anafiláctico.		Inmunosupresión hipogammaglobu linemia. Vasculistis alérgica.
Trastornos del metabolismo y la nutrición			Diabetes mellitus.
Trastornos psiquiátricos			Depresión.	Cambios del estado de ánimo.	Insomnio.
Trastornos del sistema nervioso*		Dolor de cabeza, fatiga, somnolencia	Vértigo, confusión, convulsiones.		Dolor, astenia muscular o parestesias de las extremidades, cambios en el sentido del gusto (sabor metálico), meningitis aséptica aguda con meningismo (parálisis, vómitos).
Trastornos oculares				Trastornos visuales graves.	Conjuntivitis, retinopatía.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)			Casos individuales de linfoma, que remiten en algunos casos una vez finalizado el tratamiento con metotrexato. En un estudio

			reciente no fue posible establecer que el tratamiento con metotrexato aumentase la incidencia de linfomas.
Trastornos vasculares			Vasculitis (con síntomas severos tóxicos).	Hipotensión, episodios tromboembólic os (incluidas la trombosis arterial y cerebral, la tromboflebitis, la trombosis venosa profunda, la trombosis de las venas de la retina y la embolia pulmonar).
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Complicaciones pulmonares debidas a alveolitis intersticial /neumonitis y muertes relacionadas (independiente mente de la dosis y de la duración del tratamiento con metotrexato). Los síntomas típicos pueden ser: malestar general, tos irritante y seca; dificultad respiratoria que progresa a disnea de reposo, dolor torácico, fiebre. Si se sospecha la aparición de estas complicaciones, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento	Fibrosis pulmonar.	Faringitis, apnea, asma bronquial, reacciones con tos, disnea y resultados patológicos en las pruebas de la función pulmonar.	Neumonía por Pneumocystis carinii y otras infecciones pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Derrame pleural.

		con metotrexato y se debe excluir la presencia de infecciones (incluida la neumonía).
Trastornos gastrointestin ales*	Pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, inflamación y ulceración de la membrana mucosa de la boca y la garganta (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato). Estomatitis, dispepsia.	Diarrea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato).	Úlceras y hemorragias digestivas.	Enteritis, melena, gingivitis, malabsorción.	Hematemesis, megacolon tóxico.
Trastornos hepatobiliares	Aumento de las enzimas hepáticas (ALAT [GPT], ASAT [GOT], fosfatasa alcalina y bilirrubina).		Degeneración grasa del hígado, fibrosis y cirrosis (se produce frecuentemente a pesar del control regular y con valores normales de enzimas hepáticas); descenso de la albúmina sérica.	Hepatitis aguda y hepato toxicidad.	Reactivación de hepatitis crónica, degeneración aguda del hígado, fallo hepático. Además se han observado: herpes simple, hepatitis e insuficiencia hepática (ver las notas respecto a la biopsia hepática en la sección 4.4).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Exantema, eritema, prurito.	Urticaria, fotosensibilidad aumento de la pigmentación de la piel, pérdida del cabello, alteraciones en la cicatrización de heridas, aumento de los nódulos reumáticos, herpes zoster, lesiones	Aumento de los cambios de pigmentación de las uñas, onicolisis, acné, petequias, equimosis, eritema multiforme, erupciones cutáneas eritematosas	Paroniquia aguda, forunculosis, telangiectasia, hidradenitis.

			dolorosas de la placa psoriásica. Reacciones tóxicas graves: Las lesiones psoriásicas se pueden exacerbar debido a la radiación ultravioleta durante el tratamiento concomitante con metotrexato (ver sección 4.4), vasculitis, erupciones herpetiformes de la piel, síndrome se Steven- Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).
Trastornos musculoesque léticos y del tejido conjuntivo y alteraciones óseas			Artralgia, mialgia, osteoporosis.	Fracturas de esfuerzo.
Trastornos renales y urinarios			Inflamación y ulceración de la vejiga urinaria (posiblemente con hematuria), disuria.	Fallo renal, oliguria, anuria, azotemia.	Proteinuria.
Trastornos generales y alteraciones en el punto de administración			Tras la administración de metotrexato por vía intramuscular se pueden producir ocasionalmente en el lugar de inyección reacciones adversas locales (sensación de quemazón) o lesiones		Fiebre. La administración subcutánea de metotrexato muestra una buena tolerancia local. Sólo se han observado reacciones medias cutáneas locales y su número disminuye en el

La aparición y la gravedad de las reacciones adversas dependen del nivel de la dosis y de la frecuencia de administración. Sin embargo, como las reacciones adversas graves se pueden producir en dosis bajas, es imprescindible que el médico someta a los pacientes a controles periódicos frecuentes.

Cuando se administra metotrexato por vía intramuscular, se pueden producir ocasionalmente reacciones adversas locales en el lugar de inyección (sensación de quemazón) o lesiones (formación de abcesos estériles, destrucción del tejido graso), habitualmente en el lugar de inyección. La aplicación de metotrexato por vía subcutánea posee una buena tolerancia local. Se han observado reacciones leves en la piel, y su número disminuye durante el tratamiento.

4.9 Sobredosis

a)    Síntomas de sobredosis

La toxicidad de metotrexato afecta principalmente a los sistemas hematopoyético y gastrointestinal.

Los síntomas incluyen leucocitopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, depresión de la médula ósea, mucositis, estomatitis, úlceras orales, náuseas, vómitos, úlceras gastrointestinales y hemorragia digestiva. Algunos pacientes no mostraron signos de intoxicación.

Se ha informado de muertes por sepsis, shock séptico, fallo renal y anemia aplásica.

b)    Tratamiento en caso de sobredosis

Folinato de calcio es el antídoto específico para neutralizar los efectos secundarios tóxicos de metotrexato.

En caso de sobredosis accidental debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular una dosis de folinato de calcio igual o mayor que la dosis recibida de metotrexato en el plazo de una hora y continuar su administración hasta que los niveles séricos de metotrexato sean inferiores a 10^-7 mol/l.

En casos de sobredosis masiva, podría ser necesaria la hidratación y la alcalinización de la orina para prevenir la precipitación de metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal han demostrado mejorar la eliminación de metotrexato. Se ha informado del aclaramiento efectivo de metotrexato con hemodiálisis aguda intermitente, usando un dializador de alto flujo.

En los pacientes con artritis reumatoide, artritis idiomática juvenil, artritis psoriásica o psoriasis vulgar, la administración de ácido fólico o folínico puede reducir la toxicidad de metotrexato (síntomas gastrointestinales, inflamación de la mucosa bucal, pérdida del cabello e incremento de las enzimas hepáticas), ver sección 4.5. Antes de utilizar los productos con ácido fólico se recomienda monitorizar los niveles de vitamina B_J2, ya que el ácido fólico puede enmascarar una déficit existente de vitamina B_J2, sobre todo en adultos mayores de 50 años.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros inmunosupresores; análogos del ácido fólico; código ATC: L01BA01.

Metotrexato es un antagonista del ácido fólico que, como un antimetabolito, pertenece a la clase de sustancias citotóxicas. Actúa por inhibición competitiva de la enzima dihidrofolato-reductasa, inhibiendo así la síntesis de ADN. Todavía no se ha esclarecido si la eficacia de metotrexato -en el tratamiento de la psoriasis, la artritis psoriásica y la poliartritis crónica se debe a un efecto antiinflamatorio o inmunosupresor, ni hasta qué punto el aumento de la concentración extracelular de adenosina inducida por metotrexato contribuye a estos efectos.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, metotrexato se absorbe en el tracto gastrointestinal. Cuando se administra a dosis bajas (7,5 mg/m² a 80 mg/m² superficie corporal), metotrexato tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 70%, aunque son posibles considerables variaciones inter e intra-individuales (25-100%). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 1-2 horas. La administración subcutánea, intravenosa e intramuscular demostró una biodisponibilidad similar. Aproximadamente el 50% de metotrexato se une a proteínas. Después de su distribución, se acumula principalmente en hígado, riñones y bazo en forma de poliglutamatos, pudiéndose mantener durante semanas o meses. Cuando se administra a dosis pequeñas, metotrexato pasa a los líquidos en cantidades mínimas; en dosis altas (300 mg/kg peso corporal), se han medido en los líquidos concentraciones de entre 4 y 7 pg/ml. La semivida terminal media es de 6 a 7 horas y muestra variaciones considerables (3-17 horas). La semivida se puede prolongar hasta 4 veces lo normal en los pacientes con distribución en un tercer espacio (derrame pleural, ascitis).

Alrededor del 10% de la dosis administrada de metotrexato se metaboliza en el hígado. El principal metabolito es el 7-hidroximetotrexato.

La excreción se produce principalmente en forma de producto inalterado, fundamentalmente por vía renal mediante filtración glomerular y secreción activa en el túbulo proximal.

Aproximadamente el 5-20% de metotrexato y el 1-5% de 7-hidroximetotrexato se eliminan por vía biliar. Existe una circulación enterohepática importante.

En caso de insuficiencia renal, la eliminación se prolonga de forma significativa. Se desconoce si la eliminación está alterada en pacientes con insuficiencia hepática.

Metotrexato atraviesa la barrera placentaria en ratas y monos.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad crónica

Los estudios a largo plazo realizados en ratas, ratones y hámsteres nos mostraron evidencia alguna del potencial tumorgénico de metotrexato.

Potencial mutagénico y carcinogénico

Metotrexato no ha mostrado potencial tumorigénico en estudios a tiempo real en ratas, ratones y hámster.

Metotrexato induce mutaciones cromosómicas y genéticas tanto in vitro como in vivo. Se sospecha que metotrexato tiene efectos mutagénicos en humanos.

Toxicología de la reproducción

Se han identificado efectos teratogénicos en cuatro especies animales (ratas, ratones, conejos, gatos). Las pruebas en monos rhesus no mostraron malformaciones comparables a las de los humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Cloruro de sodio

Hidróxido de sodio para ajuste de pH Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez 2 años.

El producto debe utilizarse inmediatamente tras su apertura. Ver sección 6.6.

6.4    Precauciones especiales    de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido    del envase

Metotrexato Ebewe está disponible en jeringas precargadas de vidrio incoloro (tipo I de acuerdo con la Ph. Eur.) y de 1,25 ml, 2,25 ml ó 3,00 ml de capacidad, con tapón de elastómero y émbolo de elastómero.

Cada envase contiene 1, 4 ó 5 jeringas precargadas con 0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml y 2,0 ml de solución inyectable, agujas de inyección de un solo uso y algodones impregnados con alcohol.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La manipulación y eliminación del medicamento debe realizarse igual que con otros preparados citotóxicos y de acuerdo con los requisitos nacionales. Si alguna mujer del personal sanitario está embarazada, no deberá manipular y/o administrar metotrexato.

Para un solo uso. Desechar cualquier resto de solución sin utilizar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local para medicamentos citotóxicos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse, 11 A-4866 Unterach Austria

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Metotrexato Ebewe 7,5mg/0,75 ml solución inyectable en jeringa precargada. N° Reg.: Metotrexato Ebewe 10 mg/1 ml solución inyectable en jeringa precargada. N° Reg.: Metotrexato Ebewe 15 mg/1,5 ml solución inyectable en jeringa precargada N° Reg.:

Metotrexato Ebewe 20 mg/2 ml solución inyectable en jeringa precargada N° Reg.:

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Septiembre de 2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2011