MAXIPIME®

(Cefepima diclorhidrato monohidrato) Polvo para solución inyectable 500 mg, 1 g y 2 g

1.    DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

MAXIPIME® 500 mg, polvo para solución inyectable MAXIPIME® 1 g, polvo para solución inyectable MAXIPIME® 2 g, polvo para solución inyectable

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de MAXIPIME® contiene 500 mg, 1 g, 2 g de cefepima (DCI) diclorhidrato monohidrato.

Lista de excipientes, ver Sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Las indicaciones se fundamentan en la actividad antibacteriana y en las características farmacocinéticas de cefepima. Se toman en consideración tanto los ensayos clínicos como el lugar que ocupa en el espectro de medicamentos antibacterianos actualmente disponibles.

Adultos: Las indicaciones incluyen infecciones en adultos debidas a microorganismos sensibles a cefepima, tales como:

-    Infecciones del tracto respiratorio inferior, incluyendo neumonía grave.

-    Infecciones del tracto urinario complicadas incluyendo pielonefritis.

-    Infecciones intraabdominales, incluyendo peritonitis e infecciones del tracto biliar.

-    Septicemia y bacteriemia.

-    Tratamiento empírico de los episodios febriles en pacientes con neutropenia.

Niños: MAXIPIME está indicado en el tratamiento de las infecciones siguientes causadas por bacterias sensibles a cefepima:

-    Tratamiento empírico de los episodios febriles en pacientes con neutropenia

-    Meningitis bacteriana

Cuando se considere necesario, deben realizarse cultivos y pruebas de sensibilidad del/los organismo(s) causante(s) sensibles a cefepima. La terapia empírica con MAXIPIME® puede instaurarse antes de conocer los resultados de las pruebas de sensibilidad; sin embargo, el tratamiento deberá ser ajustado adecuadamente una vez que se conozcan los resultados.

Debido a su amplio espectro de actividad antibacteriana frente a bacterias gram-positivas y gram-negativas, MAXIPIME^® puede utilizarse como monoterapia antes de la identificación del/los organismo(s) causante(s). En pacientes que presenten riesgo de infecciones mixtas causadas por bacterias aerobias y anaerobias se recomienda establecer una terapia concomitante con un agente anti-anaerobio antes de conocer el/los microorganismo/s causante/s, principalmente si las bacterias no son sensibles a cefepima (Ver 5.1 Propiedades farmacodinámicas). Una vez que se conozcan los resultados, la terapia de combinación de MAXIPIME® con otro agente anti-anaerobio puede o no ser necesaria dependiendo del perfil de sensibilidad.

4.2 Posología y forma de administración

MAXIPIME^® puede administrarse por vía intravenosa o intramuscular. La dosis y la vía de administración varían en función de la sensibilidad del organismo causante, la gravedad de la infección y el estado general del paciente.

Adultos: Las dosis recomendadas (IV o IM) para adultos (mayores de 12 años) con función renal normal son:

Dosis recomendadas en at	ultos con función renal normal*
TIPO DE INFECCIÓN	DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN	FRECUENCIA DE ADMINISTRACIÓN
Pielonefritis	1 g IV o IM	Cada 12 horas
Infecciones graves: Septicemia/Bacteriemia Neumonía Infecciones del tracto urinario complicadas Infecciones del tracto biliar Infecciones intraabdominales incluyendo peritonitis	2 g IV	Cada 12 horas
Tratamiento empírico de los episodios febriles en pacientes neutropénicos Infecciones graves producidas por Pseudomonas	2 g IV	Cada 8 horas

*La duración habitual del tratamiento es de 7-10 días; infecciones más graves pueden precisar una mayor duración del tratamiento. En el tratamiento empírico de la fiebre neutropénica, la duración habitual del tratamiento es de 7 días o hasta la curación de la neutropenia.

Niños: En niños mayores de 2 meses y menores de 12 años (o de un peso corporal menor o igual a 40 kg aproximadamente), con una función renal normal, las dosis recomendadas son:

Meningitis bacteriana y tratamiento empírico de la neutropenia febril: la dosis recomendada es de 50 mg/kg cada 8 horas durante 7 a 10 días.

