1.    DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

LOSARTÁN BEXAL 12,5 mg INICIO comprimidos recubiertos con película EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

LOSARTÁN BEXAL 12,5 mg INICIO comprimidos recubiertos con película EFG Cada comprimido contiene: Losartán potásico 12,5 mg.

Para excipientes, ver apartado 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos con película.

LOSARTÁN BEXAL 12,5 mg INICIO son comprimidos recubiertos con película azul claro, ovales, con serigrafía ‘1’ en un lado.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

LOSARTÁN BEXAL está indicado en el tratamiento de la hipertensión.

LOSARTÁN BEXAL está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, en combinación con diuréticos y/o digitálicos.

LOSARTÁN BEXAL está indicado en la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (véase 5.1 Propiedades farmacodinámicas, Estudio LIFE).

LOSARTÁN BEXAL está indicado en el tratamiento de la enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e hipertensión, como parte del tratamiento antihipertensivo (véase 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

4.2    Posología y forma de administración

LOSARTÁN BEXAL puede administrarse con otros hipotensores.

HIPERTENSIÓN

La dosis inicial y de mantenimiento es de 50 mg una vez al día para la mayoría de los pacientes. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza 3-6 semanas después de iniciar el tratamiento. En algunos pacientes puede lograrse un efecto beneficioso adicional aumentando la dosis a 100 mg una vez al día.

Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda

La dosis inicial habitual es de 50 mg de LOSARTÁN BEXAL una vez al día. Deberá añadirse una dosis baja de hidroclorotiazida y/o se incrementará la dosis de LOSARTÁN BEXAL a 100 mg una vez al día dependiendo de la respuesta de la tensión arterial.

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Uso en ancianos

Pacientes hasta 75 años de edad: Este grupo de pacientes no requiere ajuste de la dosis inicial.

Pacientes mayores de 75 años de edad: Actualmente la experiencia clínica en este grupo de pacientes es limitada; se recomienda una dosis inicial más baja: 25 mg una vez al día.

Uso en insuficiencia renal

No se requiere un ajuste en la dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal leve (es decir, aclaramiento de creatinina 20-50 ml/min.). En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (es decir, aclaramiento de creatinina <20 ml/min.) o pacientes sometidos a diálisis, se recomienda una dosis inicial más baja: 25 mg una vez al día.

Uso en los pacientes con depleción del volumen intravascular

Para un pequeño grupo de pacientes con depleción del volumen intravascular (p. ej., los tratados con dosis altas de diuréticos), se recomienda una dosis inicial de 25 mg una vez al día (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en afectación hepática

Debe considerarse el uso de una dosis menor en aquellos pacientes con una historia de afectación hepática (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

LOSARTÁN BEXAL puede administrarse con otros hipotensores.

LOSARTÁN BEXAL puede administrarse con o sin alimentos.

INSUFICIENCIA CARDÍACA

La dosis inicial de LOSARTÁN BEXAL en pacientes con insuficiencia cardíaca es de 12,5 mg una vez al día. Generalmente, debe aumentarse la dosis a intervalos semanales (es decir,

12,5 mg al día, 25 mg al día, 50 mg al día) hasta la dosis habitual de mantenimiento de 50 mg una vez al día, según la tolerabilidad del paciente.

ENFERMEDAD RENAL EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 CON PROTEINURIA E HIPERTENSIÓN

En pacientes con diabetes tipo 2 y proteinuria, el tratamiento debe comenzar con 50 mg de losartán una vez al día, y puede incrementarse hasta 100 mg al día, dependiendo de la respuesta de la tensión arterial.

LOSARTÁN BEXAL puede administrarse con otros fármacos antihipertensivos (p. ej., diuréticos, antagonistas del calcio, bloqueantes alfa o beta y fármacos de acción central) así como con insulina y otros fármacos hipoglucemiantes frecuentemente utilizados (p. ej., sulfonilureas, glitazonas e inhibidores de la glucosidasa).

