Levofolinato De Calcio Hospira 10 Mg/Ml Solucion Inyectable Efg
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k agencia española de 1 medicamentos y I productos sanitarios |
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Levofolinato de calcio Hospira 10 mg/ml solución inyectable
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml contiene 10 mg de ácido levofolínico (como levofolinato de calcio pentahidrato).
Cada vial de 2,5 ml, 5 ml, 10 ml y 17,5 ml contiene 25 mg, 50 mg, 100 mg y 175 mg de ácido levofolínico respectivamente (como levofolinato de calcio pentahidrato).
Para la lista completa de excipientes, ver Sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable.
Solución transparente de color amarillo a verde-amarillento con pH de 6,5 a 8,5 y osmolaridad de 240 a 300 mOsm/l.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
El ácido levofolínico está indicado:
- Para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas de ácido fólico, como el metotrexato, en tratamiento citotóxico; y para la sobredosis en adultos y niños. En el tratamiento citotóxico, este procedimiento se conoce comúnmente como “rescate de ácido folínico”.
- En combinación con 5-fluorouracilo en el tratamiento citotóxico.
4.2 Posología y forma de administración
Sólo para administración intravenosa e intramuscular. En caso de administración intravenosa, no se debe administrar más de 160 mg de ácido levofolínico por minuto debido al contenido de calcio de la solución.
Para instrucciones relativas a la dilución del producto para perfusión intravenosa, ver sección 6.6.
Rescate de ácido levofolínico en el tratamiento con metotrexato:
Como los regímenes posológicos del rescate de ácido levofolínico dependen en gran medida de la posología y del método de administración de metotrexato a dosis intermedias o elevadas, el protocolo de metotrexato determinará el régimen de dosificación del rescate de ácido levofolínico. Por tanto, es mejor consultar el protocolo de metotrexato aplicado a dosis intermedias o elevadas para la posología y método de administración del ácido levofolínico.
Las siguientes recomendaciones pueden servir como una ilustración de los regímenes empleados en adultos, niños y ancianos:
Correo electrónicoI
C / CAMPEZO, 1 - EDIFICIO 8 28022 MADRID
El rescate de ácido levofolínico debe realizarse por administración parenteral en pacientes con síndrome de malabsorción u otros trastornos gastrointestinales en los que la absorción enteral no está asegurada.
Dosis por encima de 12,5-25 mg deberían administrarse parenteralmente, debido a la absorción enteral saturable del ácido levofolínico.
El rescate de ácido levofolínico es necesario cuando el metotrexato se administra a dosis que exceden de 500 mg/m2 de superficie corporal, y debe considerarse con dosis de 100 mg-500 mg/m2 de superficie corporal.
La dosis y la duración del rescate de ácido levofolínico dependen primordialmente del tipo y de la dosis del tratamiento con metotrexato, la aparición de síntomas de toxicidad, y la capacidad de excreción individual para el metotrexato. Como norma, la primera dosis de ácido levofolínico es 7,5 mg (3-6 mg/m2) se administra cada 12-24 horas (24 horas como máxmo) después del comienzo de la perfusión de metotrexato. La misma dosis se administra cada 6 horas durante un periodo de 72 horas. Tras varias dosis parenterales, puede cambiarse el tratamiento a vía oral.
Además de la administración de ácido levofolínico, las medidas para asegurar la rápida excreción del metotrexato (mantenimiento de una elevada diuresis y alcalinización de la orina) son partes integrales del tratamiento de rescate de ácido levofolínico . La función renal debe monitorizarse mediante mediciones diarias de la creatinina sérica.
Cuarenta y ocho horas después del comienzo de la perfusión de metotrexato, se debe medir el nivel residual de metotrexato. Si el nivel de metotrexato es > 0,5 pmol/l, las dosis de ácido levofolínico deben adaptarse de acuerdo con la siguiente tabla:
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Nivel sanguíneo residual de metotrexato 48 |
Ácido levofolínico adicional que debe |
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horas después del comienzo de la |
administrarse cada 6 horas durante 48 horas |
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administración de metotrexato: |
o hasta que los niveles de metotrexato sean menores de 0,05 pmol/l: |
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> 0.5 pmol/l |
7.5 mg/m2 |
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> 1.0 pmol/l |
50 mg/m2 |
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> 2.0 pmol/l |
100 mg/m2 |
En combinación con 5-fluorouracilo en terapia citotóxica:
Se han empleado regímenes diferentes y distintas dosis, sin que ninguna pauta haya demostrado ser la óptima.
Los siguientes regímenes se han empleado en el tratamiento de adultos y ancianos en el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico o avanzado, y se adjuntan como ejemplos. No existen datos del empleo de estas combinaciones en niños:
Régimen bimensual: Ácido levofolínico 100 mg/m2 por perfusión intravenosa durante dos horas , seguido de un bolo de 400 mg/m2 de 5-FU y perfusión de 22 horas de 5-FU (600 mg/m2) durante 2 días consecutivos, cada 2 semanas en los días 1 y 2.
Régimen semanal: Ácido levofolínico 10 mg/m2 en inyección IV en bolo ó 100 a 250 mg/m2 como perfusión IV durante un periodo de 2 horas, más 500 mg/m2de 5-fluorouracilo como inyección en bolo IV en la mitad, o al final, de la perfusión de ácido levofolínico.
Régimen mensual: Ácido levofolínico 10 mg/m2 en inyección IV en bolo ó 100-250 mg/m2 como perfusión IV en un periodo de 2 horas, inmediatamente seguido de 425 ó 370 mg/m2 de 5-fluorouracilo como inyección IV en bolo durante cinco días consecutivos.
Para la terapia de combinación con 5-fluorouracilo, puede ser necesario modificar la dosis de 5-fluorouracilo y el intervalo sin tratamiento dependiendo de la condición del paciente, la respuesta clínica y la toxicidad limitante de la dosis, según se establece en la información del producto del 5-fluorouracilo. No se requiere una reducción de la dosis de ácido levofolínico.
El número de ciclos repetidos que se empleen se deja al criterio del médico.
Antídoto de antagonistas del ácido fólico, trimetrexato, trimetoprim y pirimetamina:
Toxicidad de trimetrexato:
• Prevención: El ácido levofolínico debe administrarse cada día durante el tratamiento con trimetrexato y 72 horas después de la última dosis de trimetrexato. El ácido levofolínico puede ser administrado por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/m2 durante 5 a 10 minutos cada 6 horas, para una dosis total diaria de 40 mg/m2, o por vía oral con cuatro dosis de 10 mg/m2 administrados a intervalos iguales de tiempo. Las dosis diarias de ácido levofolínico debenajustarse dependiendo de la toxicidad hematológica del trimetrexato.
• Sobredosis (posiblemente con dosis de trimetrexato de más de 90 mg/m2 sin administración concomitante de ácido levofolínico): después de interrumpir el trimetrexato, ácido levofolínico 20 mg/m2 IV cada 6 horas durante 3 días.
Toxicidad con trimetoprim:
• Después de cesar el trimetoprim, 1,5-5 mg/día de ácido levofolínico hasta la recuperación de un recuento de sangre normal.
Toxicidad con pirimetamina:
• En caso de dosis elevadas de pirimetamina o tras un tratamiento prolongado con bajas dosis, debe administrarse simultáneamente ácido levofolínico 2,5 a 25 mg/día, dependiendo de los recuentos sanguíneos periféricos.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad conocida al ácido levofolínico o a cualquiera de los excipientes.
• Anemia perniciosa u otras anemias debidas a deficiencias de vitamina B12.
Respecto al uso de ácido levofolínico con metotrexato o 5-fluorouracilo durante el embarazo y la lactancia, ver sección 4.6 “Embarazo y lactancia” y la ficha técnica de metotrexato y 5-fluorouracilo.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
El ácido levofolínico solo debe administrarse por inyección intramuscular o intravenosa y no debe administrarse por vía intratecal.
Se han notificado fallecimientos tras la administración de ácido levofolínico por vía intratecal tras una sobredosis intratecal de metotrexato.
General
El ácido levofolínico debería emplearse con metotrexato ó 5-fluorouracilo solo bajo la directa supervisión de un médico experimentado en el empleo de agentes quimioterapéuticos para el cáncer.
El tratamiento con ácido levofolínico puede enmascarar la anemia perniciosa u otras anemias resultantes del déficit de vitamina BJ2.
Algunos medicamentos citotóxicos -inhibidores directos o indirectos de la síntesis de ADN- pueden provocar macrocitosis (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Dicha macrocitosis no debería ser tratada con ácido folínico.
En pacientes epilépticos tratados con fenobarbital, fenitoína, primidona y succinimidas existe un riesgo de que se incremente la frecuencia de convulsiones debido a un descenso de las concentraciones plasmáticas de medicamentos antiepilépticos. Se recomienda la monitorización clínica, posiblemente controlando las concentraciones plasmáticas y, si es necesario, la adaptación de la dosis de los medicamentos antiepilépticos durante la administración de ácido folínico y después de su interrupción (ver apartado 4.5 Interacciones).
Acido IevofoIínico/5-fIuorouraciIo
El ácido levofolínico puede incrementar el riesgo de toxicidad de 5-fluorouracilo, particularmente en ancianos o pacientes debilitados. Las manifestaciones más frecuentes son leucopenia, mucositis, estomatitis y/o diarrea, las cuáles pueden ser limitantes de dosis. Cuando el ácido levofolínico y el 5-fluorouracilo se emplean en combinación, la dosis de 5-fluorouracilo debe reducirse más en casos de toxicidad, que cuando se usa 5-fluorouracilo solo.
El tratamiento combinado de ácido folínico/5-fluorouracilo no debe iniciarse ni mantenerse en pacientes con síntomas de toxicidad gastrointestinal, independientemente de la gravedad, hasta que estos síntomas hayan desaparecido por completo.
Como la diarrea puede ser un signo de toxicidad gastrointestinal, los pacientes que presenten diarrea deben ser cuidadosamente controlados hasta que los síntomas hayan desaparecido completamente; ya que puede ocurrir un rápido deterioro clínico que desencadene en muerte. Si aparecen diarrea y/o estomatitis, es recomendable reducir la dosis de 5-fluorouracilo hasta que los síntomas hayan desaparecido completamente. Los pacientes ancianos y los pacientes con un estado físico débil debido a su enfermedad, son los más proclives a estas toxicidades. Por tanto, se debe tener especial precaución cuando se traten estos pacientes.
En pacientes ancianos y pacientes que han estado sometidos a una radioterapia preliminar, se recomienda comenzar con una dosis reducida de 5-fluorouracilo.
El ácido levofolínico no se debe mezclar con 5-fluorouracilo en la misma inyección IV o perfusión.
Los niveles de calcio deben ser controlados en los pacientes que reciban un tratamiento de combinación de 5-fluorouracilo/ácido levofolínico; y debe suministrarse calcio si los niveles de éste son bajos.
Acido levofolínico/metotrexato
Para detalles específicos sobre la reducción de la toxicidad de metotrexato, consultar su Ficha Técnica.
El ácido levofolínico no tiene efectos sobre las toxicidades no hematológicas de metotrexato, tales como la nefrotoxicidad por metotrexato y/o la precipitación del metabolito en el riñón. Los pacientes que hayan experimentado un retraso en la eliminación precoz de metotrexato pueden desarrollar un fallo renal reversible y todas las toxicidades asociadas con metotrexato (ver Ficha Técnica de metotrexato). La
presencia de insuficiencia renal pre-existente o inducida por metotrexato está potencialmente asociada con el retraso en la excreción de éste, y puede aumentar la necesidad de administrar ácido levofolínico a dosis más elevadas o durante un tiempo más prolongado.
Debe evitarse la administración de dosis excesivas de ácido levofolínico ya que éste puede perjudicar la actividad antitumoral de metotrexato, especialmente en tumores del SNC, ya que el ácido levofolínico puede acumularse tras la administración de ciclos repetidos.
La resistencia a metotrexato como resultado de la disminución del transporte de membrana implica, también, resistencia al rescate de ácido folínico, ya que ambos medicamentos comparten el mismo sistema de transporte. Una sobredosis accidental con una antagonista del folato, como el metotrexato, debe ser tratado como una emergencia médica. Al aumentar el intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y el rescate de ácido levofolínico, disminuye la capacidad del ácido levofolínico de contrarrestar la toxicidad.
La posibilidad de que el paciente esté tomando otras medicaciones que interactúen con metotrexato (por ejemplo, medicaciones que interfieran con la eliminación de metotrexato o con su unión a la albúmina sérica) debería considerarse siempre cuando se observen anomalías en las pruebas de laboratorio o toxicidades clínicas.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Cuando el ácido levofolínico se administra conjuntamente con un antagonista del ácido fólico (como cotrimoxazol o pirimetamina), la eficacia del antagonista del ácido fólico puede reducirse o anularse.
El ácido levofolínico puede disminuir el efecto de los medicamentos antiepilépticos: fenobarbital, primidona, fenitoína y succinimidas, y puede incrementar la frecuencia de convulsiones (puede observarse un descenso de los niveles plasmáticos de los medicamentos anticonvulsivantes que son inductores enzimáticos, porque el metabolismo hepático está incrementado ya que los folatos son uno de los cofactores) (ver secciones 4.4 y 4.8).
La administración concomitante de ácido levofolínico con 5-fluorouracilo ha mostrado incrementar la eficacia y toxicidad de 5-fluorouracilo (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo
No se han efectuado estudios clínicos adecuados y bien controlados en pacientes embarazadas o en periodo de lactancia. No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva con el ácido levofolínico. No existen indicacios de que el ácido fólico induzca efectos perjudiciales si se administra durante el embarazo. Durante el embarazo, sólo debe administrarse metotrexato en indicaciones muy concretas, en las que el beneficio para la madre sea mayor que el posible riesgo para el feto. Si se debe comenzar el tratamiento con metotrexato u otros antagonistas del folato a pesar del embarazo o la lactancia, no existen limitaciones, ya que el ácido levofolínico se emplea para disminuir la toxicidad o contrarrestar los efectos.
El empleo de 5-fluorouracilo está generalmente contraindicado en el embarazo y la lactancia; esto se refiere también al uso combinado de ácido levofolínico con 5-fluouracilo. Ver la Ficha Técnica de metotrexato, otros antagonistas de los folatos y 5-fluorouracilo.
Lactancia
Se desconoce si el ácido levofolínico se excreta en la leche humana. El ácido levofolínico puede ser empleado durante la lactancia, cuando se considere necesario, de acuerdo con las indicaciones terapéuticas.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
El ácido levofolínico no influye sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Ambas indicaciones terapéuticas:
Trastornos del sistema inmunológico
Muy raros (<0,01%): reacciones alérgicas, incluyendo reacciones anafilactoides y urticaria.
Trastornos psiquiátricos
Raros (0,01-0,1%): insomnio, agitación y depresión tras dosis altas.
Trastornos gastrointestinales
Raros (0,01-0,1%): trastornos gastrointestinales después de altas dosis.
Trastornos del sistema nervioso
Raros (0,01-0,1%): incremento en la frecuencia de las crisis en pacientes epilépticos (ver también sección 4.5).
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración
Poco frecuentes (0,1-1%): se ha observado fiebre tras la administración de ácido levofolínico como solución inyectable.
Terapia de combinación con 5-fluorouracilo:
Generalmente, el perfil de seguridad depende del régimen aplicado de 5-fluorouracilo debido al aumento de las toxicidades inducidas por el 5-fluorouracilo:
Régimen mensual:
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes (> 10%): vómitos y náuseas.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Muy frecuentes (>10%): toxicidad de mucosas (grave)
No se potencian otras toxicidades inducidas por 5-fluorouracilo (por ejemplo, neurotoxicidad).
Régimen semanal:
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes (> 10%): diarrea con grados de toxicidad más elevados, y deshidratación, resultando en ingreso y tratamiento hospitalario ; e incluso muerte.
4.9 Sobredosis
No se han registrado secuelas en pacientes que han recibido mayor cantidad de ácido levofolínico de la recomendada. Sin embargo, cantidades excesivas de ácido levofolínico pueden anular el efecto quimioterapéutico de los antagonistas del ácido fólico.
En caso de sobredosis de la combinación de 5-fluorouracilo y ácido levofolínico, deben seguirse las instrucciones para la sobredosis de 5-fluorouracilo.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes detoxificantes para tratamientos antineoplásicos.
Código ATC: V03AF03
El ácido levofolinico es el l-isómero activo del ácido 5-formil tetrahidrofólico (ácido folínico) y es un coenzima esencial para la síntesis del ácido nucleico en la terapia citotóxica.
El ácido levofolínico se emplea frecuentemente para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del folato, como el metotrexato. El ácido levofolínico y los antagonistas de folato comparten el mismo sistema de transporte de membrana y compiten por ser transportados al interior de las células, estimulando el flujo de antagonistas de folatos. También protegen a las células de los efectos del antagonista de folatos mediante la reposición del depósito reducido de folatos. El ácido levofolínico sirve como una fuente pre-reducida de folato H4; puede, por tanto, eludir el bloqueo de antagonistas de folatos y proporcionar una fuente para las distintas formas de coenzimas del ácido fólico.
El ácido levofolínico se emplea también frecuentemente en la modulación bioquímica de fluoropriridina (5-FU) para aumentar su actividad citotóxica. 5-FU inhibe la enzima timidilato-sintetasa(TS), un enzima clave involucrada en la biosíntesis de pirimidina; y el ácido levofolínico potencia la inhibición de la TS incrementando el depósito de folato intracelular, estabilizando de esta forma el complejo TS-5 FU e incrementado su actividad.
Finalmente, el ácido levofolínico intravenoso puede administrarse para la prevención y el tratamiento de la deficiencia de folato, cuando no puede prevenirse o corregirse por la administración de ácido fólico por vía oral. Este puede ser el caso durante la nutrición parenteral total y trastornos graves de malabsorción. Está también indicado para el tratamiento de la anemia megaloblástica debido a la deficiencia de ácido fólico, cuando la administración oral no es factible.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la administración intramuscular de la solución acuosa, la disponibilidad sistémica es comparable a una administración intravenosa. Sin embargo, se alcanzan picos séricos más bajos (Cmax).
Metabolismo
El ácido levofolínico (L-5-formil-tetrahidrofolato, L-5-formil-THF), es el enantiómero activo del ácido folínico.
El metabolito mayoritario del ácido folínico es el ácido 5-metil-tetrahidrofólico (5-metil-THF), el cuál se produce predominantemente en el hígado y en la mucosa intestinal.
Distribución
El volumen de distribución del ácido folínico es desconocido.
Los niveles séricos de la sustancia originaria (ácido L-5-formil-tetrahidrofólico, ácido folínico) se alcanzan 10 minutos después de la administración IV.
Los AUC para L-5-formil-THF y 5-metil-THF fueron de 28,4 ± 3,5 mg.min/l y 129±112 mg.min/l tras una dosis de 25 mg.
Eliminación
La semivida de eliminación del ácido levofolínico es de 32-35 minutos.
La semivida terminal total de los metabolitos activos es de aproximadamente 6 horas (tras la administración intramuscular e intravenosa).
Excreción
80-90% con la orina (5 y 10-formil-tetrahidrofolatos como metabolitos inactivos), 5-8% con las heces.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No existen datos preclínicos relevantes para la seguridad clínica que proporcionen más información que los datos incluidos en otras secciones de esta ficha técnica.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Cloruro de sodio
Agua para preparaciones inyectables Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)
Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)
6.2 Incompatibilidades
Se han observado incompatibilidades entre las formas inyectables de ácido folínico y las formas inyectables de droperidol, fluorouracilo, foscarnet y metotrexato.
Droperidol
1. 1,25 mg/0,5 ml de droperidol con 5 mg/0,5 ml de ácido folínico, precipitación inmediata en mezcla directa en la jeringa durante 5 minutos a 25°C seguida de 8 minutos de centrifugación.
2. 2,5 mg/0,5 ml de droperidol con 10 mg/0,5 ml de ácido folínico, precipitación inmediata cuando los medicamentos se administran secuencialmente sin que se lave el sitio en Y entre ambas inyecciones.
Fluoruracilo
El ácido levofolínico no debe mezclarse en la misma perfusión que 5-fluorouracilo porque puede formar un precipitado. 50 mg/ml de fluoruracilo con 20 mg/ml de ácido levofolínico, con o sin dextrosa 5% en agua, ha mostrado ser incompatible cuando se mezcla en diferentes cantidades y se almacena a 4°C, 23°C ó 32°C en recipientes de cloruro de polivinilo.
Foscarnet
Se ha observado que 24 mg/ml de foscarnet con 20 mg/ml de ácido folínico forma una solución turbia amarillenta.
Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6.
6.3 Período de validez 18 meses
Tras la dilución con los fluidos de perfusión recomendados, se ha demostrado estabilidad física y química en uso hasta 24 horas, protegida de la luz y a 2-8° C . Además, tras la dilución con cloruro sódico 0,9% y glucosa 5%, se ha demostrado la estabilidad física y química cuando se protege de la luz, hasta 24 horas a 25°C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto deberá usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación previas al uso serán responsabilidad del usuario y no excederán más de 24 horas entre 2 - 8° C, a menos que se haya realizado la dilución en condiciones controladas y asépticas validadas. Debido al riesgo de degradación, las soluciones diluidas se protegerán de la luz antes del uso, si es preciso.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (2 - 8° C).
Conservar en el embalaje original para proteger de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Viales de vidrio incoloro y transparente Tipo I con tapón de clorobutilo, cada uno de los cuales contiene el equivalente de 25 mg, 50 mg, 100 mg ó 175 mg de ácido levofolínico en 2,5 ml, 5 ml, 10 ml ó 17,5 ml de solución respectivamente. Empaquetados en cajas de 1 vial.
Es posible que no se comercialicen todas las presentaciones.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Antes de la administración, el ácido levofolínico debe inspeccionarse visualmente. La solución para inyección o para perfusión debe ser una solución transparente o amarillenta. Si se observa un aspecto turbio o partículas, la solución debe desecharse. La solución de ácido levofolínico para inyección o perfusión es para un solo uso. Cualquier parte no empleada, debe desecharse de acuerdo con los requisitos locales.
Para perfusión intravenosa, 175 mg en 17,5 ml de solución inyectable pueden diluirse con cualquiera de los siguientes fluidos de perfusión antes del uso: Cloruro sódico 0,9%, glucosa 5%, glucosa 10%, inyección de glucosa 5% y cloruro sódico 0,9%; inyección de lactato sódico compuesto.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Hospira UK Limited Queensway
Royal Leamington Spa
Warwickshire CV31 3RW Reino Unido
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN /RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Septiembre 2008
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Agencia española de
medicamentos y
productos sanitarios