La experiencia con el uso de MAXIPIME en pacientes pediátricos menores de 2 meses es limitada. Sin embargo, la utilización de dosis de 50 mg/kg en pacientes mayores de 2 meses, ha permitido obtener modelos farmacocinéticos que sugieren la utilización de dosis de 30 mg/kg cada 12 horas o cada 8 horas en pacientes menores de 1 a 2 meses de edad. Tanto la dosis de 50 mg/kg en pacientes mayores de 2 meses, como la dosis de 30 mg/kg en los menores de 2 meses, son dosis comparables a la de 2 g en adultos. La administración de MAXIPIME en estos pacientes debe monotorizarse cuidadosamente.

En pacientes pediátricos con un peso corporal superior a los 40 kg, se utilizarán las dosis recomendadas en adultos. La dosis en los pacientes pediátricos no debe exceder la dois máxima

recomendada en adultos (2 g cada 8 horas). La experiencia con la administración intramuscular en pacientes pediátricos es limitada.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, debe ajustarse la dosis de cefepima para compensar la eliminación renal más lenta. La dosis inicial de cefepima en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada debe ser la misma que la de los pacientes con función renal normal. Las dosis de mantenimiento recomendadas en pacientes adultos con insuficiencia renal se indican en la tabla siguiente.

Cuando sólo se disponga del valor de creatinina sérica (CrS), puede utilizarse la ecuación de Cockroft y Gault para estimar el aclaramiento de creatinina (ClCr). La creatinina sérica debe representar la función renal en estado de equilibrio:

Peso(Kg) x (140-edad)

Varones: ClCr (ml/min) =    ......................................

72 x CrS (mg/dl)

Mujeres: 0,85 x valor calculado utilizando la fórmula para los varones.

Dosificación de mantenimiento programada para pacientes

con insuficiencia renal

TIPO DE INFECCION	ACLARAMIENTO DE CREATININA
	>50	30-50	11-29	<10	Hemodi álisis*
Pielonefritis	1 g iv o IM cada 12 horas	1 g IV o IM cada 24 horas	500 mg IV o IM cada 24 horas	250 mg IV o IM cada 24 horas	500 mg IV o IM cada 24 horas
Infecciones graves: Septicemia / Bacteriemia Neumonía Infecciones del tracto urinario complicadas Infecciones del tracto biliar Infecciones intraabdominales incluyendo peritonitis	2 g IV cada 12 horas	2 g IV cada 24 horas	1 g IV cada 24 horas	500 mg IV cada 24 horas	500 mg IV cada 24 horas
Tratamiento empírico de los episodios febriles en pacientes neutropénicos Infecciones graves producidas por pseudomonas	2 g IV cada 8 horas	2 g IV cada 12 horas	2 g IV cada 24 horas	1 g IV cada 24 horas	500 mg IV cada 24 horas

* Los modelos farmacocinéticos indican que es necesaria una reducción de la dosis en estos pacientes. Los pacientes que vayan a ser tratados con cefepima y que estén hemodializados al mismo tiempo deben dosificarse de la siguiente manera: 1 g el primer día del tratamiento con cefepima seguidos de 500 mg por día en días sucesivos. Los días de la diálisis, cefepima debe administrase después de ésta. Cuando sea posible, cefepima debe administrarse en el mismo momento cada día.

Pacientes dializados: Durante la hemodiálisis, aproximadamente el 68% de la cantidad total de cefepima presente en el organismo se elimina en 3 horas. En pacientes con insuficiencia renal tratados con diálisis peritoneal ambulatoria continua, se administrará cefepima a las mismas dosis recomendadas que en pacientes con función renal normal, es decir, 500 mg, 1 g ó 2 g dependiendo de la gravedad de la infección, pero con un intervalo de dosificación de 48 horas.

Niños con insuficiencia renal: Debido a que la excreción urinaria es la principal vía de eliminación de cefepima en los pacientes pediátricos (ver 5.2. Propiedades farmacocinéticas), debe considerarse un ajuste de la dosis de MAXIPIME en estos pacientes. No existen estudios específicos en niños con insuficiencia renal, pero dado que las dosis en pediatría son comparables a la de 2 g en adultos, debe utilizarse el mismo incremento en el intervalo entre dosis y/o reducción de la dosis que el recomendado en la Tabla anterior para Adultos.

Cuando sólo se disponga del valor de creatinina sérica, se puede utilizar la siguiente fórmula para calcular el aclaramiento de creatinina:

0,55 x altura (cm)

Aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m²) = -

creatinina sérica (mg/dl)

o

0,52 x altura (cm)

Aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m²) = - - 3,6

creatinina sérica (mg/dl)

Insuficiencia hepática: no es preciso ajustar la posología en pacientes con alteración de la función hepática.

4.3    Contraindicaciones

MAXIPIME® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación, a los antibióticos cefalosporínicos, penicilinas u otros antibióticos P-lactámicos.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los antibióticos deben ser administrados con precaución en pacientes que han demostrado algún tipo de alergia, en particular a estos medicamentos. La aparición de determinadas reacciones de hipersensibilidad requiere la interrupción del tratamiento y el inicio de las medidas terapéuticas adecuadas.

Se han observado casos de colitis pseudomenbranosa prácticamente con todos los antibióticos de amplio espectro, incluído cefepima; por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea asociada con el uso de antibióticos. Los caso leves de colitis pueden responder a la interrupción del tratamiento; los casos de moderados a graves pueden requerir un control más estricto.

Como sucede con otros antibióticos, la utilización de MAXIPIME® puede provocar el sobrecrecimiento de organismos no sensibles. Si durante el tratamiento se produce una superinfección, deberán adoptarse las medidas oportunas.

En pacientes con alteración de la función renal, tales como reducción del flujo de orina debido a la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) u otras condiciones que puedan comprometer la función renal, debe ajustarse la dosificación de MAXIPIME^® para compensar el enlentecimiento de la eliminación renal. Debido a que pueden aparecer concentraciones séricas del antibiótico altas y prolongadas a las dosis usuales en pacientes con insuficiencia renal u otras condiciones que puedan comprometer la función renal, debe reducirse la dosis de mantenimiento de cefepima cuando se administra a estos pacientes. El tratamiento continuado debe determinarse en función del grado de insuficiencia renal, gravedad de la infección y susceptibilidad de los organismos causantes de la misma (ver 4.2 Posología y forma de administración y 5.2. Propiedades farmacocinéticas). En la experiencia post-comercialización se han recogido las siguientes reacciones adversas graves: encefalopatía reversible (trastornos de la consciencia que incluyen confusión, alucinaciones, estupor y coma), mioclonías, crisis epilépticas (incluyendo estados epilépticos no convulsivos) y/o fallo renal (ver 4.8 Reacciones adversas). La mayoría de los casos se dieron en pacientes con insuficiencia renal que recibieron dosis de MAXIPIME® superiores a las recomendadas. En general, los síntomas de neurotoxicidad se resolvieron tras la interrupción del tratamiento con cefepime y/o tras la hemodiálisis; sin embargo, algunos casos tuvieron un desenlace fatal.

Debe valorarse cuidadosamente la función renal en pacientes que estén recibiendo tratamiento concomitante con medicamentos potencialmente nefrotóxicos, como aminoglucósidos y diuréticos potentes.

Ancianos: De los más de 6400 adultos tratados con MAXIPIME® en los estudios clínicos, un 35% eran mayores de 65 años y un 16% eran mayores de 75 años. Cuando se administró a pacientes ancianos la dosis habitual recomendada para pacientes adultos, la eficacia y seguridad clínica fueron comparables a la eficacia y seguridad clínica mostrada en los pacientes adultos, a menos que los pacientes presentasen insuficiencia renal. Hubo un aumento ligero de la vida media de eliminación y los valores de aclaramiento renal fueron inferiores a los mostrados en sujetos más jóvenes. Se recomienda realizar ajustes de dosis en pacientes ancianos que presenten alteración de la función renal (ver 4.2. Posología y Forma de Administración).

Se sabe que cefepime se excreta principalmente por el riñón y el riesgo de reacciones tóxicas al fármaco puede aumentar en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los ancianos tienen mayor probabilidad de tener la función renal disminuida, debe tenerse cuidado al seleccionar la dosis y debe monitorizarse la función renal (ver 4.8. Reacciones Adversas y 5.2. Propiedades farmacocinéticas).

En pacientes ancianos con insuficiencia renal tratados a las dosis usuales de cefepima han aparecido reacciones adversas graves, como encefalopatía reversible (trastornos de la consciencia que incluyen confusión, alucinaciones, estupor y coma), mioclonías, crisis epilépticas (incluyendo estados epilépticos no convulsivos) y/o fallo renal (ver 4.8 Reacciones adversas).

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han descrito test de Coombs positivos, sin evidencia de hemólisis, en pacientes tratados con MAXIPIME^® BID (cada 12 horas).

Es preferible utilizar el método analítico de la glucosa oxidasa ya que pueden aparecer falsos positivos al determinar la glucosa en orina.

4.6    Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de MAXIPIME® en mujeres embarazadas.

Estudios reproductivos realizados en animales no han mostrado evidencia de daño fetal, sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Ya que los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, sólo se administrará MAXIPIME^® durante el embarazo si los beneficios esperados justifican los posibles riesgos.

MAXIPIME^® se excreta en cantidades muy pequeñas en la leche humana. En consecuencia, debe tenerse precaución cuando se administre a mujeres lactantes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se dispone de datos acerca del efecto de MAXIPIME^® sobre la capacidad para conducir .

4.8    Reacciones adversas

Generalmente MAXIPIME® es bien tolerado. En los ensayos clínicos (N=5598) las reacciones adversas más comunes fueron síntomas gastrointestinales y reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones adversas relacionadas, probable o posiblemente relacionadas con MAXIPIME^® se enumeran abajo clasificadas según su frecuencia de aparición en muy frecuentes (más del 10%), frecuentes (entre 1% y 10%), poco frecuentes (entre 0,1% y 1%), raras (entre 0,01% y 0,1%) y muy raras (entre 0,001% y 0,01% o casos aislados) son:

Infecciones:

Poco frecuentes: candidiasis oral Raras: candidiasis inespecífica

Trastornos del Sistema Nervioso Central:

Poco frecuentes: cefalea

Raras: desvanecimiento, convulsiones

Muy raras: confusión, vértigo y tinnitus.

Se han comunicado casos de encefalopatía (trastornos de la conciencia que incluyen confusión, alucinaciones, estupor y coma), mioclonías, crisis epilépticas (incluyendo estados epilépticos no convulsivos) (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

La mayoría de los casos se dieron en pacientes con insuficiencia renal que recibieron dosis de MAXIPIME® superiores a las recomendadas. En general, los síntomas de neurotoxicidad se resolvieron tras la interrupción del tratamiento con cefepima y/o tras la hemodiálisis; sin embargo, algunos casos tuvieron un desenlace fatal.

Trastornos vasculares:

Raras: vasodilatación Muy raras: hipotensión.

Trastornos respiratorios:

Raras: disnea

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos y colitis (incluyendo colitis pseudomembranosa).

Raras: dolor abdominal, estreñimiento y alteración del gusto.

Muy raras: úlceras bucales.

Trastornos alérgicos y de la piel y tejido subcutáneo:

Frecuentes: rash.

Poco frecuentes: prurito, urticaria y eritema .

Raras: shock anafiláctico

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo:

Raras: neutropenia, agranulocitosis Muy raras: trombocitopenia

Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conectivo:

Raras: parestesia y escalofríos.

Muy raras: artralgia y tinnitus.

Trastornos del aparato genito-urinario:

Poco frecuentes: vaginitis

Raras: prurito genital. Se han notificado casos de fallo renal, la mayoría de ellos en pacientes con insuficiencia renal.

Trastornos generales:

Poco frecuentes: fiebre Muy raras: edema.

Reacciones en el lugar de la inyección:

El 5,2% de los pacientes presentaron reacciones locales en el lugar de inyección IV que incluyeron flebitis (2,9%) e inflamación (0,1%). La administración intramuscular de MAXIPIME® fue bien tolerada, sólo un 2,6% de los pacientes experimentaron inflamación o dolor en el lugar de la inyección.

Alteraciones en las pruebas analíticas:

Frecuentes: entre el 1% y 2% de los pacientes experimentaron elevaciones transitorias de la alanina aminotransferasa (3,6%), aspartato aminotransferasa (2,5%), alcalino fosfatasa, bilirubina total, anemia, eosinofilia, prolongación del tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial (2,8%), y test de Coombs positivo sin hemólisis (18,7%).

Poco frecuentes: en el 0,5% - 1% de los pacientes se observaron elevaciones transitorias de urea en sangre y/o creatinina sérica y trombocitopenia transitoria. También se observó leucopenia y neutropenia transitorias (< 0,5%).

En la experiencia post-comercialización, al igual que con otros antibióticos cefalosporínicos, se han recogido las siguientes reacciones adversas graves y pruebas de laboratorio alteradas:

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo:

Raras:    anemia aplásica, anemia hemolítica, hemorragia

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Raras:    síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrolisis tóxica epidérmica

Trastornos renales y urinarios:

Raras:    nefropatía tóxica

Alteraciones en las pruebas analíticas:

Muy raras:    falsos positivos en el test de glucosa urinaria.

Pediatría: El perfil de seguridad de MAXIPIME en niños es similar al observado en los adultos. La reacción adversa notificada con más frecuencia, y considerada como relacionada con MAXIPIME en los ensayos clínicos, fue el rash.

4.9 Sobredosis

En caso de intoxicación grave, especialmente en pacientes con función renal anormal, cefepima puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis; la diálisis peritonal no es de utilidad. Puede suceder casos graves de sobredosis si se administran dosis elevadas de cefepima a pacientes con la función renal reducida (Ver 4.4. Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Cefepima es una cefalosporina de amplio espectro, estable frente a la mayoría de P-lactamasas. Además, posee una baja afinidad por dichas P-lactamasas.

Actividad antibacteriana:

Especies sensibles: Staphylococcus aureus (sensible a meticilina), S. epidermidis (sensible a meticilina), S. pneumoniae, S. pyogenes, otros Streptococcus spp. (grupos C, F, G de Lancefield), Branhamella catarrhalis, Citrobacter diversus, C. freundii*, Enterobacter aerogenes*, E. agglomerans, E. cloacae*, E.sakazakii, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, K. ozaenae, K. pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria gonorrheae, N. meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia rettgeri, P. stuarii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia liquefaciens, Serratia marcescens.

* Por el momento, no se dispone de suficientes ensayos clínicos para evaluar la actividad de Cefepima con respecto a las infecciones específicas causadas por cepas de las especies arriba indicadas, que son sensibles a cefepima in vitro y resistentes a cefotaxima y/o ceftazidima (hiperproductoras de cefalosporinasas).

Especies con sensibilidad moderada/intermedia: Acinetobacter baumanii.

Especies resistentes: Enterococcus spp, S. aureus meticilin-resistente, S.epidermidis, y Listeria spp, Pseudomonas cepacia, Xanthomonas maltophilia, Bacteroides spp, Clostridium difficile.

El incremento del número de pneumococasas ha disminuido la sensibilidad a penicilina (MIC<0.12pg/ml). Esta disminución afecta a todos los P-lactámicos en varios grados y debe considerarse en el tratamiento de la meningitis, debido a la gravedad de la enfermedad, y en el tratamiento de la otitis media aguda, donde la incidencia de las cepas con sensibilidad disminuida puede exceder un 20%.

5.2    Propiedades farmacocinéticas Adultos:

La farmacocinética de cefepima es lineal por encima de los rangos de dosis de 250 mg-2 g (IV) y 500 mg-2 g (IM). No varían el curso del tratamiento.

Absorción: Tras la administración IM, la reabsorción es rápida y completa.

Distribución: Las concentraciones plasmáticas medias de cefepima observadas en varones adultos sanos tras la perfusión única IV durante 30 minutos o tras la inyección única IM de dosis de 500 mg, 1g, y 2 g se resumen en la tabla siguiente:

Concentraciones Plasmáticas Medias de Cefepima (pg/ml)

Dosis Cefepima	0,5 hr	1 hr	2 hr	4 hr	8 hr	12 hr
500mg IV	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1 g IV	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 g IV	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500mg IM	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
1 g IM	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
2 g IM	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

Concentraciones medias de cefepima en tejidos (pg/g) y fluidos corporales (pg/ml)

Tejido o fluido	Dosis (IV)	Promedio	Concentración	Concentración
		Tiempo	media	media
		postdosis		plasmática
		recogida de muestra (h)		(pg/ml)
Orina	500 mg	* l O	292	4.9**
		•SH 1 o	926	10.5**
		«1 1 o	3120	20.1**
Bilis	2 g	9.0	11.2	9.2
Líquido peritoneal	2 g	4,4	18.3	24.8
Líquido intersticial	2 g	1,5	81.4	72.5
Mucosa bronquial	2 g	4,8	24.1	40.4
Apéndice	2 g	5,7	5.2	17.8
Vesícula biliar	2 g	9.6	8.1	8.5

Orina recogida 0-4 horas tras la administración.

Plasma recogido 4 horas tras la inyección.

La distribución tisular de cefepima no varía en el rango de dosificación 250mg-2 g. El volumen de distribución promedio en estado de equilibrio es de 18 litros. La vida media de eliminación de cefepima es, por término medio, de 2 horas. No hay evidencia de acumulación en los sujetos que reciben una dosis de 2 g IV cada 8 horas durante un período de 9 días. La unión a proteínas plasmáticas es <19% e independiente de la concentración sérica de cefepima.

Metabolismo: Cefepima experimenta un metabolismo mínimo. se trasforma en N-óxido N-metilpirrolidina, que se excreta en la orina en una cantidad correspondiente a un 7% de la dosis administrada.

Eliminación: El aclaramiento total es, por término medio de 120 ml/min. El aclaramiento renal promedio de cefepima es de 110 ml/min. Se elimina casi exclusivamente por vía renal, principalmente por filtración glomerular. El 85% de la dosis administrada se recupera inalterada en orina. Después de transcurridas 12 horas de la administración de una dosis de 500 mg por vía IV, las concentraciones plasmáticas de cefepima son indetectables, así como tras 16 horas en orina. La concentración urinaria media tras 12-16 horas de la inyección es de 17.8 pg/ml. Tras la administración de 1 ó 2 g IV, las concentraciones urinarias medias son de 26.5 y 28.8 pg/ml, 12 y 24 horas respectivamente después de la administración. Los niveles plasmáticos de Cefepima no son detectables después de 24 horas.

Ancianos: Se ha investigado la distribución de Cefepima en ancianos (>65 años). No se considera necesario realizar ajustes de dosis en pacientes con función renal normal.

Niños: La farmacocinética de cefepima a dosis única y repetidas se evaluó en pacientes con edades comprendidas entre los 2,1 meses y los 11,2 años que recibieron dosis de 50 mg/kg administradas en infusión IV o inyección IM; las dosis repetidas fueron administradas cada 8 ó 12 horas durante al menos 48 horas.

Tras una dosis única IV, el aclaramiento medio total fue de 3,3 ml/min/kg y el volumen de distribución medio fue 0,3 l/kg. La semivida de eliminación media fue de 1,7 horas. La recuperación urinaria media media de cefepima inalterada fue del 60,4% de la dosis administrada, siendo el aclaramiento renal la vía principal de eliminación, alcanzando un valor medio de 2,0 ml/min/kg.

Tras dosis repetidas, las concentraciones plásmaticas medias de cefepima en el estado de equilibrio fueron similares a las obtenidas después de la primera dosis, con únicamente una ligera acumulación observada en el régimen de dosis repetidas. El resto de los parámetros farmacocineticos en niños no mostraron diferencias entre las determinaciones después de la primera dosis y las determinaciones en el estado de equilibrio, con respecto al régimen de dosis (cada 12 horas o cada 8 horas). Tampoco hubo diferencias en la farmacocinética entre edades ni entre sexos.

Tras administración intravenosa, se alcanzan concentraciones terapéuticas en líquido cefalorraquídeo.

Tras la inyección IM, en el estado de equilibrio se alcanzaron concentraciones plasmáticas medias de cefepima de 68 mcg/ml a las 0,75 horas de media. La concentración media después de la inyección IM, en el estado de equilibrio, fue de 0,6 mcg/ml a las 8 horas. La biodisponibilidad fue del 82% como promedio, después de la inyección IM.

Insuficiencia hepática: la cinética de MAXIPIME® no se modificó en pacientes con insuficiencia hepática que recibieron una dosis única de 1g. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis.

Insuficiencia renal:

Voluntarios sanos > 65 años que recibieron una dosis única de 1 g IV de cefepima, mostraron unos valores superiores de AUC y unos valores inferiores de aclaramiento renal comparados a los de los sujetos más jóvenes. Se recomienda realizar ajustes de dosis en pacientes ancianos que presenten alteración de la función renal (Ver 4.2 Posología y forma de administración y 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Los estudios realizados en pacientes que presentaban diferentes grados de insuficiencia renal, han demostrado una prolongación significativa de la vida media de eliminación. Existe una relación lineal entre el aclaramiento individual y el aclaramiento de creatinina en pacientes con alteración de la función renal (véase 4.2 Posología y Forma de administración). La vida media de eliminación en pacientes sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua es, por término medio, de 13 horas y 19 horas respectivamente.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han detectado reacciones adversas en estudios preclínicos de seguridad que sean de relevancia clínica para el médico prescriptor.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Relación de excipientes L-arginina estéril.

6.2    Incompatibilidades

Las soluciones de MAXIPIME® no deben mezclarse con soluciones de metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina o sulfato de netilmicina debido a la posible incompatibilidad física o química. Sin embargo, en el caso de que el tratamiento concomitante con MAXIPIME^® esté indicado, estos antibióticos se puede administrar separadamente. Por regla general MAXIPIME® no se debe mezclar con otros medicamentos en la misma jeringa ni en la misma bolsa para infusión.

6.3    Período de validez

El polvo de MAXIPIME^® para solución inyectable conservado en su envase original es estable durante un período de 36 meses.

6.4    Precauciones especiales de    conservación

Almacenar a temperatura inferior a 30°C y protegido de la luz. La solución reconstituida es estable, al menos, durante 12 horas a temperatura ambiente y durante 24 horas en refrigerador (2-8°C).

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio tipo I.

MAXIPIME® 500 mg IV/IM: cada envase contiene un vial con 500 mg de cefepima (en forma de sal) + 1 ampolla con 5 ml de agua para inyección.

MAXIPIME® 1g IV/IM: cada envase contiene un vial con 1 g de cefepima (en forma de sal) + 1 ampolla con 10 ml de agua para inyección.

MAXIPIME^® 2 g IV: cada envase contiene un vial con 2 g de clorhidrato de cefepima (en forma de sal) + 1 ampolla con 10 ml de agua para inyección.

6.6    Instrucciones de uso/manipulación

Administración intravenosa: MAXIPIME^® puede prepararse con agua para inyección o con cualquier otra solución compatible: cloruro sódico al 0,9% o dextrosa al 5%.

La vía de administración IV es preferible para pacientes con infecciones severas o amenazantes para la vida, especialmente si existe la posibilidad de shock.

Para administración IV directa, la solución reconstituida puede inyectarse en vena directamente durante un período de 3 a 5 minutos o inyectarse en un tubo de infusión mientras que el paciente recibe un fluido IV compatible.

Administración intramuscular: Reconstituir 500 mg ó 1 g de MAXIPIME® con agua para inyección, cloruro sódico al 0,9%, dextrosa para inyección al 5% o agua bacteriostática para inyección con Parabenos o alcohol bencílico. MAXIPIME® también puede reconstituirse con solución de clorhidrato de lidocaína al 0,5% ó al 1%.

MAXIPIME® , Volúmenes para la reconstitución previa a la administración:

Concentración del vial	Volumen de solución a añadir (ml)	Volumen aproximado disponible (ml)	Concentración aproximada (mg/ml)
500 mg IM	1.5	2.2	230
500 mgIV	5.0	5.7	90
1 g IM	3.0	4.4	230
1 g iv	10.0	11.4	90
2 g IV	10.0	12.8	160

Compatibilidades: MAXIPIME® es compatible a concentraciones entre 1 y 40 mg/ml con uno de los siguientes fluidos para infusión IV: cloruro sódico para inyección al 0,9%, dextrosa al 5% ó 10%, solución de lactato sódico 1/6M para inyección, dextrosa al 5% y cloruro sódico al 0,9% para inyección, solución de Ringer lactato.

Como sucede con otras cefalosporinas, la solución reconstituida se puede oscurecer a un color amarillo-ámbar, sin pérdida de potencia del producto.

7.    NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.

C/Almansa,101

28040-MADRID

8.    N° DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MAXIPIME® 500 mg IM/IV N° de registro:60.544 MAXIPIME® 1 g IM/IV    N° de registro:60.543

MAXIPIME® 2 g IV    N° de registro:60.545

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVISIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

30 de marzo de 1995 / 30 de diciembre de 1999

10. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN

Con Receta Médica

11. PRECIO DE VENTA AL PUBLICO

MAXIPIME® 500 mg IM/IV: PVP: 7,18 € ; PVP IVA: 7,47 € MAXIPIME® 1 g IM/IV: PVP: 12,73 € ; PVP IVA: 13,24 € MAXIPIME® 2 g IV : PVP: 25,16 € ; PVP IVA: 26,17 €

12. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es