El beneficio renal de la administración de losartán en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y proteinuria se basa en un estudio en el que losartán se utilizó junto a otros fármacos antihipertensivos para alcanzar una presión arterial predeterminada (ver 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

LOSARTÁN BEXAL puede administrarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

LOSARTÁN BEXAL está contraindicado en el embarazo (ver 4.6 Embarazo y lactancia) y en los pacientes hipersensibles a cualquier componente de este producto.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico

En los pacientes con depleción del volumen intravascular (p. ej., los tratados con dosis altas de diuréticos), puede producirse una hipotensión sintomática. Estos cuadros deben corregirse antes de la administración de LOSARTÁN BEXAL, o bien hay que utilizar una dosis inicial más baja (ver 4.2 Posología y forma de administración). La terapia diurética debe ser interrumpida durante al menos 3 días antes del inicio de la terapia con LOSARTÁN BEXAL y, si fuese necesario, más adelante se reinstituiría un diurético.

Se debe tener consideración especial cuando se administre la terapia a pacientes con enfermedad isquémica o cerebrovascular dado que un descenso excesivo en la presión arterial podría resultar en un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Como sucede con otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, puede producirse hipercaliemia durante el tratamiento con LOSARTÁN BEXAL. En pacientes de riesgo se recomienda un control estricto del potasio sérico (ver 4.8 Reacciones adversas).

Insuficiencia Hepática

Dado que los datos farmacocinéticos existentes demuestran un aumento importante de las concentraciones plasmáticas de losartán en los pacientes cirróticos, debe considerarse el uso de una dosis menor en los pacientes con historia de afectación hepática (ver 4.2 Posología y forma de administración).

Insuficiencia Renal

Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, se ha informado de cambios de la función renal, incluida insuficiencia renal, en individuos susceptibles; estos cambios de la función renal pueden ser reversibles al suspender el medicamento.

Otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea en sangre y la creatinina sérica en los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un riñón único. Se han comunicado efectos similares con LOSARTÁN ; estos cambios de la función renal pueden ser reversibles al suspenderse el tratamiento.

Pacientes con Insuficiencia Cardíaca

No se ha estudiado adecuadamente la sustitución de un inhibidor de la ECA por LOSARTÁN en pacientes con insuficiencia cardíaca estable. No se ha estudiado adecuadamente el uso concomitante de LOSARTÁN e inhibidores de la ECA.

Niños: LOSARTÁN BEXAL no ha sido estudiado en niños.

No se debe usar LOSARTÁN con diuréticos ahorradores de potasio.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han identificado interacciones farmacológicas de importancia clínica. Los compuestos estudiados en los ensayos farmacocinéticos clínicos incluyen: hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital y ketoconazol.

Diuréticos y otros agentes antihipertensivos: no se han observado interacciones al administrar LOSARTÁN con otros antihipertensivos. El tratamiento con dosis elevadas de diuréticos puede causar depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con LOSARTÁN.

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: dado que los medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden producir hipercaliemia, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de sustitutos de la sal que contengan potasio o de otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio no se recomienda (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Como otros agentes antihipertensivos, el efecto antihipertensivo de losartán puede atenuarse con el fármaco antiinflamatorio no esteroideo indometacina.

4.6    Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo

Se ha demostrado que losartán potásico produce efectos adversos en los fetos y los recién nacidos de la rata. Los efectos consisten en disminución del peso corporal, mortalidad y/o toxicidad renal. Además, se demostró que había concentraciones importantes de losartán y de su metabolito activo en la leche de la rata. Basándose en los datos farmacocinéticos, estos hallazgos se atribuyen a la exposición al fármaco durante el final de la gestación y la lactancia.

Aunque no hay experiencia del uso de LOSARTÁN en mujeres gestantes, los estudios con losartán potásico en animales han demostrado lesiones y muerte fetal y neonatal, cuyo mecanismo se cree que está mediado farmacológicamente por los efectos sobre el sistema renina-angiotensina. En el hombre, la perfusión renal fetal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina, empieza en el segundo trimestre; por tanto, el riesgo para el feto aumenta si se administra LOSARTÁN durante el segundo o tercer trimestre de la gestación.

Cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre de la gestación, los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden producir lesiones e incluso la muerte del feto en desarrollo. Cuando se detecte un embarazo, debe suspenderse LOSARTÁN BEXAL lo antes posible.

Uso durante la lactancia

Se desconoce si losartán se excreta en la leche humana. Sin embargo, se ha demostrado que en la leche de rata hay niveles importantes de losartán y de su metabolito activo. Debido a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, debe decidirse si hay que interrumpir la lactancia o suprimir el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No hay datos que indiquen que LOSARTÁN afecta a la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria. Sin embargo, al conducir o manejar maquinaria debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con LOSARTÁN BEXAL pueden aparecer mareos.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con LOSARTÁN fueron, en general, leves y transitorias.

Hipertensión: En estudios clínicos, controlados, de hipertensión esencial, los mareos fueron la única reacción adversa comunicada en relación con el fármaco que apareció con frecuencia mayor que con el placebo en el 1% o más de los pacientes tratados con LOSARTÁN. Además, se observaron efectos ortostáticos proporcionales a la dosis en menos del 1% de los pacientes. En raras ocasiones se comunicaron exantemas, aunque su incidencia en los ensayos clínicos controlados fue menor que con placebo.

En estos ensayos clínicos controlados doble ciego de hipertensión esencial, los siguientes acontecimientos adversos comunicados con LOSARTÁN ocurrieron en >1% de los pacientes, sin considerar su relación con el fármaco:

	LOSARTÁN (n=2085)	Placebo (n=535)
Sistémicos
Dolor abdominal	1.7	1.7
Astenia/fati ga	3.8	3.9
Dolor torácico	1.1	2.6
Edema/Hin chazón	1.7	1.9
Cardiovascular es
Palpitación Taquicardi a	1.0	0.4
	1.0	1.7
Digestivos
Diarrea Dispepsia Náuseas	1.9	1.9
	1.1	1.5
	1.8	2.8
Músculoesquel éticos
Dolor de espalda Calambres musculares	1.6	1.1
	1.0	1.1
Nervioso/Psiqu iátricos
Mareos	4.1	2.4

LOSARTÁN fue normalmente bien tolerado en un estudio clínico controlado en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Los efectos adversos más frecuentes relacionados con el fármaco fueron mareos, astenia/fatiga y vértigo.

En el estudio LIFE, entre pacientes sin diabetes antes de iniciar el estudio, hubo una incidencia más baja de nuevos casos de diabetes mellitus con LOSARTÁN en comparación a atenolol (242 pacientes frente a 320 pacientes, respectivamente, p<0,001). Debido a que no se incluyó grupo placebo en el estudio, se desconoce si esto representa un efecto beneficioso de LOSARTÁN o un efecto adverso de atenolol.

Enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e hipertensión: En un

ensayo clínico controlado frente a placebo en el que se incluyeron 1.513 pacientes, las reacciones adversas más frecuentes relacionados con el fármaco fueron astenia/fatiga, mareos, hipotensión e hiperpotasemia (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Insuficiencia cardiaca: Las reacciones adversas más frecuentes, relacionadas con el fármaco, fueron mareos e hipotensión.

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido comunicadas en incidentes después de su comercialización:

Hipersensibilidad: Reacciones anafilácticas, angioedema incluyendo hinchazón de la laringe y glotis que causa obstrucción de la vía aérea y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua ha sido comunicada raramente en pacientes tratados con losartán; algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros fármacos incluyendo IECA’s. Se ha comunicado vasculitis, incluyendo púrpura de Schoenlein Henoch.

Gastrointestinales: Hepatitis (raramente comunicada), diarrea, anormalidades de la función hepática;

Hematológicas: Anemia;

Musculoesqueléticas: Mialgia;

Sistema Nervioso/Psiquiátricas: Migraña;

Respiratorio: Tos;

Piel: Urticaria, prurito.

Hallazgos en las pruebas de laboratorio

En estudios clínicos controlados sobre hipertensión esencial, rara vez se asociaron alteraciones clínicamente importantes de los parámetros de laboratorio habituales con la administración de LOSARTÁN. En los estudios clínicos de hipertensión, el 1,5% de los pacientes presentaba hiperpotasemia (potasio sérico >5,5 mEq/L). En el ensayo clínico realizado en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 con proteinuria, los acontecimientos adversos fueron similares a los encontrados previamente, salvo en el caso de la hipercaliemia (potasio sérico>5.5 mEq/L), que se encontró en el 9,9% de los pacientes tratados con LOSARTÁN y en el 3,4% de los controles (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Las elevaciones de la ALT (SGPT) fueron raras, y por lo general se resolvieron al suspender el tratamiento.

4.9 Sobredosis

Se observó una letalidad importante en ratones y ratas tras la administración oral de 1.000 mg/kg (3.000 mg/m²) y 2.000 mg/kg (11.800 mg/m²) (500 y 1000 veces la dosis humana [basado en un enfermo de 50 kg de peso] diaria máxima recomendada), respectivamente.

Se dispone de datos limitados con respecto a la sobredosificación en el ser humano. La manifestación más probable de sobredosificación sería la hipotensión y taquicardia; puede producirse bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si se produce una hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamiento de soporte.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Losartán es un antagonista oral de los receptores de la angiotensina II (tipo ATj). La angiotensina II se une al receptor ATi que se encuentra en muchos tejidos (músculo vascular liso, glándula suprarrenal, riñones y corazón) y produce varias e importantes acciones biológicas, incluyendo vasoconstricción y liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de las células musculares lisas. Los resultados de los bioensayos de fijación y farmacológicos indican que se une selectivamente al receptor AT₁. In vitro e in vivo, tanto losartán como su metabolito farmacológicamente activo, el ácido carboxílico (E-3174), bloquean todas las acciones fisiológicas importantes de la angiotensina II, independientemente de su origen o vía de síntesis.

Durante la administración de losartán, la eliminación de la retroacción negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina da lugar a un aumento de la actividad de renina plasmática que, a su vez, produce elevaciones de la angiotensina II en el plasma. Incluso con estas elevaciones, se mantienen la acción antihipertensiva y la supresión de la concentración plasmática de aldosterona, lo que indica que se logra un bloqueo eficaz de los receptores de angiotensina II. Se desconoce el efecto fisiológico del aumento de angiotensina II en plasma.

Losartán se une selectivamente al receptor AT₁, y no se une a otros receptores hormonales o canales de iones importantes en la regulación cardiovascular, ni los bloquea. Además, losartán no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En consecuencia, losartán no va acompañado de efectos no directamente relacionados con el bloqueo de los receptores AT1, como la potenciación de los efectos mediados por la bradicinina o la producción de edemas (losartán 1,7 %, placebo 1,9 %). Las consecuencias potenciales sobre los receptores AT2 se desconocen.

Se ha demostrado que losartán bloquea las respuestas a angiotensina I y angiotensina II sin modificar la respuesta a la bradicinina, un hallazgo compatible con el mecanismo de acción específico de losartán. Por el contrario, se ha visto que los inhibidores de la ECA bloquean las respuestas a la angiotensina I y aumentan las respuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta a la angiotensina II, lo que permite una distinción farmacológica entre losartán y los inhibidores de la ECA.

En un estudio específicamente diseñado para valorar la incidencia de tos en pacientes tratados con LOSARTÁN en comparación con pacientes tratados con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos reportada por los pacientes que recibieron LOSARTÁN o hidroclorotiazida fue similar y significativamente menor que en pacientes tratados con un inhibidor de la ECA. En adición, en un análisis global de 16 ensayos clínicos doble ciego, en 4131 pacientes, la incidencia de tos comunicada espontáneamente en pacientes tratados con LOSARTÁN fue similar (3.1%) a la de los pacientes tratados con placebo (2.6%) o hidroclorotiazida (4.1%), mientras que la incidencia en los tratados con el inhibidor de la ECA fue 8.8%.

En los pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria, la administración de losartán potásico reduce considerablemente esta proteinuria, la excreción fraccional de albúmina y la IgG. Losartán mantiene el índice de filtración glomerular y reduce la fracción de filtración. En general, losartán provoca un descenso del ácido úrico sérico (generalmente <0,4 mg/dl) que persiste en el tratamiento crónico.

Losartán carece de efectos sobre los reflejos autonómicos, así como de efectos prolongados sobre la noradrenalina plasmática.

Estudios de hipertensión

En los estudios clínicos, la administración de LOSARTÁN una vez al día a pacientes con hipertensión esencial leve a moderada produjo reducciones estadísticamente significativas de la presión arterial sistólica y diastólica; en los estudios clínicos se mantuvo el efecto antihipertensivo hasta un año. La determinación de la presión arterial con la concentración mínima (24 horas después de la administración) en relación con la concentración máxima (5-6 horas después de la administración) demostró un descenso relativamente estable de la presión en 24 horas. El efecto antihipertensivo mostró un paralelismo con los ritmos diurnos naturales. La reducción de la presión arterial al final del intervalo de dosificación fue de aproximadamente el 70-80% del efecto observado 5-6 horas después de la dosis. La supresión de losartán en los enfermos hipertensos no produjo un rebote brusco de la presión arterial. A pesar del descenso importante de la presión arterial, la administración de LOSARTÁN no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la frecuencia cardíaca.

LOSARTÁN es tan eficaz en hombres como en mujeres, y tanto en los hipertensos más jóvenes (<65 años) como en los mayores (>65 años). Aunque LOSARTÁN es antihipertensivo en todas las razas, al igual que ocurre con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, en los hipertensos negros la respuesta media a la monoterapia con losartán es inferior a la observada en los pacientes no negros.

Cuando se administra junto con diuréticos de tipo tiazídico, los efectos reductores de la presión arterial de LOSARTÁN son aproximadamente aditivos.

Estudio LIFE

El estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) fue un estudio aleatorio, triple ciego y activo, realizado en 9.193 pacientes hipertensos de 55 a 80 años con hipertrofia ventricular izquierda confirmada por electrocardiograma. Los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir LOSARTÁN 50 mg o atenolol 50 mg una vez al día. Si no se alcanzaba la presión arterial deseada (<140/90 mm Hg), se añadía primero hidroclorotiazida (12,5 mg) y, si era necesario, entonces se incrementaba la dosis de LOSARTÁN o atenolol hasta 100 mg una vez al día. Si era necesario, se añadían otros antihipertensivos a excepción de inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II o betabloqueantes para conseguir la presión arterial deseada. La duración media del seguimiento fue de 4,8 años.

La variable principal fue la combinación de morbimortalidad cardiovascular determinada por una reducción en la incidencia combinada de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. Aunque la presión arterial disminuyó significativamente a niveles similares en los dos grupos, el tratamiento con LOSARTÁN produjo una reducción del riesgo del 13,0% (p=0,021, IC del 95% 0,77-0,98), comparado con atenolol en pacientes que alcanzan la variable principal combinada. El tratamiento con LOSARTÁN redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25% en relación a atenolol (p=0,001). Los índices de muerte cardiovascular e infarto de miocardio no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. El efecto de LOSARTÁN sobre la variable principal combinada pareció ser además de sus efectos beneficiosos sobre solamente el control de la presión arterial. Los pacientes tratados con LOSARTÁN presentaron una reducción en los índices del ECG de hipertrofia ventricular izquierda significativamente mayor en comparación con los pacientes tratados con atenolol.

Raza: En el estudio LIFE, los pacientes de raza negra tratados con atenolol tuvieron un menor riesgo de experimentar la variable principal combinada comparados con pacientes de raza negra tratados con LOSARTÁN. Basados en el estudio LIFE, los beneficios de LOSARTÁN sobre la morbimortalidad cardiovascular comparados con atenolol no se aplican a pacientes de raza negra con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

Insuficiencia cardíaca (Estudios ELITE I y ELITE II)

En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca no diseñado para evaluar de manera prospectiva los efectos sobre la mortalidad (ELITE I), se comparó un régimen de LOSARTÁN 50 mg una vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y 50 mg, una vez al día) frente a captopril 50 mg tres veces al día (dosis inicial de 6,25 mg, ajustada a 12,5 mg, 25 mg y 50 mg, tres veces al día). En este estudio, de 48 semanas de duración (n=722), los pacientes con insuficiencia cardíaca de Clase II-IV de la NYHA, se randomizaron para recibir LOSARTÁN o captopril. El objetivo primario diseñado para evaluar si los pacientes con LOSARTÁN presentaban una incidencia de disfunción renal persistente menor que los pacientes tratados con captopril; no se observaron diferencias entre los pacientes tratados con LOSARTÁN y los tratados con captopril (en ambos, 10,5%). El objetivo secundario evidenció que LOSARTÁN había reducido el riesgo de mortalidad por todas las causas/hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 32% (p=0,075). Una observación inesperada fue que LOSARTÁN redujo el riesgo de muerte un 46% (desde un 8,7% con captopril a un 4,8% con LOSARTÁN, p<0,05). Este beneficio superior sobre la supervivencia no se confirmó en el estudio definitivo ELITE II, que se describe a continuación.

En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca diseñado para evaluar de manera prospectiva la mortalidad (ELITE II), se comparó un régimen de LOSARTÁN 50 mg una vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y 50 mg, una vez al día) frente a captopril 50

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

mg tres veces al día (dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y 50 mg, tres veces al día). En este estudio (n=3.152), los pacientes con insuficiencia cardíaca de Clase II-IV de la NYHA, fueron sometidos a seguimiento durante aproximadamente dos años (mediana de seguimiento,

1,5 años) para evaluar si el tratamiento con LOSARTÁN era superior a captopril en cuanto a la reducción de la mortalidad total. El objetivo primario no mostró una diferencia estadísticamente significativa entre LOSARTÁN y captopril en cuanto a reducir la tasa global de muerte (17,7% con LOSARTÁN y 15,9% con captopril, p=0,16). El objetivo secundario no mostró una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de la muerte súbita cardíaca y/o de la parada cardíaca resucitada (9,0% con LOSARTÁN y 7,3% con captopril, p=0,08). El objetivo terciario de la mortalidad por todas las causas y/o la hospitalización por todas las causas, no mostró diferencia estadísticamente significativa entre LOSARTÁN y captopril (47,7% con LOSARTÁN y 44,9% con captopril, p=0,21).

En estos dos ensayos clínicos controlados en pacientes con insuficiencia cardíaca, LOSARTÁN fue por lo general bien tolerado, y el perfil de tolerancia de losartán fue superior al de captopril, medido por una incidencia significativamente menor de abandonos del tratamiento por efectos secundarios y una incidencia significativamente menor de tos.

Enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e hipertensión (Estudio RENAAL)

El estudio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) demostró que losartán retrasa la evolución de la enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 no insulino dependiente y proteinuria. El RENAAL fue un estudio multicéntrico, aleatorio, controlado con placebo y doble ciego, en el que se incluyeron 1.513 pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria y creatinina sérica de 1,3-3,0mg/dl, con o sin hipertensión. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 3,4 años) de LOSARTÁN sobre la progresión de la nefropatía y todas las causas de mortalidad. Los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir LOSARTÁN (de 50 a 100 mg una vez al día) o placebo, ambos añadidos al tratamiento antihipertensivo convencional previo, excluyendo los inhibidores de la ECA y los antagonistas de la angiotensina II, para conseguir igual tensión arterial predefinida de <140/90 mm Hg. En caso de que no se consiguiera controlar la TA, se podía añadir al tratamiento otros fármacos antihipertensivos (diuréticos, antagonistas del calcio, bloqueantes alfa o beta y fármacos de acción central). El 96.7% de los pacientes incluidos en el estudio fueron hipertensos y el 72% de los pacientes tomaron la dosis de 100 mg al día la durante la mayor parte del estudio.

La variable principal del estudio fue una variable combinada que incluía la duplicación de la creatinina sérica, insuficiencia renal terminal (necesidad de diálisis o transplante) o muerte por todas las causas. Los resultados mostraron que 327 pacientes (el 43,5%) tratados con LOSARTÁN frente a 359 pacientes (el 47,1%) presentaron alguno de los eventos de la variable principal combinada, lo que indica una reducción del riesgo del 16,1% (p=0,022) para los pacientes tratados con losartán. Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgrupos de población por sexo, edad, raza, región, duración de la hipertensión, proteinuria, niveles de creatinina sérica (entre otros); los resultados indicaron que el efecto de LOSARTÁN sobre la nefropatía fue favorable en todos los subgrupos analizados, aunque en el análisis preliminar el efecto pareció ser no tan favorable en pacientes de raza negra e hispanoamericanos. No obstante, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Cuando se analizaron los componentes de la variable principal, los resultados mostraron una reducción del riesgo 25,3% (p=0,006) para el grupo tratado con losartán en el componente duplicación de la creatinina sérica; una reducción del riesgo del 28,6% (p=0,002) en el

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

componente progresión a insuficiencia renal terminal; una reducción del riesgo del 19,9% (p=0,009) en la combinación de los componentes progresión a insuficiencia renal terminal o muerte; y una reducción del riesgo del 21,0% (p=0,010) en la combinación de los componentes duplicación de la creatinina sérica o progresión a insuficiencia renal terminal.

Cuando se analizó de forma individual el componente muerte por todas las causas, no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento.

Las variables secundarias del estudio fueron: el cambio en la proteinuria, la evolución de la enfermedad renal y la variable combinada de morbilidad y mortalidad cardiovascular (hospitalización por insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, revascularización, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable o muerte cardiovascular). En cuanto al cambio en la proteinuria (ratio albúmina en orina/creatinina), se encontró una reducción media de la proteinuria del 34,3% en el grupo tratado con LOSARTÁN (p<0,001) a lo largo del estudio. La progresión de la enfermedad renal fue medida por la pendiente del recíproco de la concentración de la creatinina sérica a lo largo del tiempo. El tratamiento con LOSARTÁN redujo la tasa de disminución de la función renal durante la fase crónica (cambios a partir de los 3 meses de tratamiento) en un 13,9% (p=0,003) y en un 12.68% (p=0.009) en todas las fases del estudio. En cuanto a la variable combinada de morbilidad y mortalidad cardiovascular, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo tratado con LOSARTÁN (un 32.9%) y con placebo (un 35.2%) (p=0.253).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras administración oral, losartán se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso, formando un metabolito activo, el ácido carboxílico, y otros metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de los comprimidos de losartán es de aproximadamente el 33%.

Las concentraciones máximas medias de losartán y de su metabolito activo se alcanzan al cabo de 1 hora y de 3-4 horas, respectivamente. Cuando se administró el fármaco con una comida estándar no se produjeron efectos clínicamente importantes sobre el perfil de concentración plasmática de losartán.

Distribución

Tanto losartán como su metabolito activo se unen a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, en >99%. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros. Los estudios en ratas indican que losartán atraviesa la barrera hematoencefálica en grado escaso o nulo.

Biotransformación

Alrededor del 14% de una dosis de losartán administrada por vía oral o intravenosa se transforma en su metabolito activo. Después de la administración oral o intravenosa de losartán potásico marcado con ¹⁴C, la radiactividad del plasma circulante se atribuye principalmente a losartán y a su metabolito activo. En cerca del uno por ciento de los sujetos estudiados se observó una transformación mínima de losartán en su metabolito activo.

Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos, incluyendo dos metabolitos principales formados por hidroxilación de la cadena butil secundaria y un metabolito de menor importancia, un N-2 tetrazol glucorónido.

Eliminación

El aclaramiento plasmático de losartán y de su metabolito activo es de unos 600 y 50 ml/min, respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y de su metabolito activo es de unos 74 y

26 ml/min, respectivamente. Cuando se administra losartán por vía oral, alrededor del 4% de la dosis se elimina por la orina sin modificar, y aproximadamente el 6% de la dosis se excreta por la orina en forma de metabolito activo. La farmacocinética de losartán y de su metabolito activo es lineal con dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg.

Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo descienden poliexponencialmente, con una semivida terminal de unas 2 horas y de 6-9 horas, respectivamente. Durante la administración de una dosis de 100 mg una vez al día, ni losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

Tanto la excreción biliar como la urinaria contribuyen a la eliminación de losartán y de sus metabolitos. Tras una dosis oral de losartán marcado con ¹⁴C en el hombre, aproximadamente el 35% de la radiactividad se recupera en la orina, y el 58% en las heces.

Características en los pacientes

Tras la administración oral a pacientes con cirrosis hepática alcohólica leve a moderada, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo eran, respectivamente, 5 y 1,7 veces mayores que las observadas en voluntarios varones jóvenes.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden ser eliminados por hemodiálisis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No aplicable.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes

Cada comprimido de LOSARTÁN BEXAL 12,5 mg INICIO comprimidos recubiertos con película contiene:

Núcleo:

Almidón glicolato sódico (Tipo A)

Celulosa microcristalina Estearato de magnesio Povidona

Sílice coloidal anhidra

Lámina de recubrimiento:

Opadry blanco (OY-L-28900):

Dióxido de titanio Hipromelosa Lactosa monohidrato Macrogol 4000

Índigo carmín (E 132) laca de aluminio.

LOSARTÁN BEXAL 12,5 mg INICIO comprimidos recubiertos con película contiene también 1,06 mg (0,027 mEq) de potasio.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

LOSARTÁN BEXAL 12,5 mg INICIO comprimidos recubiertos acondicionados en blister PVC/PVDC/Aluminio y envase HDPE cerrados: 12 meses.

LOSARTÁN BEXAL 12,5 mg INICIO comprimidos recubiertos acondicionados en envase HDPE una vez abierto: 6 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Tanto para el acondicionamiento en blister de PVC/PVDC/Alu como para el envase de HPDE, no conservar a temperatura superior a 25 °C.

Para el acondicionamiento en envase de HPDE una vez abierto no conservar a temperatura superior a 25 °C.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

LOSARTÁN BEXAL 12,5 mg INICIO comprimidos recubiertos con película se presenta en:

- Blister de PVC/PVDC/Aluminio conteniendo 7 comprimidos recubiertos con película o alternativamente en botes de HPDE conteniendo 7 comprimidos recubiertos con película.

6.6    Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna especial

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION

BEXAL FARMACEUTICA S.A CENTRO EMPRESARIAL OSA MAYOR Avda. Osa Mayor 4- Área B 28023 ARAVACA (Madrid)

ESPAÑA

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo 2006

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios