FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Metotrexato Ebewe 100 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de metotrexato.

Cada vial de 5 ml de concentrado contiene 500 mg de metotrexato.

Cada vial de 10 ml de concentrado contiene 1000 mg de metotrexato.

Cada vial de 50 ml de concentrado contiene 5000 mg de metotrexato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión. Solución transparente de color amarillo oscuro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Metotrexato está indicado en el tratamiento de diferentes enfermedades de carácter maligno tales como leucemia linfática aguda (LLA), cáncer de mama y osteosarcoma.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con metotrexato debe ser consultado o iniciado por un médico especializado en el tratamiento con citostáticos.

Metotrexato puede ser administrado por vía intravenosa.

Metotrexato 100 mg/ml concentrado para perfusión no es adecuado para la administración por vía intratecal, intramuscular o intraarterial. Sería necesaria una dilución extrema para la administración por estas vías. Para ello, se debe utilizar una preparación con una concentración menor.

Tratamiento con altas dosis:

Se puede utilizar metotrexato a dosis muy altas (>1 g) en ciertas condiciones neoplásicas. Las enfermedades tratadas con éxito con dosis altas de metotrexato solo o en combinación con otros citostáticos son la leucemia linfática aguda, sarcoma osteogénico y algunos tumores sólidos. El tratamiento con dosis altas generalmente se administra como una perfusión durante 24 h.

Generalmente, la dosis se calcula por m² de superficie corporal.

El rescate con folinato cálcico es necesario cuando metotrexato se administra a dosis que exceden los 500 mg/m² de superficie corporal y tiene que considerarse la posibilidad con dosis de 100 mg - 500 mg/m² de superficie corporal.

Como norma, la primera dosis de folinato cálcico es de 15 mg (6 - 12 mg/m²) para administrarse 12-24 horas (24 horas como máximo) después del inicio de la perfusión de metotrexato. La misma dosis se administra cada 6 horas a lo largo de un periodo de 72 horas. Después de varias dosis por vía parenteral, puede cambiarse el tratamiento a la forma oral.

Cuarenta y ocho horas después del inicio de la perfusión de metotrexato, debe medirse el nivel residual del mismo. Si el nivel residual de metotrexato es >0,5 mmol/l, podría ser necesario una intensificación del régimen de rescate.

Además de la administración de folinato cálcico, se debe asegurar la pronta excreción de metotrexato mediante:

-    mantenimiento de un elevado rendimiento urinario (adecuada hidratación),

-    alcalinización de la orina (por ejemplo, con bicarbonato sódico al 8,4%).

La función renal debe ser monitorizada mediante medidas diarias de la creatinina sérica. Para una información más detallada, ver la ficha técnica del folinato cálcico.

Si aparecen indicios de leucopenia, se aconseja la interrupción temporal de metotrexato.

Las siguientes pautas posológicas son sólo ejemplos.

Leucemia linfática aguda:

•    3,3 mg/m² en combinación con otros agentes citostáticos una vez al día durante 4-6 semanas.

•    2,5 mg/kg cada dos semanas.

•    Terapia de mantenimiento de 30 mg/m²/semana.

•    Régimen de altas dosis entre 1 y 12 g/m² (i.v. 1-6 h) repetido cada 1-3 semanas.

•    20 mg/m² en combinación con otros agentes citostáticos una vez a la semana.

En niños:

•    Se han utilizado de forma secuencial dosis de hasta 8000 mg/m² por vía intravenosa (con administración posterior de leucovorin) para la consolidación de la remisión y tratamiento de mantenimiento. El tratamiento por vía oral con dosis de hasta 20 mg/m²/semana, se utiliza junto con administración intravenosa e intratecal como tratamiento de mantenimiento en la profilaxis del SNC (ver a continuación)

En adultos:

•    Es habitual con metotrexato utilizar un tratamiento de mantenimiento con la combinación secuencial de POMP y la profilaxis del SNC por vía intratecal (ver a continuación). En las recaídas, se puede probar a administrar altas dosis de metotrexato.

Cáncer de mama:

•    40 mg/m² por vía intravenosa en combinación con otros agentes citostáticos en el día 1 ó 1 y 3, ó 1 y 8, ó 3 veces al año.

•    Metotrexato forma parte del régimen CMF, en el que la dosis de metotrexato es normalmente de 40 mg por vía intravenosa administrada en los días 1 y 8. El tratamiento se repite a intervalos de 3 semanas.

Osteosarcoma:

La combinación efectiva de quimioterapia requiere la administración de varios quimioterápicos citotóxicos. Además de metotrexato a altas dosis con rescate con folinato cálcico, doxorrubicina, cisplatino y además, se puede administrar una combinación de bleomicina, ciclofosfamida y dactinomicina (BCD). La dosis inicial para un tratamiento de altas dosis de metotrexato es de 12 g/m². Si esta dosis es insuficiente para alcanzar las concentraciones séricas máximas de 10-3M al final de la perfusión, la dosis puede aumentarse a 15 g / m² para los tratamientos posteriores. Si el paciente vomita o no puede tolerar el tratamiento oral, el folinato cálcico se administra por vía intravenosa o intramuscular.

Posología en pacientes con insuficiencia renal:

Metotrexato debe ser empleado con precaución en pacientes con insuficiencia renal. La dosis debe ajustarse como se indica:

% de la dosis que debe ser administrada Aclaramiento de creatinina (ml/min)

> 50_100%

20-50_50%

<20_no se debe utilizar metotrexato

Pacientes con insuficiencia hepática:

Metotrexato debe administrarse con mucha precaución, sólo si es estrictamente necesario, en pacientes con enfermedades hepáticas actuales o previas significativas, especialmente si son debidas al alcohol. Si la bilirrubina es >5 mg/dl (85,5 gmol/l), la administración de metotrexato está contraindicada.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada se debe considerar la reducción de la dosis debido a la disminución de las funciones hepática y renal, así como por el descenso de las reservas de folato que se produce a medida que avanza la edad.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a metotrexato o a alguno de los excipientes.

•    Insuficiencia hepática (ver sección 4.2).

•    Abuso de alcohol.

•    Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min, ver sección 4.2).

•    Discrasias sanguíneas preexistentes, tales como hipoplasia de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia, o anemia significativa.

•    Infecciones graves, agudas o crónicas tales como la tuberculosis y el VIH.

•    Úlceras de la cavidad oral y enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa conocida.

•    Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

•    Vacunación concurrente con vacunas de microorganismos vivos o atenuados.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes en tratamiento deben ser sometidos a una supervisión adecuada de forma que los signos de posibles efectos tóxicos o reacciones adversas puedan detectarse y evaluarse con el mínimo retraso. Por tanto, metotrexato sólo debe ser administrado por o bajo la supervisión de médicos que conozcan y tengan experiencia en el tratamiento con antimetabolitos. Debido a la posibilidad de reacciones graves, incluso reacciones tóxicas fatales, se debe informar completamente al paciente de los riesgos relacionados y de las medidas de seguridad recomendadas. Sin embargo, dosis superiores a 20 mg por semana se pueden asociar con un aumento significativo de la toxicidad, especialmente supresión de la médula ósea.

Metotrexato puede producir disminución de la fertilidad, oligospermia, alteración de la menstruación y amenorrea en humanos, durante el tratamiento y después de un corto periodo tras la finalización del tratamiento. además, metotrexato produce embriotoxicidad, abortos y anomalías fetales en humanos. Por tanto, los posibles riesgos de efectos sobre la reproducción deben discutirse con los pacientes con posibilidad de tener hijos (ver sección 4.6).

Exploraciones y medidas de seguridad recomendadas:

Antes de comenzar o reinstaurar el tratamiento con metotrexato tras un período de reposo:

Hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetas, enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina sérica, radiografía de tórax y pruebas de función renal. Si está indicado desde el punto de vista clínico, descartar tuberculosis y hepatitis.

Durante el tratamiento (como mínimo una vez al mes durante los seis primeros meses y después cada tres meses):

También debe considerarse un aumento de la frecuencia de monitorización cuando se aumenta la dosis.

•    Exploración para detectar alteraciones en las mucosas de la boca y la garganta.

•    Hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetas. La supresión hematopoyética causada por metotrexato puede presentarse de forma súbita y con dosis aparentemente seguras. Cualquier disminución grave en el número de glóbulos blancos o plaquetas obligan a una retirada inmediata del medicamento y un tratamiento de soporte adecuado. Se debe advertir a los pacientes que tienen que informar sobre cualquier signo o síntoma indicativo de infección. Los pacientes que reciben simultáneamente otros medicamentos hematotóxicos (p.ej., leflunomida) deben ser cuidadosamente monitorizados con hemogramas y recuentos de plaquetas.

• Estudios de función hepática: Debe prestarse una especial atención a la aparición de toxicidad hepática. El tratamiento no debe ser instaurado o debe suspenderse si se presenta o desarrolla durante el tratamiento cualquier alteración en las pruebas de función hepática, o en la biopsia hepática. Tales anomalías deberían volver a la normalidad en dos semanas, después de las cuáles el tratamiento puede ser reinstaurado a criterio del médico. Es necesario una mayor investigación para establecer si las pruebas químicas de la serie hepática o el propéptido de colágeno de tipo III pueden detectar suficientemente hepatotoxicidad. La evaluación debería realizarse caso por caso y diferenciar entre pacientes sin factores de riesgo y pacientes con factores de riesgo tales como antecedentes de un consumo de alcohol excesivo, elevación persistente de las enzimas hepáticas, historia de enfermedad hepática, historia familiar de enfermedades hepáticas hereditarias, diabetes melitus, obesidad, y exposición previa a medicamentos o agentes químicos hepatotóxicos y tratamiento prolongado con metotrexato o con dosis acumulativas de 1,5 g o más.

Control de las enzimas hepáticas en suero: se han descrito en los pacientes aumentos pasajeros de las transaminasas, dos o tres veces por encima del límite superior de la normalidad, con una frecuencia del 13-20%. En el caso de un aumento constante de las enzimas hepáticas, deberá considerarse una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.

Debido a su potencial efecto tóxico sobre el hígado, no se deben administrar otros medicamentos hepatotóxicos durante el tratamiento con metotrexato a menos que sea estrictamente necesario y se evitará o reducirá en gran medida el consumo de alcohol (ver sección 4.5). Debe realizarse un control de las enzimas hepáticas más estricto en pacientes que tomen otros medicamentos hepatotóxicos simultáneamente (p.ej., leflunomida). Debe tenerse en cuenta lo mismo con la administración simultánea de medicamentos hematotóxicos.

•    La función renal debe monitorizarse con estudios funcionales y análisis de orina.

Como metotrexato se elimina principalmente por vía renal, en casos de insuficiencia renal cabe esperar un aumento de las concentraciones séricas, que podrían dar lugar a graves reacciones adversas.

Cuando existe la posibilidad de que haya un deterioro de la función renal (como en los ancianos), los controles deberán realizarse con mayor frecuencia. Esto debe tenerse en cuenta sobretodo cuando se administran medicamentos concomitantemente que afectan a la eliminación de metotrexato, que producen una lesión renal (p. ej. medicamentos antiinflamatorios no esteroideos) o que tienen potencial para producir trastornos hematopoyéticos. También la deshidratación puede intensificar la toxicidad de metotrexato.

Se recomienda la alcalinización de la orina y aumentar la diuresis.

•    Sistema respiratorio: se puede producir pneumonitis intersticial crónica o aguda, a menudo asociada con eosinofilia sanguínea y se han comunicado casos de muerte. Los síntomas típicos incluyen disnea, tos (especialmente una tos seca no productiva) y fiebre, aquellos pacientes que presenten estos síntomas deberán controlarse en cada visita de seguimiento. Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de aparición de pneumonitis y aconsejarles que contacten inmediatamente con el médico si presentan tos persistente o disnea.

Se debe interrumpir el tratamiento con metotrexato en los pacientes con síntomas pulmonares y realizar una exploración exhaustiva (incluyendo radiología de tórax) para excluir una infección. Si se sospecha de enfermedad pulmonar inducida por metotrexato, se debe iniciar un tratamiento con corticosteroides y no se debe reinstaurar el tratamiento con metotrexato.

Los síntomas pulmonares requieren un diagnóstico rápido y la suspensión del tratamiento con metotrexato. Se puede producir pneumonitis a altas dosis.

•    Debido a su efecto sobre el sistema inmunitario, metotrexato puede alterar la respuesta a los resultados de la vacunación y afectar al resultado de las pruebas inmunológicas. Será necesario también actuar con especial cautela en presencia de infecciones inactivas crónicas (p. ej. herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B o C) ante la posibilidad de que se produzca una activación. No se deben realizar vacunaciones con microorganismos vivos de forma concomitante.

•    En pacientes que reciben dosis bajas de metotrexato pueden presentarse linfomas malignos, en cuyo caso el tratamiento debe ser suspendido. Cualquier fallo del linfoma en mostrar signos de regresión espontánea requiere la iniciación del tratamiento citotóxico.

•    Las efusiones pleurales y ascitis deben drenarse antes de empezar el tratamiento con metotrexato.

•    Diarrea y estomatitis ulcerosa pueden ser efectos tóxicos y requieren la interrupción del tratamiento, de lo contrario, se puede producir enteritis hemorrágica y muerte por perforación intestinal.

•    Las preparaciones vitamínicas y otros productos que contienen ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la efectividad de metotrexato.

•    No se recomienda el uso en niños menores de 3 años debido a los insuficientes datos sobre eficacia y seguridad disponibles para esta población (ver sección 4.2).

•    Toxicidad dérmica: los pacientes deben evitar la exposición a la luz solar y a las radiaciones, debido al riesgo de fototoxicidad.

•    Tratamiento a altas dosis: en el tratamiento con altas dosis, se debe administrar ácido folínico de forma concomitante. La concentración en suero de metotrexato es un valioso indicador para saber durante cuánto tiempo se debe continuar el tratamiento con ácido folínico. Cuarenta y ocho horas después del inicio de la perfusión de metotrexato, debe medirse el nivel residual del mismo. Si el nivel residual de metotrexato es < 0,5 mmol/l, no es necesario un tratamiento adicional con ácido folínico.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Metotrexato se utiliza normalmente en combinación con otros citostáticos. Cabe esperar la aparición de toxicidad aditiva durante la quimioterapia combinada con otros medicamentos con el mismo efecto farmacológico, especialmente en relación con la inhibición de la médula ósea, toxicidad renal, gastrointestinal y pulmonar (ver sección 4.4).

En estudios en animales los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) incluyendo el ácido salicílico produjeron una reducción de la secreción tubular de metotrexato y en consecuencia, un incremento de sus efectos tóxicos. Sin embargo, en los estudios clínicos donde se administraron AINES y ácido salicílico como medicación concomitante a pacientes con artritis reumatoide, no se observó ningún aumento de los efectos adversos. El tratamiento de la artritis reumatoide con estos fármacos se puede continuar durante la terapia con metotrexato pero sólo bajo estrecha supervisión médica.

El consumo regular de alcohol y la administración adicional de medicamentos hepatotóxicos aumenta la probabilidad de los efectos hepatotóxicos de metotrexato.

Los pacientes que toman medicamentos potencialmente hepatotóxicos durante la terapia con metotrexato (como leflunomida, azatioprina, sulfasalacina y retinoides) deberán ser controlados por la posibilidad de aumento de la hepatoxicidad.

Se debe evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con metotrexato.

Se producen interacciones farmacocinéticas entre metotrexato, medicamentos anticonvulsivantes (reducción de los niveles de metotrexato en sangre) y 5-fluorouracilo (incremento de ti/₂ de 5-fluorouracilo).

Los salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, barbitúricos, tranquilizantes, anticonceptivos orales, tetraciclinas, derivados de la amidopirina, sulfonamidas y ácido p-aminobenzóico desplazan metotrexato de la unión a albúmina sérica y por tanto aumenta su biodisponibilidad (aumento indirecto de la dosis).

Probenecid y ácido orgánicos débiles pueden reducir la secreción tubular de metotrexato y por tanto, causar también una elevación indirecta de la dosis.

En casos individuales, antibióticos como las penicilinas, glucopéptidos, sulfonamidas, ciprofloxacino y cefalotina pueden reducir el aclaramiento renal de metotrexato y por tanto, aumentar las concentraciones séricas de metotrexato con toxicidad gastrointestinal y hematológica simultáneas.

Los antibióticos orales como las tetraciclinas, cloramfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbibles pueden reducir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática por inhibición de la flora intestinal o supresión del metabolismo bacteriano.

En (pre-)tratamiento con sustancias que pueden producir efectos adversos que afecten a la médula ósea (como sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamina), se debe considerar el riesgo de pronunciados trastornos hepatopoyéticos durante el tratamiento con metotrexato.

La administración concomitante de medicamentos que producen deficiencia de folatos (como sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol) pueden llevar a incrementar la toxicidad de metotrexato. Por tanto, se aconseja tener especial precaución en presencia de un déficit de ácido fólico. Por otra parte, la administración concomitante de medicamentos que contienen ácido folínico o preparaciones a base de vitaminas que contienen ácido fólico o derivados, pueden disminuir la eficacia de metotrexato. Con la administración concomitante de metotrexato y tratamientos básicos (como compuestos de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalacina, azatioprina, ciclosporina), generalmente no es de esperar un aumento de los efectos tóxicos de metotrexato.

Inhibidores de la bomba de protones

La administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol o pantoprazol, puede dar lugar a interacciones: la administración concomitante de metotrexato y omeprazol ha provocado un retraso en la eliminación renal de metotrexato. En combinación con pantoprazol, se inhibió la eliminación renal del metabolito 7-hidroximetotrexato, habiéndose comunicado un caso con mialgias y escalofríos.

Aunque la combinación de metotrexato y sulfasalazina puede dar lugar a un aumento de la eficacia de metotrexato y, en consecuencia, a un aumento de las reacciones adversas debido a la inhibición de la síntesis de ácido fólico por parte de sulfasalazina, estas reacciones adversas únicamente se han observado en casos individuales aislados en el curso de varios estudios.

Metotrexato puede reducir el aclaramiento de teofilina. Por tanto, los niveles en sangre de teofilina se deben controlar en la administración concomitante de metotrexato.

Un consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína o teofilina (café, refrescos con cafeína, té negro) deben evitarse durante el tratamiento con metotrexato, ya que la eficacia de metotrexato puede verse reducida debido a la posible interacción entre metotrexato y metilxantinas a los receptores de adenosina.

El uso combinado de metotrexato y leflunomida puede incrementar el riesgo de pancitopenia. Metotrexato produce un aumento de los niveles plasmáticos de mercaptopurinas. Por tanto, la combinación de estos puede requerir un ajuste de la dosis.

Especialmente, en el caso de cirugía ortopédica donde la posibilidad de una infección es alta, la combinación de metotrexato con agentes moduladores del sistema inmune se debe usar con precaución.

Se debe considerar un retraso en el aclaramiento de metotrexato en combinación con otros agentes citostáticos.

Teniendo en cuenta su posible efecto sobre el sistema inmune, metotrexato puede alterar los resultados de la vacunación y de pruebas (procedimientos inmunológicos para registrar una reacción inmune). Durante el tratamiento con metotrexato no se deben administrar vacunas con virus vivos (ver sección 4.3).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Metotrexato está contraindicado durante todo el embarazo (ver sección 4.3). En estudios en animales, metotrexato ha mostrado toxicidad sobre la reproducción especialmente durante el primer trimestre (ver sección 5.3). Se ha demostrado que metotrexato es teratogénico para los humanos; se ha informado que causa muerte fetal y/o anormalidades congénitas. La exposición de un número limitado de mujeres gestantes (42) demostró una mayor incidencia (1:14) de malformaciones (craneales, cardiovasculares y de las extremidades). Cuando se suspende la administración de metotrexato antes de la concepción, se han comunicado embarazos normales.

Las mujeres en edad fértil deberán emplear las medidas apropiadas, tales como pruebas de embarazo, para excluir un embarazo existente antes del tratamiento. Durante el tratamiento con metotrexato las

mujeres no deben quedarse embarazadas y los pacientes en edad sexualmente madura (hombres y mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con metotrexato y por lo menos 6 meses después (ver sección 4.4). Si de todas formas se produce un embarazo durante este periodo, se deberá solicitar consejo médico acerca del riesgo de reacciones adversas para el niño asociadas al tratamiento.

Como metotrexato puede ser genotóxico, se deberá aconsejar a las mujeres que deseen tener hijos que pidan una consulta genética, si es posible antes del inicio del tratamiento, y los hombres deberán solicitar información sobre la posibilidad de conservar el esperma antes de iniciar el tratamiento.

Lactancia

Como metotrexato se excreta en la leche materna y puede producir toxicidad en el lactante, el tratamiento está contraindicado durante el periodo de lactancia (ver sección 4.3). Si es necesario su uso se debe interrumpir la lactancia materna antes del tratamiento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Durante el tratamiento pueden presentarse síntomas del sistema nervioso central tales como fatiga y confusión. La influencia de metotrexato sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.

4.8    Reacciones adversas

La aparición y gravedad de las reacciones adversas depende de la dosis y de la frecuencia de administración de metotrexato. Sin embargo, como las reacciones adversas graves se pueden producir incluso a dosis bajas, es indispensable que el médico someta con frecuencia a los pacientes a controles periódicos.

Las reacciones adversas más frecuentes son reversibles si se reconocen enseguida. Si aparecen tales reacciones adversas, se deberá reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y tomar las contramedidas adecuadas (ver sección 4.9).

El tratamiento con metotrexato únicamente se reanudará con precaución, bajo una estrecha evaluación de la necesidad del tratamiento y estando alerta por la posible reaparición de la toxicidad.

Las frecuencias se definen como:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

La información más detallada se presenta en la tabla siguiente.

Se pueden producir los siguientes efectos adversos:

Cuando se administra metotrexato por vía intramuscular, se pueden producir ocasionalmente reacciones adversas locales (sensación de quemazón) o lesiones (formación de abscesos estériles, destrucción del tejido graso) en el lugar de la inyección.

	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
Infecciones e infectaciones*					Sepsis, infecciones oportunistas (pueden ser mortales en algunos

					casos), infecciones producidas por citomegalovirus.
Trastornos cardíacos				Pericarditis, efusión pericárdica, taponamiento pericárdico.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático*		Leucocitopenia, trombocitopenia, anemia.	Pancitopenia, agranulocitosis, trastornos hematopoyéticos	Anemia megaloblástica.	Episodios graves de depresión de la médula ósea, anemia aplásica, linfadenopatía, trastornos linfoproliferativos (parcialmente reversibles), eosinofilia y neutropenia
Trastornos del sistema inmune*					Inmunosupresión, hipogammaglobulin emia
Trastornos psiquiátricos					Insomnio
Trastornos del sistema nervioso*		Dolor de cabeza, fatiga, somnolencia.	Vértigo, confusión, depresión, convulsiones.	Alteración grave de la visión, cambios de humor.	Dolor, astenia muscular o parestesia de las extremidades, cambios en el sentido del gusto (sabor metálico), meningismo (parálisis, vómitos), meningitis aséptica aguda.
Trastornos oculares				Trastornos visuales.	Conjuntivitis, retinopatía.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)			Casos individuales de linfoma, que disminuye en algunos casos una vez finaliza el tratamiento con metotrexato. En un estudio reciente, no fue posible establecer que la terapia con metotrexato aumente la incidencia de linfomas.
Trastornos vasculares				Hipotensión, episodios tromboembólicos (incluyendo trombosis arterial y cerebral,

				tromboflebitis, trombosis de venas profundas, trombosis de las venas de la retina, embolismo pulmonar).
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Complicaciones pulmonares debidos a alveolitos intersticial /pneumonitis y muertes relacionadas (independientemen te de la dosis y de la duración del tratamiento con metotrexato). Los síntomas típicos pueden ser: malestar general, tos irritante, seca; dificultad respiratoria progresando a disnea, dolor de pecho, fiebre. Si se sospecha de la aparición de estas complicaciones, el tratamiento con metotrexato se debe interrumpir inmediatamente y se debe excluir la presencia de infecciones (incluyendo pneumonía).	Fibrosis pulmonar.	Faringitis, afonía, asma bronquial.	Neumonía por Pneumocystis carinii, dificultad respiratoria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Se han observado también infecciones incluyendo pneumonía. Efusión pleural.
Trastornos gastrointestina les*	Pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, inflamación y ulceración de la membrana mucosa de la boca y garganta (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato). Estomatitis, dyspepsia.	Diarrea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato).	Úlceras gastrointestinales y hemorragia.	Enteritis, melena, gingivitis, malabsorción	Hematemesis, megacólon tóxico.
Trastornos hepatobiliares	Aumento de las enzimas hepáticas		Engrasamiento del hígado,	Hepatitis aguda y hepatotoxicidad	Reactivación de hepatitis crónica,

	(ALAT, ASAT, fosfatasa alcalina y bilirrubina).		fibrosis y cirrosis (se produce frecuentemente a pesar del control regular, valores normales de los enzimas hepáticos); metabolismo diabético; bajada de la albúmina sérica.		degeneración aguda del hígado. Además, se ha observado herpes simple, hepatitis e insuficiencia hepática (también ver las notas con respecto a la biopsia hepática en la sección 4.4).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Exantema, eritema, picor	Utricaria, fotosensibilidad, cambios de la pigmentación de la piel, pérdida de pelo, aumento de nódulos reumáticos, herpes zóster, erosión dolorosa de las placas psoriásicas. Reacciones tóxicas graves. Vasculitis, erupción herpetiforme de la piel, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).	Aumento de cambios en la pigmentación de las uñas, acné, petequias, equimosis, eritema multiforme, erupciones cutáneas eritematosas.	Paroniquia aguda, furunculosis, telangiectasia. Además se ha notificado norcardiosis, histoplasma y micosis criptocócica y herpes simple diseminado. Vasculitis alérgica, hidradenitis.
Trastornos musculoesquel éticos y del tejido conjuntivo			Artralgia, mialgia, osteoporosis.	Fractura de estrés.
Trastornos renales y urinarios			Inflamación y ulceración de la vejiga urinaria (posiblemente con hematuria), disuria.	Fallo renal, oliguria, anuria, azotaemia.	Proteinuria.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración			Reacciones alérgicas graves progresando a shock anafiláctico.		Fiebre, mala cicatrización de heridas.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			Inflamación y ulceración de la vagina.		Pérdida de la líbido, impotencia, oligospermia, alteración de la menstruación, flujo vaginal, infertilidad

4.9 Sobredosis

Síntomas:

La toxicidad de metotrexato afecta principalmente al sistema hematopoyético y gastrointestinal. Los síntomas incluyen leucocitopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, depresión de la médula ósea, mucositis, estomatitis, úlceras orales, náuseas, vómitos, úlceras gastrointestinales y hemorragia digestiva. Algunos pacientes no mostraron signos de intoxicación.

Se ha informado de muertes por sepsis, shock séptico, fallo renal y anemia aplásica.

Tratamiento:

Folinato cálcico es el antídoto específico para neutralizar los efectos secundarios tóxicos de metotrexato.

En casos de sobredosis accidental, debe administrarse intravenosa o intramuscularmente una dosis de folinato cálcico igual o mayor que la dosis recibida de metotrexato en el plazo de una hora y continuar su administración hasta que los niveles séricos de metotrexato sean inferiores a 10^-7 mol/l.

En casos de sobredosis masiva, puede ser necesaria la hidratación y la alcalinización de la orina para prevenir la precipitación de metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal han demostrado mejorar la eliminación de metotrexato. Se ha informado del aclaramiento efectivo de metotrexato con hemodiálisis aguda, intermitente, usando un dializador de alto flujo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades Farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: antimetabolitos, análogos del ácido fólico, código ATC: L01BA01

Metotrexato es un análogo del ácido fólico que pertenece a la clase de agentes citotóxicos conocidos como antimetabolitos. Actúa por inhibición competitiva de la enzima dihidrofolato reductasa, inhibiendo así la síntesis de ADN. Todavía no se ha aclarado si la eficacia de metotrexato en el tratamiento de la psoriasis, la artritis psoriásica y la poliartritis crónica se debe a un efecto antiinflamatorio o inmunosupresor y hasta que punto el aumento de la concentración de la adenosina extracelular inducida por metotrexato en los lugares inflamados contribuye a estos efectos.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, metotrexato se absorbe en el tracto gastrointestinal. Cuando se administra a dosis bajas (7,5 mg/m² a 80 mg/m² área corporal), metotrexato tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 70%, aunque son posibles considerables variaciones inter e intra-sujetos (25-100%). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 1-2 horas. La administración subcutánea, intravenosa e intramuscular demostró una biodisponibilidad similar. Aproximadamente el 50% de metotrexato está unido a proteínas plasmáticas. Después de su distribución por los tejidos corporales, se encuentran concentraciones altas en forma de poliglutamatos en particular en el hígado, riñones y bazo, que se pueden mantener durante semanas o meses.

Cuando se administra a dosis pequeñas, metotrexato pasa a los líquidos orgánicos en cantidades mínimas; a altas dosis (300 mg/kg peso corporal), se han medido en los líquidos concentraciones entre 4 y 7 ^g/ml. La semivida terminal alcanza un promedio de 6 a 7 horas y muestra variaciones considerables (3-17 horas). La semivida se puede alargar hasta 4 veces su duración normal en pacientes con distribución en un tercer espacio (derrame pleural, ascitis).

Aproximadamente el 10% de la dosis de metotrexato administrada se metaboliza intrahepáticamente. El principal metabolito es 7-hidroximetotrexato.

La excreción se produce, principalmente en forma de producto sin modificar, fundamentalmente por vía renal mediante filtración glomerular y secreción activa en el túbulo proximal. Aproximadamente el 5-20% de metotrexato y el 1-5% del 7-hidroximetotrexato se eliminan por vía biliar. Existe un importante flujo sanguíneo enterohepático.

En caso de insuficiencia renal, la eliminación se retrasa de forma importante. Se desconocen las alteraciones de la eliminación en presencia de insuficiencia hepática.

Metotrexato atraviesa la barrera placentaria en ratas y monos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad crónica

Los estudios de toxicidad crónica en ratones, ratas y perros revelaron efectos tóxicos, tales como lesiones gastrointestinales, mielosupresión y hepatotoxicidad.

Potencial mutagénico y carcinogénico

Metotrexato no ha mostrado potencial tumorigénico en estudios a tiempo real en ratas, ratones y hámster.

Metotrexato induce mutaciones cromosómicas y genéticas tanto in vitro como in vivo. Se sospecha que metotrexato tiene efectos mutagénicos en humanos.

Toxicología de la reproducción

Se han identificado efectos teratogénicos en cuatro especies animales (ratas, ratones, conejos, gatos). Las pruebas en monos rhesus no mostraron malformaciones comparables a las de los humanos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Hidróxido de sodio

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Oxidantes y ácidos fuertes. Se ha observado precipitación o formación de una solución turbia cuando se combina con hidrocloruro de clorpromazina, droperidol, idarubicina, hidrocloruro de metoclopramida, solución de heparina, fosfato sódico de prednisolona e hidrocloruro de prometazina.

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en el epígrafe 6.6.

6.3    Periodo de validez 2 años

24 horas tras la apertura.

Se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas. Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el uso de otras condiciones de almacenamiento serán responsabilidad del usuario.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Tamaño de envase: 1 o 5 viales

Viales de 5 ml: vidrio transparente (F.Eur. tipo I)

Viales de 10 ml: vidrio transparente (F.Eur. tipo I)

Viales de 50 ml: vidrio transparente (F.Eur. tipo I)

Tapón de clorobutilo recubierto de fluoropolímero.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las preparaciones parenterales de metotrexato no contienen conservantes antimicrobianos. Las soluciones sin utilizar deben por tanto, desecharse.

Las preparaciones parenterales de metotrexato se pueden preparar con las siguientes soluciones intravenosas para perfusión: cloruro sódico al 0,9%, glucosa al 5%, glucosa al 10% y solución ringer-lactato.

No deben mezclase otras preparaciones farmacéuticas con metotrexato en el mismo envase de perfusión.

Manipulación de citostáticos:

La manipulación de citostáticos debe realizarse por personal especializado y solo se debe realizar en un área reservada para este fin. La superficie de trabajo debe cubrirse con papel absorbente plastificado, que pueda ser desechado después del uso.

Se deben utilizar guantes y gafas protectoras para evitar el potencial contacto con los ojos.

Metotrexato no produce formación de ampollas y por lo tanto no produce lesiones en la piel. Sin embargo, si el compuesto entra en contacto con la piel, se deberá aclarar inmediatamente con agua. El escozor transitorio se puede tratar con una crema suave. Si existe riesgo de que se absorban grandes cantidades de metotrexato (independientemente del método de absorción), se deberá iniciar tratamiento con leucovorina.

Las mujeres embarazadas no deben manipular citostáticos.

El material de desecho debe ser destruido de acuerdo con los procedimientos estándar del hospital aplicables a agentes citotóxicos en cumplimiento con la normativa local sobre eliminación de residuos peligrosos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Mondseestrasse 11,

4866 Unterach, Austria

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Metotrexato Ebewe 100 mg/ml concentrado para solución para perfusión N°Reg.:

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:Noviembre de 2011 Fecha de la renovación de la autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2011