NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lisonorm 10 mg/5 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg de lisinopril (como dihidrato) y 5 mg de amlodipino (como besilato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos de color blanco o blanco roto, planos, con el borde biselado, una ranura en un lado y un “A+L” grabado en en el otro lado, con un diámetro aproximado de 8 mm.

La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución, pero no para dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos.

Lisonorm comprimidos está indicado como tratamiento de sustitución en pacientes adultos con la presión sanguínea adecuadamente controlada con lisinopril y amlodipino administrados simultáneamente a su mismo nivel de dosis.

4.2    Posología y forma de administración

La dosis recomendada es de un comprimido al día. La dosis máxima diaria es de un comprimido.

Como la comida no afecta a la absorción del medicamento, Lisonorm puede tomarse sin tener en cuenta las comidas, es decir, antes, durante o después de las comidas.

En general, los preparados que combinan dosis fijas no son adecuados para el tratamiento inicial. Lisonorm están indicado únicamente en los pacientes en los que la dosis óptima de mantenimiento de lisinopril y amlodipino se ha alcanzado en los 10 mg y los 5 mg, respectivamente.

Si se hace necesario un ajuste de dosis, puede plantearse un ajuste de dosis con los componentes individuales.

Pacientes con insuficiencia renal

Para encontrar la dosis de inicio y de mantenimiento óptima de los pacientes con insuficiencia renal, a los pacientes se les debe ajustar la dosis individualmente utilizando una combinación libre de lisinopril y amlodipino.

La monitorización de la función renal, el potasio sérico y los niveles de sodio deben mantenerse durante el tratamiento con Lisonorm. En caso de deterioro de la función renal, debe suspenderse la administración de Lisonorm y debe sustituirse por sus componentes individuales adecuadamente ajustados. Amlodipino no es dializable.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se han determinado las recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve-moderada; por lo tanto, la selección de la dosis debe hacerse con cuidado y debe iniciarse con la dosis inferior del rango (ver las secciones 4.4 y 5.2). Para encontrar la dosis óptima de inicio y de mantenimiento en los pacientes con insuficiencia hepática, la dosis debe ajustarse de forma individual utilizando una combinación libre de lisinopril y amlodipino.

La farmacocinética de amlodipino no se ha estudiado en la insuficiencia hepática severa. El tratamiento con amlodipino debe iniciarse con la dosis más baja y se debe incrementar lentamente en los pacientes con insuficiencia hepática severa.

Población pediátrica (<18 años)

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Lisonorm en niños menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Los pacientes de edad avanzada deben tratarse con precaución.

En los estudios clínicos, no hubo variaciones relacionadas con la edad en el perfil de eficacia o seguridad de amlodipino o de lisinopril. Para encontrar la dosis óptima de mantenimiento en pacientes de edad avanzada se les debe ajustar la dosis individualmente utilizando la combinación libre de lisinopril y amlodipino.

4.3    Contraindicaciones

Relacionadas con lisinopril:

-    Hipersensibilidad a lisinopril o a cualquier otro inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA).

-    Antecedentes de angioedema asociado con el tratamiento previo con inhibidores de la ECA.

-    Angioedema hereditario o idiopático

-    2° y 3^er trimestre de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

Relacionadas con amlodipino:

-    Hipersensibilidad a amlodipino o a cualquier otro derivado dihidropiridínico.

-    Hipotensión severa

-    Shock (incluido el shock cardiogénico)

-    Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (p. ej., estenosis aórtica de alto grado)

-    Insuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestable tras un infarto agudo de miocardio.

Relacionadas con Lisonorm:

Todas las contraindicaciones señaladas anteriormente en relación con los monocomponentes individuales también son aplicables a la dosis fija de Lisonorm.

-    Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes cuya lista aparece en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las advertencias que tienen que ver con los monocomponentes individuales y que se mencionan a continuación deben tenerse en cuenta cuando se utiliza Lisonorm que contiene una combinación fija.

Relacionadas con lisinopril:

Hipotensión sintomática

La hipotensión sintomática no se observa casi nunca en los pacientes hipertensos sin complicaciones. En los pacientes hipertensos que reciben lisinopril, es más probable que aparezca hipotensión en los que tienen depleción de volumen por p. ej., tratamiento diurético, restricción en la ingesta de sal, diálisis, diarrea o vómitos, o hipertensión severa dependiente de renina (ver sección 4.5 y sección 4.8). En pacientes con insuficiencia cardiaca con o sin insuficiencia renal asociada se ha observado hipotensión sintomática. Esto es más probable que ocurra en aquellos pacientes con grados más intensos de insuficiencia cardiaca, algo que se ve reflejado por la utilización de dosis altas de diuréticos del asa, hiponatremia o insuficiencia renal funcional. En los pacientes con un riesgo aumentado de hipotensión sintomática, se debe monitorizar cuidadosamente el inicio del tratamiento y el ajuste de la dosis. Hay que tener en cuenta precauciones similares en los pacientes con enfermedad isquémica cardiaca o cerebrovascular en la que una caída excesiva de la presión sanguínea podría dar lugar a un infarto de miocardio o a un accidente cerebrovascular.

Si aparece hipotensión, se debe colocar al paciente en posición supina y se le debe administrar si es preciso sueroterapia intravenosa con suero salino fisiológico. Una respuesta de hipotensión transitoria no es una contraindicación para dosis posteriores, que habitualmente pueden administrarse sin dificultad una vez que la presión sanguínea ha aumentado tras la expansión de volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardiaca que tienen una presión sanguínea normal o baja, puede producirse una disminución adicional de la presión sanguínea sistémica con lisinopril. Este efecto es esperable y no suele ser un motivo para suspender el tratamiento. Si la hipotensión se vuelve sintomática, puede ser necesaria una reducción de la dosis o la retirada de lisinopril.

Hipotensión en infarto agudo de miocardio

El tratamiento con lisinopril no debe iniciarse en pacientes con infarto agudo de miocardio que presenten riesgo de grave deterioro hemodinámico adicional después del tratamiento con un vasodilatador. Estos son los pacientes con una presión sanguínea sistólica de 100 mm Hg o menor o los que están en shock cardiogénico. Durante los tres primeros días después del infarto la dosis deberá reducirse si la presión arterial sistólica es de 120 mm Hg o inferior. Las dosis de mantenimiento deberán reducirse a 5 mg o temporalmente a 2,5 mg si dicha presión arterial sistólica es de 100 mm Hg o menor. Si la hipotensión persiste (presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg durante más de 1 h.), se deberá suspender el tratamiento con lisinopril.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral/miocardiopatía hipertrófica

Como ocurre con otros inhibidores de la ECA, lisinopril debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis de la válvula mitral y obstrucción en el flujo de salida del ventrículo izquierdo como estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica.

Insuficiencia renal

En los casos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <80 ml/min), la dosis inicial de lisinopril debe ajustarse de acuerdo con el aclaramiento de creatinina del paciente, y posteriormente en función de la respuesta del paciente al tratamiento. La monitorización de rutina del potasio y de la creatinina forma parte de la práctica médica normal en estos pacientes.

En los pacientes con insuficiencia cardiaca, la hipotensión tras el inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA puede dar lugar a un mayor deterioro de la función renal. En esta situación se han producido casos de fallo renal agudo, habitualmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria de un riñón único que han sido tratados con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, se ha visto que aumenta la urea sanguínea y la creatinina sérica, de forma habitualmente reversible al suspender el tratamiento. Esto es especialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Si también existe una hipertensión renovascular existe un riesgo aumentado de hipotensión severa y de insuficiencia renal.

En estos pacientes, el tratamiento debe iniciarse bajo una supervisión médica estrecha, con dosis bajas y con un ajuste de dosis cuidadosa.

Algunos pacientes hipertensos aparentemente sin una enfermedad vascular renal preexistente han desarrollado aumentos en la urea sanguínea y la creatinina sérica, habitualmente pequeños y transitorios, especialmente cuando se ha administrado lisinopril con un diurético. Esto es más probable que ocurra en pacientes con una insuficiencia renal preexistente. Puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o lisinopril.

En el infarto agudo de miocardio, el tratamiento con lisinopril no debe iniciarse en pacientes con evidencia de disfunción renal, definida como una concentración de creatinina sérica por encima de los 177 micromol/l o una proteinuria por encima de 500 mg/24 horas. Si aparece disfunción renal durante el tratamiento con lisinopril (una concentración de creatinina sérica por encima de los 265 micromol/l que doble el valor previo al tratamiento) el médico debe plantearse su retirada.

Hipersensibilidad/angioedema

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA, entre los que se encuentra lisinopril, se ha informado raramente de angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En casos así, lisinopril debe suspenderse inmediatamente y se debe instaurar un tratamiento y una monitorización adecuados para asegurar la completa resolución de los síntomas antes de dar el alta a los pacientes. Incluso en aquellos casos en los que sólo se produzca la hinchazón de la lengua, sin dificultad respiratoria, puede que los pacientes precisen una observación prolongada ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticoides puede no ser suficiente.

Muy raramente se ha informado de fallecimiento por angioedema asociado con edema laríngeo o edema de la lengua. Los pacientes con afectación de lengua, glotis o laringe es probable que sufran una obstrucción de la vía aérea, especialmente los que tienen antecedentes de cirugía de la vía aérea. En casos así se debe administrar inmediatamente tratamiento de emergencia. Éste puede incluir la administración de adrenalina y/o la conservación de una vía aérea permeable. El paciente debe estar bajo supervisión médica estrecha hasta que se produzca una resolución completa y mantenida de los síntomas.

Los inhibidores de la ECA producen una tasa más elevada de angioedema en los pacientes de raza negra que en los que no lo son.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con inhibidores de la ECA pueden tener un riesgo aumentado de angioedema mientras toman un inhibidor de la ECA (ver sección 4.3).

Reacciones anafilactoides en pacientes en hemodiálisis

Se ha informado de reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo (p. ej., AN 69) y tratados de forma concomitante con un inhibidor de la ECA. En estos pacientes, se recomienda utilizar un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de agente antihipertensivo.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Raramente, los pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato han experimentado reacciones anafilactoides que han puesto en peligro su vida. Estas reacciones se evitaron aplazando temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.

Desensibilización

Pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante el tratamiento de desensibilización (p. ej., con veneno de himenópteros) han experimentado reacciones anafilactoides. En estos mismos pacientes, estas reacciones se han evitado al retirar temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA, pero han vuelto a reaparecer al administrar de forma inadvertida el medicamento.

Fallo hepático

Muy raramente se han asociado los inhibidores de la ECA con un síndrome que se inicia con ictericia colestática y progresa a necrosis fulminante y (a veces) al fallecimiento. El mecanismo de este síndrome no se conoce. Los pacientes que reciben lisinopril y desarrollan ictericia o elevaciones importantes de las enzimas hepáticas deben suspender lisinopril y recibir un seguimiento médico adecuado.

Neutropenia/agranulocitosis

Se han producido casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en los pacientes que recibían inhibidores de la ECA. En los pacientes con una función renal normal, sin otras complicaciones, rara vez aparece neutropenia. La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles después de la retirada del inhibidor de la ECA.

Lisinopril debe utilizarse con una precaución extrema en los pacientes con una enfermedad vascular del colágeno, tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida, o una combinación de estos factores, especialmente si existe previamente un deterioro de la función renal. Algunos de estos pacientes desarrollan infecciones graves, que en algunos casos no responden al tratamiento antibiótico intensivo. Si se utiliza lisinopril en estos pacientes, se recomienda la monitorización periódica del recuento leucocitario y advertir a los pacientes de que deben informar de la presencia de cualquier signo de infección.

Raza

Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina causan una tasa de angioedema más elevada en los pacientes de raza negra que en los de otras razas.

Como ocurre con otros inhibidores de la ECA, lisinopril puede ser menos efectivo disminuyendo la presión sanguínea en los pacientes de raza negra, posiblemente por una elevada prevalencia de valores bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Tos

Se ha informado de la aparición de tos con la utilización de inhibidores de la ECA. De modo característico, la tos es no productiva, persistente y desaparece tras la suspensión del tratamiento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse dentro del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/anestesia

En pacientes que sufren una cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II secundariamente a la liberación compensatoria de renina. Si aparece hipotensión, probablemente como consecuencia de este mecanismo, puede corregirse mediante expansión de volumen.

Hiperpotasemia

Se han observado elevaciones en los niveles de potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA entre los que se encuentra lisinopril. Entre los pacientes en riesgo de desarrollar hiperpotasemia están los que tienen insuficiencia renal, diabetes mellitus, o los que utilizan diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, o sustitutos de la sal que contengan potasio, o aquellos pacientes que toman otros medicamentos asociados con aumentos en los niveles séricos de potasio (p. ej., heparina). Si se considera adecuada la utilización concomitante de las sustancias antes mencionadas, se recomienda la monitorización regular de los niveles séricos de potasio (ver sección 4.5).

Pacientes diabéticos

En los pacientes diabéticos tratados con agentes antidiabéticos orales o insulina, el control glucémico debe monitorizarse cuidadosamente durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver sección 4.5).

Litio

En general no es recomendable la combinación de litio y lisinopril (ver la sección 4.5).

Embarazo y lactancia

Los inhibidores de la ECA no deben emplearse durante el embarazo. A menos que se considere esencial un tratamiento continuado con un inhibidor de la ECA, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben pasarse a tratamientos antihipertensivos alternativos que hayan demostrado un perfil de seguridad que permita utilizarlos en el embarazo. Cuando se diagnostique el embarazo, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con los inhibidores de la ECA y, si procede, se debe iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

No se recomienda la utilización de lisinopril durante la lactancia.

Relacionadas con amlodipino:

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de lisinopril en las crisis hipertensivas.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

Los pacientes con insuficiencia cardiaca deben tratarse con precaución. En un estudio controlado con placebo de larga duración en pacientes con insuficiencia cardiaca severa (Clases III y IV de la NYHA) la incidencia encontrada de edema pulmonar fue más elevada en el grupo tratado con amlodipino que en el que recibió placebo (ver sección 5.1). Los bloqueadores de los canales de calcio, incluido amlodipino, deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros acontecimientos cardiovasculares y de fallecimiento.

Utilización en _pacientes con deterioro de la_función hepática

En los pacientes con deterioro de la función hepática, la semivida de amlodipino está prolongada y los valores de AUC son más elevados y no se han establecido recomendaciones de dosis. Por lo tanto, amlodipino debe introducirse con precaución a la dosis más baja del rango, tanto al iniciar en tratamiento como cuando se aumente la dosis. Puede ser necesario un aumento lento de la dosis y una monitorización cuidadosa en los pacientes con insuficiencia hepática severa.

Uso en _pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, el incremento de la dosis debe hacerse con cuidado (ver secciones 4.2 y 5.2).

Uso en insuficiencia renal

Amlodipino pude utilizarse en estos pacientes a las dosis normales. Las variaciones en las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de insuficiencia renal. Amlodipino no es dializable.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones relacionadas con lisinopril Diuréticos

Cuando se añade un diurético al tratamiento de un paciente que toma Lisonorm, el efecto antihipertensivo suele ser acumulativo.

Los pacientes que ya reciben diuréticos y especialmente aquellos en los que se instauró recientemente el tratamiento diurético, pueden sufrir ocasionalmente una reducción excesiva de la presión sanguínea cuando se añade lisinopril. La posibilidad de hipotensión sintomática con lisinopril puede minimizarse suspendiendo el diurético antes del inicio del tratamiento con lisinopril (ver la sección 4.4 y la sección 4.2).

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio

Aunque en los ensayos clínicos, el potasio sérico habitualmente se mantuvo dentro de los límites normales, en algunos pacientes se produjo hiperpotasemia. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia están: insuficiencia renal, diabetes mellitus, y la utilización concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio, o sustitutos de la sal que contengan potasio. La utilización de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, o los sustitutos de la sal que contengan potasio, especialmente en pacientes con deterioro de la función renal, puede dar lugar a un aumento significativo del potasio sérico. Si lisinopril se administra con un diurético perdedor de potasio, pude mejorar la hipopotasemia inducida por diuréticos.

Litio

Se han registrado aumentos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio y de inhibidores de la ECA. La utilización concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio y aumentar la ya de por sí aumentada toxicidad por litio con los inhibidores de la ECA. No se recomienda la utilización de lisinopril con litio, pero si la combinación se considera necesaria, se debe realizar una monitorización cuidadosa de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4).

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) incluido el ácido acetil salicílico a dosis de >3 g/día

La administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor de la ECA. Los AINEs y los inhibidores de la ECA ejercen un efecto aditivo sobre el aumento del potasio sérico y pueden dar lugar a un deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. En casos raros puede producirse un fallo renal agudo, especialmente en pacientes que presenten compromiso de la función renal como los pacientes de edad avanzada o los deshidratados.

Oro

En pacientes que reciben tratamiento con un inhibidor de la ECA se han registrado más frecuentemente reacciones nitritoides (síntomas de vasodilatación entre los que se encuentran: enrojecimiento, náuseas, mareo e hipotensión que pueden ser muy severos) tras la administración de oro inyectable (por ejemplo, aurotiomalato sódico).

Otros agentes antihipertensivos

La utilización concomitante de estos agentes puede aumentar el efecto hipotensor de lisinopril. La utilización concomitante con trinitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores puede reducir más la presión sanguínea.

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos

La administración concomitante de algunos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antispsicóticos con inhibidores de la ECA puede dar lugar a una mayor disminución de la presión sanguínea (ver sección 4.4).

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA. Antidiabéticos

Estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de medicamentos inhibidores de la ECA y antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglucemiantes orales) puede causar un aumento de la glucosa en sangre disminuyendo el riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno pareció ser más probable durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con deterioro de la función renal.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueantes, nitratos

Lisinopril puede utilizarse concomitantemente con ácido acetilsalicílico (a dosis cardiológicas), trombolíticos, betabloqueantes y/o nitratos.

Interacciones relacionadas con amlodipino Efectos de otros medicamentos sobre amlodipino

Inhibidores de la CYP3A4: La utilización concomitante de amlodipino con inhibidores potentes o moderados de la CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo de la exposición a amlodipino. La influencia clínica de estas variaciones de la farmacocinética puede ser más pronunciada en pacientes de edad avanzada. Por lo tanto puede ser necesaria la monitorización clínica y un ajuste de dosis.

Inductores de la CYP3A4: No existen datos acerca del efecto de los inductores de la CYP3A4 sobre amlodipino. La utilización concomitante de inductores de la CYP3A4 (p.ej., rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) puede dar lugar a menores concentraciones plasmáticas de amlodipino. Amlodipino debe utilizarse con precaución si se emplean simultáneamente inductores de la CYP3A4.

No se recomienda la administración de amlodipino con pomelo o con zumo de pomelo ya que su biodisponibilidad puede aumentar en algunos pacientes dando lugar a un aumento de los efectos de descenso de la presión sanguínea.

Dantroleno (intravenoso): En animales, se ha observado fibrilación ventricular y colapso cardiovascular mortales asociados con hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dantroleno intravenoso. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda que la coadministración de bloqueadores de los canales de calcio como amlodipino se evite en pacientes susceptibles de padecer hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna.

Efectos de amlodipino sobre otros medicamentos

Los efectos hipotensores de amlodipino se añaden a los efectos hipotensores de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas.

En los estudios de interacción clínica, amlodipino no afectó a la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina.

Simvastatina: la coadministración de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina dio lugar a un aumento del 77% en la exposición a simvastatina en comparación con simvastatina sola. Debe limitarse la dosis de simvastatina en pacientes tratados con amlodipino a 20 mg al día.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No existe experiencia acerca de la utilización de Lisonorm en mujeres embarazadas proveniente de estudios clínicos adecuadamente controlados. No obstante, la utilización de ambos principios activos durante el embarazo no está ni recomendada ni contraindicada (para datos específicos de cada sustancia, ver debajo).

Cuando se diagnostique un embarazo, se deberá interrumpir inmediatamente el tratamiento con Lisonorm y, si procede, se deberá iniciar un tratamiento alternativo (ver sección 4.4).

El tratamiento con Lisonorm no debe iniciarse durante el embarazo. A menos que se considere esencial un tratamiento continuado con Lisonorm, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben pasarse a tratamientos antihipertensivos alternativos que hayan demostrado un perfil de seguridad que permita utilizarlos en el embarazo.

En relación con lisinopril:

La evidencia epidemiológica en relación con el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; no obstante no se puede excluir un pequeño aumento en el riesgo. A menos que el tratamiento con inhibidores de la ECA se considere esencial, en las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas se deberá cambiar por tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad definido y adecuado para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, se deberá interrumpir inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA, y, si procede, se deberá iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a un tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestres induce fetotoxicidad (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3). Si la exposición al inhibidor de la ECA se ha producido desde el segundo o tercer trimestre del embarazo, se recomienda comprobar la función renal y el cráneo mediante ecografía. En los bebés cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA se debe monitorizar cuidadosamente la hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

No se ha determinado la seguridad de amlodipino en el embarazo en humanos.

En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva a dosis altas (ver sección 5.3).

La utilización en el embarazo sólo se recomienda cuando no haya una alternativa más segura y cuando la propia enfermedad suponga un riesgo mayor para la madre y el feto.

Lactancia

Como no existe información acerca de la utilización de Lisonorm o de los principios activos durante la lactancia, este medicamento no se recomienda y son preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor definidos durante la lactancia, especialmente si de da lactancia materna a un recién nacido o a un niño pretérmino.

Fertilidad

No existe experiencia proveniente de estudios clínicos adecuadamente controlados acerca del efecto de Lisonorm sobre la fertilidad.

En relación con amlodipino

Se han encontrado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio. Los datos clínicos acerca del potencial efecto de amlodipino sobre la fertilidad son insuficientes. En un estudio en ratas, se encontraron efectos adversos sobre la fertilidad masculina (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Relacionados con lisinopril

Cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas debe tenerse en cuenta que en ocasiones puede aparecer mareo o cansancio.

Relacionados con amlodipino

Amlodipino tiene una influencia menor o moderada sobre la capacidad de conducir y de utilizar máquinas. Si los pacientes que toman amlodipino sufren mareos, cefalea, cansancio o náuseas puede estar afectada su capacidad de reacción. Se recomienda precaución, especialmente al principio del tratamiento.

Según lo anterior, Lisonorm puede influir sobre la capacidad de conducir y de utilizar máquinas (especialmente durante el periodo inicial del tratamiento).

4.8 Reacciones adversas

Durante un estudio clínico controlado (n=195), la incidencia de reacciones adversas no fue más alta en sujetos que recibían ambos principios activos simultáneamente que en los pacientes en monoterapia. Las reacciones adversas concordaban con las publicadas anteriormente con amlodipino y/o lisinopril. Las reacciones adversas fueron habitualmente leves, transitorias y raramente justificaron la suspensión del tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes con la combinación fueron cefalea (8%), tos (5%), y mareo (3%).

Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Se ha informado de las siguientes reacciones adversas a medicamentos (RAM) durante el tratamiento con lisinopril y amlodipino de forma independiente:

Clasificación de órganos del sistema	Frecuencias	RAM con lisinopril	RAM con amlodipino
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy raras	Depresión de la médula ósea, agranulocitosis (ver sección 4.4), leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia hemolítica, anemia, linfadenopatías	Leucopenia, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico	Muy raras	Trastorno autoinmune	Reacción alérgica
Trastornos endocrinos	Raras	Secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy raras	Hipoglucemia	Hiperglucemia
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuentes Raras Frecuencia no conocida	Alteraciones del estado de ánimo, trastornos del sueño Confusión mental Depresión	Insomnio, alteraciones del estado de ánimo (incluida la ansiedad), depresión Confusión
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes Poco frecuentes Muy raras Frecuencia no conocida	Mareo, cefalea Vértigo, parestesias, disgeusia Síncope	Somnolencia, mareo, cefalea (sobre todo al principio del tratamiento) Temblor, disgeusia, síncope, hipoestesias, parestesias Hipertonía, Neuropatía periférica
Trastornos oculares	Poco frecuentes		Alteraciones visuales (incluida la diplopia)
Trastornos del oído y del laberinto	Poco frecuentes		Tinnitus (acúfenos)
Trastornos cardiacos	Frecuentes		Palpitaciones
	Poco frecuentes Muy raras	Infarto de miocardio, posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4), taquicardia, palpitaciones	Infarto de miocardio, arritmias (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación

Clasificación de órganos del	Frecuencias	RAM con lisinopril	RAM con amlodipino
sistema
			auricular)
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipotensión ortostática	Enrojecimiento
	Poco	Accidente cerebrovascular,	Hipotensión
	frecuentes	posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4), fenómeno de Raynaud
	Muy raras		Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Tos
	Poco frecuentes	Rinitis	Disnea, rinitis
	Muy raras	Broncoespasmo, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica, sinusitis	Tos
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Diarrea, vómitos	Dolor abdominal,
			náuseas
	Poco	Dolor abdominal, náuseas,	Vómitos, dispepsia,
	frecuentes	indigestión	alteración del hábito intestinal (diarrea y estreñimiento), boca
			seca
	Raras	Boca seca
	Muy raras	Pancreatitis, angioedema	Pancreatitis, gastritis,
		intestinal	hiperplasia gingival
Trastornos hepatobiliares	Muy raras	Fallo hepático, hepatitis, ictericia colestática (ver sección 4.4)	Hepatitis, ictericia
Trastornos de la piel y del	Poco	Erupción cutánea, prurito,	Alopecia, púrpura,
tejido subcutáneo	frecuentes		decoloración de la piel, hiperhidrosis, prurito, erupción cutánea,
			exantema
	Raras	Psoriasis, urticaria, alopecia, hipersensibilidad/angioedem a de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección 4.4)
	Muy raras	Necrólisis epidérmica	Angioedema, eritema
		tóxica, síndrome de Stevens-	multiforme, urticaria,
		Johnson, eritema	dermatitis exfoliativa,
		multiforme, pénfigo,	síndrome de Stevens-
		hiperhidrosis,	Johnson, edema de
		pseudolinfoma cutáneo*	Quincke, fotosensibilidad
Trastornos	Frecuentes		Hinchazón en el tobillo
musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Poco		Artralgia, mialgia,
	frecuentes		calambres musculares,

Clasificación de órganos del sistema	Frecuencias	RAM con lisinopril	RAM con amlodipino
			dolor de espalda
Trastornos renales y	Frecuentes	Disfunción renal
urinarios	Poco frecuentes		Trastorno de la micción, nicturia, aumento de la frecuencia urinaria
	Raras	Fracaso renal agudo, uremia
	Muy raras	Oliguria/anuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Poco frecuentes	Impotencia	Impotencia, Ginecomastia
	Raras	Ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes Poco frecuentes	Cansancio, astenia	Edema, cansancio Dolor en el pecho, astenia, dolor, malestar
Exploraciones complementarias	Poco frecuentes Raras Muy raras	Aumento de la urea sanguínea, aumento de la creatinina sérica, hiperpotasemia, aumento de las enzimas hepáticas Disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, aumento de la bilirrubina sérica, hiponatremia	Aumento de peso, disminución de peso Aumento de las enzimas hepáticas**

* Se ha informado acerca de un complejo sintomático que puede incluir uno o más de los siguientes síntomas: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares positivos (ANAs), velocidad de sedimentación globular (VSG) elevada, eosinofilia y leucocitosis, erupción cutánea, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

** Concuerda sobre todo con una colestasis.

También se ha informado de la aparición de casos excepcionales de síndrome extrapiramidal con la utilización de amlodipino.

4.9 Sobredosis

No existen datos acerca de la sobredosis con Lisonorm en humanos.

Relacionados con la sobredosis con lisinopril

Existen pocos datos acerca de la sobredosis con lisinopril en humanos. Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir hipotensión, shock circulatorio, alteraciones

electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación , taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado de la sobredosis es la infusión intravenosa de solución salina normal. Si aparece hipotensión, se debe colocar al paciente en posición de shock. Si se dispone de él, también puede plantearse la utilización de un tratamiento con infusión de angiotensina II y/o de catecolaminas intravenosas. Si la ingestión es reciente, tome medidas destinadas a eliminar el lisinopril (p. ej., emesis, lavado gástrico, administración de absorbentes y de sulfato de sodio). El lisinopril puede eliminarse de la circulación general mediante hemodiálisis (ver 4.4). El tratamiento con un marcapasos está indicado en la bradicardia resistente al tratamiento. Se deberán monitorizar frecuentemente: signos vitales, electrolitos séricos y concentraciones de creatinina.

Relacionados con la sobredosis con amlodipino

La experiencia de sobredosis intencionadas en humanos es escasa.

Síntomas:

Los datos existentes sugieren que una sobredosis importante podría dar lugar a una vasodilatación periférica excesiva y posiblemente a una taquicardia refleja. Se ha informado de casos de hipotensión sistémica importante y probablemente prolongada en los que se ha podido observar un shock con resultado de muerte.

Tratamiento:

La hipotensión clínicamente significativa debida a la sobredosis de amlodipino requiere soporte cardiovascular activo que incluya una monitorización frecuente de la función cardiaca y respiratoria, la elevación de las extremidades y el control del volumen de fluidos circulante y de la producción de orina.

Un vasoconstrictor puede ser útil para restaurar el tono vascular y la presión sanguínea, siempre que no exista ninguna contraindicación para su uso. El gluconato cálcico intravenoso puede ser beneficioso a la hora de revertir los efectos de bloqueo de los canales de calcio.

El lavado gástrico puede ser útil en algunos casos. En voluntarios sanos se ha demostrado que la utilización de carbón hasta 2 horas después de la administración de 10 mg de amlodipino reduce la tasa de absorción de amlodipino.

Como amlodipino se une mucho a proteínas, es poco probable que la diálisis resulte beneficiosa.

La sobredosis con Lisonorm puede dar lugar a una vasodilatación periférica excesiva con marcada hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, fracaso renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. Se recomienda tratamiento sintomático (colocar al paciente en posición supina, monitorizar y cuando sea necesario dar soporte a la función cardiaca, la presión sanguínea, el balance de líquidos y electrolitos). Si la hipotensión es grave, se deben elevar las extremidades inferiores, y cuando la administración intravenosa de líquido no obtenga suficiente respuesta, puede ser necesario añadir tratamiento de soporte con la administración de agentes vasopresores periféricos, a menos que estén contraindicados. Si disponemos de él, también podemos considerar el tratamiento con infusión de angiotensina II. La administración intravenosa de gluconato cálcico puede ser beneficiosa para revertir los efectos de bloqueo de canales de calcio. La bradicardia debe corregirse administrando atropina. En bradicardias resistentes al tratamiento debe plantearse el tratamiento con un marcapasos. Como amlodipino se absorbe lentamente, en algunos casos puede ser útil el lavado gástrico (o la emesis, y la administración de adsorbentes y sulfato de sodio). En voluntarios sanos, se ha demostrado que la utilización de carbón en las dos horas posteriores a la administración de 10 mg de amlodipino, se ha demostrado que reduce la tasa de absorción de amlodipino. Como amlodipino se une muy intensamente a proteínas, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa.

Lisinopril puede ser eliminado de la circulación sistémica mediante hemodiálisis. Durante la hemodiálisis debe evitarse la utilización de membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la ECA y bloqueantes de los canales de calcio, lisinopril y amlodipino

Código ATC: C09BB03.

Lisonorm es una combinación de dosis fijas que contiene los principios activos lisinopril y amlodipino.

Lisinopril

Lisinopril es un inhibidor de la peptidil dipeptidasa. Inhibe la enzima conversora de angiotensina (ECA) que cataliza la conversión de angiotensina I al péptido vasoconstrictor angiotensina II. Reduce los niveles plasmáticos de angiotensina II y de aldosterona y eleva los del vasodilatador bradicinina. Disminuye la resistencia vascular periférica y la presión sanguínea sistémica. El gasto cardiaco puede aumentar sin que varíe la frecuencia cardiaca, como también puede aumentar el flujo sanguíneo renal. En los pacientes con hiperglucemia, lisinopril contribuye al restablecimiento de la función endotelial gravemente alterada.

Su efecto antihipertensivo suele iniciarse 1 hora después de la ingestión y es máximo al cabo de 6 horas. La duración de acción es de 24 horas y depende de la dosis. La eficacia antihipertensiva también se mantiene a largo plazo. La retirada brusca del tratamiento no se asocia con una elevación importante de la presión sanguínea (efecto rebote).

Aunque su efecto principal está mediado por el sistema renina-angiotensina-aldosterona, también se ha demostrado su eficacia en pacientes hipertensos con una actividad de renina plasmática baja.

En un ensayo multicéntrico doble ciego, aleatorizado (n=335) que comparó lisinopril con un bloqueante de los canales de calcio en pacientes hipertensos con una neuropatía incipiente y diabetes Tipo 2 caracterizada por microalbuminuria, entre 10 y 20 mg de lisinopril administrados una vez al día durante 12 meses redujeron la presión sanguínea sistólica/diastólica 13/10 mm Hg y la tasa de excreción urinaria de albúmina un 40%. Cuando se compararon con los tratados con el bloqueador de los canales de calcio, que produjo una reducción similar en la presión sanguínea, los tratados con lisinopril presentaron una reducción significativamente mayor en la tasa de excreción urinaria de albúmina, lo que proporciona evidencia de que la acción inhibitoria de lisinopril sobre la ECA redujo la microalbuminuria por un mecanismo directo sobre los tejidos renales además de su acción antihipertensiva.

Amlodipino

Amlodipino es un inhibidor del flujo de iones de calcio del grupo de las dihidropiridinas (bloqueante de los canales lentos de calcio o antagonista de los iones de calcio) e inhibe el flujo transmembrana de los iones de calcio hacia el músculo cardiaco y el músculo liso vascular.

El mecanismo de la acción antihipertensiva del amlodipino se basa en un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular.

En pacientes hipertensos, la dosificación de una vez al día produce reducciones clínicamente significativas de la presión arterial en posición supina y erecta durante las 24 horas del día. Debido al comienzo lento de la acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de amlodipino.

Amlodipino no se ha asociado con ningún efecto adverso metabólico o cambios en los lípidos del plasma y es adecuado para su uso en pacientes con asma bronquial, diabetes mellitus y gota.

Estudio de tratamiento antihipertensivo y de descenso de los lípidos para la prevención de ataques cardiacos (ALLHAT, Antihypertensive andLipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, de morbilidad y mortalidad llamado Estudio de tratamiento antihipertensivo y de descenso de los lípidos para la prevención de ataques cardiacos (ALLHAT, Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) para comparar nuevos tratamientos farmacológicos: amlodipino 2,5-10 mg/día (bloqueador de los canales de calcio) o lisinopril 10-40 mg/día (IECA) como tratamiento de primera línea frente al diurético tiazídico clortalidona a dosis de 12,5-25 mg/día en hipertensión de leve a moderada.

Un total de 33.357 pacientes hipertensos de 55 años de edad o mayores fueron aleatorizados y seguidos un promedio de 4.9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, incluyendo infarto de miocardio o accidente cerebrovascular previo (> 6 meses antes de incluirse en el estudio), u otras enfermedades cardiovasculares arterioscleróticas documentadas (51,5% global), diabetes tipo 2 (36.1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por ECG o ecocardiografía (20.9%), fumador activo (21.9%).

La variable principal era una variable compuesta de enfermedades cardiovasculares mortales o infarto de miocardio no mortal. No hubo una diferencia significativa en la variable principal entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: RR 0,98, IC del 95% [0,901,07] p=0,65. Además, no hubo una diferencia significativa en la mortalidad por todas las causas entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: RR 0,96, IC del 95% [0,89-1,02] p=0,20.

Población pediátrica

En un estudio en que se incluyó a 268 niños de 6-17 años de edad con hipertensión predominantemente secundaria, en que se compararon las dosis de 2,5 mg y 5,0 mg de amlodipino con placebo, se encontró que ambas dosis reducían la presión sanguínea sistólica significativamente más que placebo. La diferencia entre las dos dosis no fue estadísticamente significativa.

No se han estudiado los efectos a largo plazo de amlodipino sobre el crecimiento, la pubertad y el desarrollo en general. Tampoco se ha determinado la eficacia a largo plazo de amlodipino en el tratamiento de los niños para reducir la morbilidad y la mortalidad en la vida adulta.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Lisinopril

Lisinopril es un inhibidor de la ECA no sulfidrílico activo por vía oral.

Absorción

Tras la administración oral de lisinopril, las concentraciones séricas máximas se presentan en alrededor de 7 horas, aunque hubo una tendencia a un pequeño retraso en la consecución de estas concentraciones séricas máximas en pacientes con infarto agudo de miocardio. Según la recuperación urinaria, la absorción media de lisinopril es del 25%, con una variabilidad inter-paciente del 6-60% en el intervalo de dosis estudiado (5-80 mg). En los pacientes con insuficiencia cardiaca, la biodisponibilidad absoluta se reduce aproximadamente un 16%. La absorción de lisinopril no se altera en presencia de alimentos.

Distribución y unión a proteínas

Lisinopril no parece unirse a proteínas séricas diferentes de la enzima conversora de angiotensina (ECA) circulante. Los estudios en ratas indican que lisinopril apenas atraviesa la barrera hematoencefálica.

Eliminación

Lisinopril no sufre metabolismo, y se excreta sin modificar en la orina. Tras la administración múltiple, lisinopril tiene una semivida de acumulación eficaz de 12,6 horas. El aclaramiento de lisinopril en pacientes sanos es aproximadamente de 50 ml/min . La disminución de las concentraciones séricas muestra una fase terminal prolongada, que no contribuye a la acumulación del fármaco. Esta fase terminal probablemente representa una unión saturable a la ECA y no es proporcional a la dosis.

Características farmacocinéticas en poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática en pacientes cirróticos produjo una disminución de la absorción de lisinopril (alrededor de un 30%, determinado mediante recuperación urinaria) y sin embargo un aumento en la exposición (alrededor de un 50%) en comparación con los sujetos sanos debido a una disminución del aclaramiento.

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal disminuye la eliminación de lisinopril, que se excreta a través de los riñones, aunque esta disminución sólo comienza a ser clínicamente importante cuando la tasa de filtración glomerular es inferior a 30 ml/min. En la insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 30-80 ml/min), el AUC medio aumentó únicamente en un 13%, mientras que en la insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina de 5-30 ml/min) este valor se multiplicó por 4,5. Lisinopril puede eliminarse mediante diálisis. Durante 4 horas de hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas de lisinopril disminuyeron un promedio del 60%, con un aclaramiento por diálisis de entre 40 y 55 ml/min.

Insuficiencia cardiaca

Los pacientes con insuficiencia cardiaca presentan una exposición mayor a lisinopril en comparación con las personas sanas (aumento promedio del AUC del 125%), aunque según la recuperación urinaria de lisinopril, existe una disminución de la absorción de alrededor del 16% en comparación con los sujetos sanos.

Pacientes pediátricos

El perfil farmacocinético de lisinopril se estudió en 29 pacientes pediátricos hipertensos con edades de entre 6 y 16 años, con una tasa de filtración glomerular (TFG) superior a 30 ml/min/1,73m². Después de dosis de 0,1 a 0,2 mg/kg, las concentraciones plasmáticas máximas de estado estacionario de lisinopril se produjeron al cabo de 6 horas y la absorción que se dedujo a partir de la recuperación urinaria fue aproximadamente del 28%. Estos valores son similares a los obtenidos previamente en adultos.

Los valores de AUC y C_max de los niños en este estudio concordaron con los observados en adultos. Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada tienen concentraciones sanguíneas mayores y valores superiores del área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (aumento de alrededor del 60%) en comparación con sujetos jóvenes.

Amlodipino

Absorción

Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en la sangre a las 6-12 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. La biodisponibilidad de amlodipino no se ve afectada por la ingesta de alimentos.

Distribución y unión a proteínas plasmáticas

El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. Estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5% del amlodipino circulante está unido a proteínas plasmáticas.

Biotransformación y eliminación

La semivida plasmática de eliminación terminal es de unas 35-50 horas y permite administrar el fármaco una vez al día. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado hasta metabolitos inactivos, eliminándose por la orina hasta el 10% del fármaco inalterado, y el 60% de los metabolitos.

Características farmacocinéticas en poblaciones especiales

Uso en insuficiencia hepática

Existen muy pocos datos clínicos acerca de la administración de amlodipino en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino que de lugar a una semivida más prolongada y a un aumento de la AUC aproximadamente del 40-60%.

Pacientes de edad avanzada

El tiempo transcurrido hasta alcanzar concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en sujetos mayores y jóvenes. En pacientes de edad avanzada el aclaramiento de amlodipino tiende a disminuir lo que da lugar a aumentos en el AUC y en la semivida de eliminación.

Los aumentos en el AUC y en la semivida de eliminación en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva fueron los esperados para el grupo de edad de los pacientes estudiados.

Población pediátrica

Se ha realizado un estudio farmacocinético poblacional en 74 niños hipertensos de entre 1 y 17 años de edad (34 de ellos con 6-12 años de edad y 28 con 13-17 años de edad) que recibían entre 1,25 y 20 mg de amlodipino o una o dos veces al día. En niños de 6-12 años y en adolescentes de 13-17 años de edad el aclaramiento oral típico (CL/F) fue de 22,5 y 27,4 l/h, respectivamente en varones y de 16,4 y 21,3 l/h, respectivamente en mujeres. Se observó una gran variabilidad en cuanto a exposición entre los individuos. Son muy escasos los datos disponibles en niños menores de 6 años.

Combinación fija de dosis

No se han descrito interacciones farmacocinéticas entre los principios activos de Lisonorm. Los parámetros farmacocinéticos (AUC, C_max, t_max, semivida) no difirieron de los observados tras la administración de los componentes individuales por separado.

La absorción gastrointestinal de Lisonorm no se ve afectada por los alimentos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios no clínicos con la combinación lisinopril-amlodipino.

Resultados relacionados con lisinopril

Los datos no clínicos no revelan ningún riesgo en especial para los humanos en los estudios convencionales de farmacología general, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, y potencial carcinogénico.

Se ha demostrado que los inhibidores de la ECA como grupo producen efectos adversos sobre el desarrollo fetal tardío, que dan lugar a la muerte fetal y a efectos congénitos que afectan especialmente al cráneo. También se ha informado de la aparición de fetotoxicidad, retraso del crecimiento intrauterino y ductus arterioso persistente. Se piensa que estas anomalías del desarrollo se deben en parte a la acción directa de los inhibidores de la ECA sobre el sistema renina-angiotensina fetal y en parte a la isquemia resultante de la hipotensión materna que da lugar a disminuciones en el flujo sanguíneo feto-placentario y en el aporte de oxígeno/nutrientes al feto.

Resultados relacionados con amlodipino

Toxicología reproductiva

Estudios reproductivos en ratas y ratones han demostrado un retraso en la fecha del parto, una duración prolongada del parto y una disminución de la supervivencia de las crías a dosis aproximadamente 50 veces mayores que la máxima recomendada para humanos en términos de mg/kg.

Carcinogénesis, mutagénesis

Las ratas y los ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosis diarios de 0,5, 1,25, y 2,5 mg/kg/día no presentaron datos de carcinogenicidad. La dosis más elevada (para los ratones una dosis similar, y para las ratas el doble* de la dosis clínica máxima recomendada de 10 mg al día en términos de mg/m²) estaba cerca de la dosis máxima tolerada por los ratones, pero no por las ratas.

Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el fármaco a nivel genético o cromosómico.

Afectación de la fertilidad

No hubo efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (los machos durante 64 días y las hembras durante 14 días antes del apareamiento) a dosis de hasta 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg al día en términos de mg/m²). En otro estudio en ratas en

que se trató a ratas macho con besilato de amlodipino durante 30 días a una dosis comparable con la dosis humana en cuanto a mg/kg, se encontró una disminución plasmática de la hormona folículo estimulante y de la testosterona, así como disminuciones en la densidad de espermatozoides y en el número de espermátides maduras y de células de Sertoli.

* Para un paciente que pese 50 kg.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina Almidón glicolato sódico (tipo A) Estearato de magnesio

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

4 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25° C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 y 100 comprimidos en blísteres blancos de PVC/PE/PVDC-aluminio en de una caja de cartón.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gedeon Richter Plc.

Gyómrói út 19-21,

1103 Budapest Hungría

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

[Para completar a nivel nacional]

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Noviembre 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo de 2012

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