FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Metformina IIP 1000 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 1000 mg de hidrocloruro de metformina, que equivalen a 780 mg de metformina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Comprimidos recubiertos con película blancos, oblongos, con una ranura en un cara y otra más profunda para el fraccionamiento en la otra.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con sobrepeso que no logran un control glucémico adecuado tan sólo con dieta y ejercicio

•    En adultos, el hidrocloruro de metformina se puede utilizar como monoterapia o combinación con otros antidiabéticos orales o con insulina.

•    En niños mayores de 10 años y adolescentes, el hidrocloruro de metformina se puede utilizar como terapia única o combinada con insulina.

Se ha observado una reducción de las complicaciones de la diabetes en pacientes adultos con diabetes tipo 2 y sobrepeso en tratamiento con metformina como terapia en primera línea tras fracaso de la dieta (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración Adultos

Monoterapia y combinación con otros antidiabéticos orales

La dosis inicial normal es 500 mg de hidrocloruro de metformina (medio comprimido de Metformina IIP 1000 mg) o bien 850 mg de hidrocloruro de metformina 2 ó 3 veces al día, junto con o después de las comidas.

Después de 10-15 días, se debe ajustar la dosis dependiendo de los niveles de glucosa en sangre.

Un incremento paulatino de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

La dosis máxima diaria recomendada de hidrocloruro de metformina es de 3 g diarios, repartidos en 2 ó 3 tomas.

Si se pretende cambiar a partir de otro antidiabético oral, debe dejar de tomarse éste e iniciar el tratamiento con metformina con las dosis indicadas anteriormente.

Combinación con insulina

Es posible utilizar metformina e insulina en combinación para mejorar el control glucémico. La dosis inicial normal de 500 mg de hidrocloruro de metformina (medio comprimido de Metformina IIP 1000 mg) o bien 850 mg de hidrocloruro de metformina se administra 2 ó 3 veces al día, ajustando la dosis de insulina según los niveles de glucosa en sangre.

Pacientes de edad avanzada

Dado el potencial deterioro de la función renal en los pacientes de edad avanzada, la dosis de hidrocloruro de metformina debe ajustarse según la función renal. Así pues, es necesario realizar evaluaciones frecuentes de la función renal (ver sección 4.4).

Niños y adolescentes

Monoterapia y combinación con insulina

La dosis inicial normal es de 500 mg de hidrocloruro de metformina (medio comprimido de Metformina IIP 1000 mg) o bien 850 mg de hidrocloruro de metformina una vez al día, junto con o después de las comidas.

Después de 10-15 días, se debe ajustar la dosis dependiendo de los niveles de glucosa en sangre. Un incremento paulatino de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

La dosis máxima recomendada de hidrocloruro de metformina es de 2 g diarios, repartidos en 2 ó 3 tomas.

Si se necesita la dosis de 850 mg de hidrocloruro de metformina, están disponibles otros medicamentos.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al clorhidrato de metformina o a alguno de los excipientes.

-    Cetoacidosis diabética, pre-coma diabético.

-    Fallo o insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min).

-    Trastornos agudos que puedan alterar la función renal, como:

-    deshidratación

-    infecciones graves

-    shock

-    administración intravascular de agentes de contraste yodados (ver sección 4.4).

-    Enfermedades agudas o crónicas que puedan producir hipoxia, como:

-    fallo cardíaco o respiratorio

-    infarto de miocardio reciente

-    shock

-    Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

-    Lactancia.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Acidosis láctica:

La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero muy grave (con una elevada tasa de mortalidad si no se aplica el tratamiento inmediato) que se puede producir por acumulación de metformina. Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes que tomaban metformina se han producido, sobre todo, en pacientes diabéticos con fallo renal significativo. La incidencia de la acidosis láctica se puede y debe reducir evaluando otros factores de riesgo asociados (diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática o cualquier trastorno relacionado con la hipoxia).

Diagnóstico

La acidosis láctica se caracteriza por una disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia, a los que sigue el coma. Los hallazgos de laboratorio de diagnóstico incluyen un descenso del pH sanguíneo, niveles de lactato en plasma > 5 mmol/l y se incrementa el AG (anion gap) y el cociente lactato/piruvato. Si se sospecha una acidosis metabólica, hay que interrumpir el tratamiento con metformina y hospitalizar al paciente de manera inmediata (ver sección 4.9).

Función renal:

Como la metformina se elimina por el riñón, es necesario determinar regularmente los niveles séricos de creatinina antes y durante el tratamiento:

-    como mínimo una vez al año en pacientes con función renal normal

-    como mínimo dos a cuatro veces al año en pacientes cuyos niveles séricos de creatinina estén en el límite superior del intervalo normal o en pacientes de edad avanzada

La insuficiencia renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Se requiere especial precaución en las situaciones en las que se pueda deteriorar la función renal (por ejemplo, al iniciar una terapia con antihipertensivos, diuréticos o al iniciar una terapia con un medicamento anti-inflamatorios no esteroideos).

Administración de medios de contraste yodados:

Dado que la administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir fallo renal, se debe interrumpir el tratamiento con hidrocloruro de metformina antes de la prueba y no se debe reiniciar hasta 48 horas después tras re-evaluar la normalización de la función renal.

Cirugía:

El tratamiento con hidrocloruro de metformina debe suspenderse en las 48 horas anteriores a la realización de cirugía con anestesia general, espinal o peridural. La terapia no debe reiniciarse antes de las 48 horas posteriores a la cirugía o a la restauración de la alimentación oral y solamente en el caso de que se normalizado la función renal.

Niños y adolescentes:

Es necesario confirmar el diagnóstico de la diabetes mellitus de tipo 2 antes de iniciar el tratamiento con metformina.

No se han descrito efectos de la metformina sobre el crecimiento o la pubertad en los ensayos clínicos controlados de un año de duración, pero no hay datos a largo plazo al respecto. Por tanto, se recomienda realizar un seguimiento riguroso de los parámetros correspondientes en los niños en tratamiento con metformina, especialmente antes de la pubertad.

Niños de 10 a 12 años:

En los ensayos clínicos controlados realizados en niños y adolescentes, solamente se incluyeron 15 sujetos de 10 a 12 años de edad. Aunque la eficacia y seguridad de la metformina en estos niños no difiere de la observada en adolescentes, se recomienda especial precaución al prescibirla a niños de entre 10 y 12 años.

Otras precauciones:

-    Todos los pacientes deben continuar con su dieta, con una distribución adecuada de la ingesta de hidratos de carbono a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta hipocalórica.

-    Se deben realizar con regularidad las pruebas de laboratorio habituales para la monitorización de la diabetes.

-    La metformina en monoterapia no produce hipoglucemia, pero se aconseja tener precaución si se administra junto con insulina o sulfonilureas.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se recomienda el uso concomitante de:

Alcohol

La intoxicación alcohólica aguda se asocia con un incremento en el riesgo de acidosis láctica, especialmente en caso de:

-    ayuno o malnutrición;

-    insuficiencia hepática.

Se debe evitar el consumo de alcohol y medicamentos que lo contengan.

Medios de contraste yodados

La administración intravascular de medios de contraste yodados puede producir fallo renal, lo que puede resultar en la acumulación de metformina y un mayor riesgo de acidosis láctica. El tratamiento con hidrocloruro de metformina se debe interrumpir antes de la prueba y no se debe reiniciar hasta 48 horas después, tras re-evaluar la normalización de la función renal.

Combinaciones que necesitan precauciones de empleo específicas

Los glucocorticoides (por vía local y sistémica), los agonistas P2 y los diuréticos tienen una actividad hiperglucemiante intrínseca. Se debe informar a los pacientes y realizar un seguimiento más riguroso de la glucemia, sobre todo al principio del tratamiento con estos medicamentos. Es posible que haya que ajustar la dosis de metformina.

Los IECA pueden reducir los niveles de glucosa en sangre. Por tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de metformina durante y tras la adición o retirada de estos medicamentos.

4.6    Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo

A fecha de hoy no existen datos epidemiológicos relevantes. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales para el embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto o el desarrollo post-natal (ver sección 5.3).

Cuando una mujer diabética planea un embarazo y durante su transcurso, no se debe tratar la diabetes con hidrocloruro de metformina, sino con insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más

cercanos al intervalo normal y así reducir el riesgo de malformaciones del feto relacionadas con glucemia anormal.

Uso durante la lactancia

La metformina está contraindicada durante la lactancia (ver sección 4.3).

La metformina se excreta en la leche en ratas lactantes. No existen datos al respecto en humanos y se debe tomar la decisión de dejar de dar el pecho o dejar de tomar metformina, siempre teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La monoterapia con metformina no produce hipoglucemia, por lo que en este sentido no tiene efecto en la capacidad de conducción o el manejo de maquinaria. Sin embargo, los pacientes deben ser conscientes del riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza el hidrocloruro de metformina en combinación con otros antidiabéticos (sulfonilureas, insulina, repaglinida).

4.8    Reacciones adversas

Durante el tratamiento con metformina se pueden producir las siguientes reacciones adversas. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); raras (> 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Descripción
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito. Se producen con más frecuencia al inicio de la terapia y, en la mayoría de los casos, se resuelven de manera espontánea. Para prevenir estos síntomas gastrointestinales, se recomienda tomar el hidrocloruro de metformina repartido en 2 ó 3 dosis diarias, junto con o después de las comidas. Si se incrementa la dosis paulatinamente, también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy raras	•    Acidosis láctica (0,03 casos/1.000 pacientes-año; ver sección 4.4). •    Se ha observado un descenso en la absorción y niveles séricos de vitamina B12 en los pacientes en tratamiento con metformina a largo plazo. Se recomienda considerar esta posible etiología si un paciente presenta anemia megaloblástica.
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Alteración del gusto
Trastornos hepatobiliares	Muy raras	Resultados anómalos de las pruebas de función hepática o hepatitis, que se resuelven tras la interrupción del tratamiento.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy raras	Reacciones cutáneas como eritema, prurito o urticaria.

En niños y adolescentes de 10-16 años, datos limitados muestran que las reacciones adversas notificadas son similares en naturaleza y gravedad a las notificadas en adultos.

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de hipoglucemia con dosis de metformina de hasta 85 g, aunque en esas circunstancias sí se ha producido acidosis láctica. Las sobredosis masivas de metformina o la presencia de factores de riesgo concomitantes pueden producir acidosis láctica. La acidosis láctica es una urgencia médica que debe ser tratada a nivel hospitalario. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del cuerpo es la hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos hipoglucemiantes orales / Biguanidas Código ATC: A10BA02

La metformina es una biguanida con efectos anti-hiperglucémicos, que hace descender los niveles de glucosa en sangre basales y post-prandiales. No estimula la secreción de insulina, por lo que no produce hipoglucemia.

La metformina probablemente actúa por medio de tres mecanismos:

(1)    reducción de la producción de glucosa hepática por la inhibición de gluconeogénesis y glucogenolisis;

(2)    incremento de la sensibilidad a la insulina en los músculos, mejorando la captación y utilización periférica de la glucosa;

(3)    retraso en la absorción de glucosa por parte del intestino.

La metformina estimula la síntesis intracelular del glucógeno, actuando a nivel de la glucógeno sintasa.

La metformina incrementa la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores transmembrana de glucosa (GLUT) conocidos.

En los humanos, independientemente de su acción sobre la glucosa en sangre, la metformina tiene efectos favorables en el metabolismo de los lípidos. Esto se ha demostrado con dosis terapéuticas en ensayos clínicos controlados, a medio o largo plazo: La metformina reduce los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

Eficacia clínica:

En un ensayo prospectivo aleatorizado (UKPDS) se han determinado los beneficios a largo plazo del control intensivo de glucosa en sangre en la diabetes tipo 2.

El análisis de los resultados en pacientes con sobrepeso en tratamiento con metformina, tras fracaso de sólo dieta, mostró los siguientes datos:

-    reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de metformina (29,8 casos/1.000 pacientes-año) en comparación con los grupos de sólo dieta (43,3 casos/1.000 pacientes-año) p=0,0023, y en comparación con los grupos combinados de sulfonilurea e insulina, ambas en monoterapia (40,1 casos/1.000 pacientes-año), p=0,0034;

-    reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes en el grupo de metformina (7,5 casos/1.000 pacientes-año) en comparación con el grupo de sólo dieta (12,7 casos/1.000 pacientes-año), p=0.017;

-    reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad global en el grupo de metformina (13,5 casos/1.000 pacientes-año) en comparación con los grupos de sólo dieta (20,6 casos/1.000 pacientes-

año) p=0.011, y en comparación con los grupos combinados de sulfonilurea e insulina, ambas en monoterapia (18,9 casos/1.000 pacientes-año) p=0.021;

- reducción significativa del riesgo absoluto de sufrir un infarto de miocardio en el grupo de metformina (11 casos/1.000 pacientes-año) en comparación con el grupo de sólo dieta (18 casos/1.000 pacientes-año) p=0,01;

No se ha demostrado un beneficio en cuanto al resultado clínico con la metformina en combinación con una sulfonilurea, como terapia de segunda línea.

En la diabetes tipo 1, se ha utilizado una combinación de hidrocloruro de metformina e insulina en pacientes seleccionados, pero no se ha establecido el beneficio clínico de esta combinación.

Los ensayos clínicos controlados en una población pediátrica limitada de entre 10 y 16 años de edad, tratada con metformina durante un año, mostraron una respuesta similar a los adultos en lo referente al control glucémico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración de una dosis oral de hidrocloruro de metformina, el tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (t_max) es 2,5 h. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido recubierto con película de metformina de 500 ó 850 mg es de, aproximadamente, el 50-60 % en sujetos sanos. Después de una dosis oral, la fracción no absorbida que se recupera en las heces es del 20-30 %.

Tras la administración oral, la absorción del hidrocloruro de metformina es saturable e incompleta. Se asume que la farmacocinética de la absorción de metformina es no lineal.

Con las dosis recomendadas y la posología habitual, se alcanzan concentraciones plasmáticas en el estado estacionario a las 24 a 48 horas, generalmente inferiores a 1 microgramo/ml. En ensayos clínicos controlados, los niveles máximos de metformina en plasma (Cmax) no superaban los 4 microgramos/ml, incluso con las dosis máximas.

Los alimentos reducen y ligeramente retrasan la absorción de metformina. Tras la administración de una dosis de 850 mg de hidrocloruro de metformina, se observó un descenso del 40% en la concentración plasmática máxima (C_max) , y del 25% en el AUC, así como una prolongación de 35 minutos del tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (t_max). Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se distribuye en eritrocitos. El pico de las concentraciones sanguíneas es inferior al de las plasmáticas y aparece aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan un compartimiento secundario de distribución. El volumen de distribución medio (V_d) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo

La metformina se excreta inalterada por vía renal. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación

El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min, lo que indica que se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral de una dosis, la semivida eliminación terminal es de, aproximadamente, 6,5 h. En caso de insuficiencia renal, el aclaramiento renal desciende de forma

proporcional al de la creatinina, por lo que se prolonga la semivida de eliminación aparente y aumenta la concentración de metformina en plasma.

Niños y adolescentes

Ensayo de dosis única: Tras la administración de dosis únicas de hidrocloruro de metformina de 500 mg, los pacientes pediátricos han mostrado un perfil farmacocinético similar al observado en adultos sanos. Ensayo de dosis múltiples: Los datos se limitan a un ensayo. Tras la administración repetida de dosis de 500 mg BID durante 7 días en pacientes pediátricos, la concentración plasmática máxima (C_max) y la exposición sistémica (AUC_0-t) se redujeron en un 33 % y un 40 %, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis de 500 mg BID durante 14 días. Dado que la dosis se ajusta de manera individual según el control glucémico, este dato tiene una relevancia clínica limitada.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Hipromelosa Povidona (K 25)

Estearato de magnesio

Kollicoat IR (contiene poli(etano-1,2-diol-graft-etenol), trazas de sílice coloidal anhidra)

Talco

Dióxido de titanio (E171).

6.2    Incompatibilidades No aplicable.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase Blíster de PVC/aluminio

Envases de 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180, 600 (20x30) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con

él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Institut für industrielle Pharmazie F&E GmbH BenzstraBe 2a D-63741 Aschaffenburg Alemania

teléfono: +49-6021-58593-0 fax: +49-6021-58593-29 e-mail: zulassung@iip-gmbh.de

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

[Para completar a nivel nacional]

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril de 2008

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios