FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARÁCTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levofloxaciono Sandoz 5 mg/ml solución para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución para perfusión contiene 5 mg de levofloxacino como levofloxacino hemihidrato.

Cada vial de 50 ml de Levofloxacino Sandoz 5mg/ml solución para perfusión contiene 250 mg de levofloxacino como levofloxacino Sandoz hemihidrato.

Cada vial de 100 ml de Levofloxacino 5mg/ml solución para perfusión contiene 500 mg de levofloxacino como levofloxacino hemihidrato.

Excipientes:

Contiene 7,7 mmol (177 mg) de sodio por cada 50 ml de solución para perfusión.

Contiene 15,4 mmol (354 mg) de sodio por cada 100 ml de solución para perfusión.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Solución transparente, de incolora amarilla amarillo-verdoso (isoosmótica, pH aproximado 4,1-5,1).

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Levofloxacino solución para perfusión está indicado en adultos, para el tratamiento intravenosa se considera adecuado, para el tratamiento de las siguientes infecciones (ver sección 5.1):

-    neumonía adquirida en la comunidad,

-    infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis,

-    prostatitis bacteriana crónica,

-    infecciones de piel y tejidos blandos.

Antes de prescribir levofloxacino, deben tomarse en consideración las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

4.2    Posología y forma de administración

Levofloxacino solución para perfusión se administra mediante perfusión intravenosa lenta una o dos veces al día. La dosis depende del tipo y de la gravedad de la infección y de la sensibilidad del probable agente patógeno causal. Es posible cambiar al cabo de unos días del tratamiento inicial por vía intravenosa, a la vía oral (Levofloxacino 250 ó 500 mg comprimidos recubiertos de película), según sea el estado del paciente. Puede utilizarse la misma dosificación dada la bioequivalencia de las formas parenterales y orales.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento varía según a la evolución de la enfermedad. Al igual que con otros antibióticos, la administración de levofloxacino (solución inyectable o comprimidos) deberá continuarse durante un mínimo de 48 a 72 horas después de que el paciente permanezca sin fiebre o se haya demostrado la erradicación bacteriana.

Forma de administración

Levofloxacino solución para perfusión sólo está indicado para perfusión intravenosa lenta; se administra una o dos veces al día. El tiempo de perfusión deberá ser como mínimo de 30 minutos para 250 mg, o 60 minutos para 500 mg (ver sección 4.4). Según el estado del paciente, es posible cambiar al cabo de unos días de la aplicación intravenosa inicial a la vía oral manteniendo la misma dosificación.

En cuanto a incompatibilidades, ver sección 6.2.

En cuanto a compatibilidades con otras soluciones de perfusión ver sección 6.6.

Posología:

Las dosis recomendadas para la perfusión con levofloxacino son las siguientes:

Dosis en los pacientes adultos con función renal normal

(aclaramiento de creatinina > 50 ml/min)

Indicación	Pauta posológica diaria (según gravedad)
Neumonía adquirida en la comunidad	500 mg una o dos veces al día
Infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis	250 mg una vez al día
Prostatitis bacteriana crónica	500 mg una vez al día
Infecciones de piel y tejidos blandos	500 mg dos veces al día

*Debe tomarse en consideración el incremento de dosis en caso de infección grave y efectuar antes de iniciar el tratamiento, una atención especial a la información disponible en cuanto a la resistencia a levofloxacino. Deberá considerarse la dosis de 500 mg/día debido a la resistencia de E. coli.

Dosis en pacientes con alteración de la función renal

(aclaramiento de creatinina ^ 50ml/min)

Aclaramiento de creatinina	Pauta posológica
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
Aclaramiento de creatinina	dosis inicial: 250 mg	dosis inicial: 500 mg	dosis inicial: 500 mg
50 - 20 ml/min	después: 125 mg/24 h	después: 250 mg/24 h	después: 250 mg/12 h
19 - 10 ml/min	después: 125 mg/48 h	después: 125 mg/24 h	después: 125 mg/12 h
<10 ml/min (incluyendo hemodiálisis y DPCA) 1	después: 125 mg/48 h	después: 125 mg/24 h	después: 125 mg/24 h

¹ No se precisan dosis adicionales tras hemodiálisis o diálisis peritoneal contínua ambulatoria (DPCA).

Dosis en pacientes con alteración de la función hepática

No es necesario ajustar la dosis, ya que levofloxacino no se metaboliza principalmente en hígado y se elimina fundamentalmente por vía renal.

Dosis en pacientes en edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en ancianos, salvo en caso de alteración de la función renal - las asociadas a los distintos aclaramientos de creatinina (ver dosificación en pacientes con alteración de la función renal).

Uso en niños y adolescentes

Levofloxacino está contraindicado en niños o en adolescentes en crecimiento (hasta la edad de 18 años,    ver sección 4.3).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a levofloxacino o a otros derivados de quinolona o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.,

-    pacientes con epilepsia,

-    pacientes con antecedentes de trastornos tendinosos relacionados con la administración de fluoroquinolonas,

-    niños o adolescentes en desarrollo (hasta la edad de 18 años),

-    embarazo,

-    mujeres en periodo de lactancia.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Levofloxacino puede que no sea el tratamiento más adecuado en los casos más graves de neumonía pneumocócica.

Las infecciones nosocomiales debidas a P.aeruginosa pueden precisar tratamiento combinado.

Es muy probable que S. aureus resistente a meticilina posea una resistencia a las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino. En consecuencia, levofloxacino no está recomendado para el tratamiento de infecciones que se sabe o sospecha que son debidas a la MRSA, a menos que las pruebas de laboratorio hayan confirmado la susceptibilidad del organismo a levofloxacino (ver sección 5.1).

Tiempo de perfusión

Debe respetarse el tiempo de perfusión recomendado de como mínimo 30 minutos para 250 mg o 60 minutos para 500 mg. Es conocido para ofloxacino que durante la perfusión puede desarrollarse un descenso temporal de la presión sanguínea. En casos raros, puede producirse un colapso circulatorio como consecuencia de una caída profunda en la presión sanguínea. Si existe una caída remarcable en presión sanguínea durante la perfusión con levofloxacino (l- isómero de ofloxacino), la perfusión debe detenerse inmediatamente.

Tendinitis y rotura de tendones

Raramente puede aparecer tendinitis, esto frecuentemente afecta al tendón de Aquiles, pudiendo llegar a producirse rotura del tendón. Tendinitis y rotura del tendón, en ocasiones bilateral, pueden ocurrir a las 48 horas comenzado el tratamiento con levofloxacino y se ha informado de casos varios meses después de la discontinuación del tratamiento. El riesgo de tendinitis y rotura del tendón es mayor en pacientes ancianos (mayores de 60 años) y en pacientes que estén en tratamiento con corticosteroides. Debido a esto, deberá monitorizarse estrechamente a estos pacientes, si se les prescribe levofloxacino. Se debe advertir a todos los pacientes que en caso de sentir dolor en los tendones deberán consultar inmediatamente con su médico. En caso de sospecha de tendinitis, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con levofloxacino e iniciarse el tratamiento apropiado en el tendón afectado (p.ej., inmovilización) (ver sección 4.3 y 4.8)..

Enfermedad asociada a Clostridium difficile

La aparición de diarrea durante o tras el tratamiento con levofloxacino solución para perfusión, en especial si es grave, persistente y/o sanguinolenta (incluso varias semanas después del tratamiento), podría ser síntoma de enfermedad asociada a Clostridium difficile (CDAD). CDAD se puede clasificar de gravedad media a peligro de vida, cuya forma más grave es la colitis pseudomembranosa (ver sección 4.8). Es por tanto, importante considerar su diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea grave durante o después del tratamiento con levofloxacino. Si se sospecha o confirma la CDAD, deberá suspenderse inmediatamente la administración de levofloxacino solución para perfusión y deberá iniciar el tratamiento sin demora. En esta situación clínica se encuentran contraindicados los productos los medicamentos antiperistálticos..

Pacientes con predisposición a la presentación de convulsiones

Las quinolonas pueden disminuir el umbral de convulsiones y pueden disparar las convulsiones. Levofloxacino está contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia (ver sección 4.3) y, al igual que con otras quinolonas, deberá utilizarse con extrema precaución en los pacientes predispuestos a presentar convulsiones, como pacientes con lesiones del sistema nervioso central preexistentes, o en tratamiento concomitante con medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo cerebral, como la teofilina (ver sección 4.5). En caso de aparición de convulsiones (ver sección 4.8), debe finalizarse el tratamiento con levofloxacino.

Pacientes con deficiencia en la G-6-fosfato deshidrogenasa

Los pacientes con defectos latentes o manifiestos en la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden tener una mayor tendencia a presentar reacciones hemolíticas cuando son tratados con agentes antibacterianos quinolónicos, y, por lo tanto, levofloxacino debe ser usado con precaución.

Pacientes con alteración renal

La dosis de levofloxacino deberá ajustarse en pacientes con alteración renal, dado que levofloxacino se elimina fundamentalmente por vía renal (ver sección 4.2).

Reacciones de hipersensibilidad

Levofloxacino puede causar reacciones de hipersensibilidad graves y potencialmente mortales (p.ej. angioedema hasta choque anafiláctico), en ocasiones tras la dosis inicial (ver sección 4.8). Los pacientes deberán finalizar inmediatamente el tratamiento y contactar con su médico o médico de urgencia, el cual instaurará las medidas de emergencia oportunas.

Dishipoglucemia

Como con todas las quinolonas, se ha observado alteraciones en glucosa sanguínea, incluyendo hipoglucemia e hiperglucemia, normalmente en pacientes diabéticos que recibían un tratamiento concomitante con un agente hipoglucémico oral (p.ej., glibenclamida) o con insulina. En estos pacientes diabéticos, se recomienda efectuar una monitorización cuidadosa (ver sección 4.8).

Prevención de la fotosensibilización

Se ha notificado fotosensibilidad con levofloxacino (ver sección 4.8), se recomienda que los pacientes que a fin de prevenir la fotosensibilización, no se expongan innecesariamente a la luz solar potente o a los rayos UV artificiales (p.ej. lámparas solares, solarium).

Pacientes tratados con antagonistas de la Vitamina K

Debido al posible aumento en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o de la hemorragia en pacientes tratados con levofloxacino , en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej. warfarina), cuando estos fármacos se administren concomitantemente se deberán controlar las pruebas de la coagulación (ver sección 4.5).

Reacciones psicóticas

Se han observado reacciones psicóticas en pacientes en tratamiento con quinolonas, incluyendo a levofloxacino.

En raros casos, esas reacciones han progresado hasta intenciones suicidas y comportamiento de autoagresión - algunas veces tan solo después de la primera dosis de levofloxacino (ver sección 4.8). En el caso de que el paciente desarrolle estas reacciones, deberá finalizarse la terapia con levofloxacino e instaurar las medidas apropiadas.

Se recomienda precaución en el caso de utilizar levofloxacino en pacientes psicóticos o en pacientes con historial de enfermedades psiquiátricas.

Prolongación del intervalo QT

Se deben tomar precauciones al utilizar fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, en pacientes en los que se sabe que tienen factores de riesgo para la prolongación del intervalo QT, como por ejemplo:

-    síndrome congénito de QT prolongado

-    uso concomitante de medicamentos de los cuales se sabe que prolongan el intervalo QT (p.ej. antiarrítmicos de clases IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos).

-    desequilibrio electrolítico no corregido (p.ej. hipopotasemia, hipomagnesemia)

-    pacientes en edad avanzada

-    enfermedad cardíaca (p.ej. fallo cardíaco, infarto miocárdico, bradicardia)

(Ver sección 4.2 Pacientes en edad avanzada, sección 4.5, sección 4.8, sección 4.9).

Neuropatía periférica

Se ha observado neuropatía periférica sensorial y neuropatía sensomotora periférica en pacientes con tratamiento con fluoroquinolonas, incluyendo a levofloxacino, que puede ser rápida en su aparición (ver sección 4.8). Debe finalizarse el tratamiento con levofloxacino si el paciente experimenta síntomas de neuropatía a fin de prevenir el desarrollo de un estado irreversible.

Opiáceos

En los pacientes tratados con levofloxacino, pueden obtenerse resultados falsos positivos en la determinación de opiáceos en la orina. Puede ser necesario confirmar mediante métodos más específicos, los resultados positivos a opiáceos.

Trastornos hepatobiliares

Se han observado casos de necrosis hepática que han llegado hasta el fallo hepático con peligro para la vida en pacientes en tratamiento con levofloxacino, principalmente en pacientes que padecían a la vez de enfermedades graves, p.ej. sepsis (ver sección 4.8). Se deberá advertir a los pacientes de que en el caso de aparecer algún signo y síntoma de desarrollo de una enfermedad hepática, como anorexia, ictericia, oscurecimiento de la orina, prurito o rigidez abdominal, finalicen el tratamiento y consulten a su médico.

Contenido en sodio

Los pacientes con dietas controladas en sodio deben tener en cuenta que este medicamento contiene 354 mg (15,4 mmol) de sodio por cada 100 ml de solución (3,54g/L).

Exacerbación de miastenia gravis

Se debe usar con precaución Levofloxacino en pacientes con historial de miastenia gravis (ver sección 4.8).

Superinfección

Como con otros antibióticos, el uso de levofloxacino, especialmente si es prolongado, puede resultar en un sobrecrecimiento de organismos no susceptibles. La evaluación repetida de la condición del paciente es esencial. Si aparece una superinfección durante el tratamiento, se deben tomar las medidas adecuadas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Efecto de otros medicamentos en Levofloxacino solución para perfusión

Teofilina, fenbufen o antiinflamatorios no esteroideos similares

En un ensayo clínico no se hallaron interacciones farmacocinéticas entre levofloxacino y teofilina.

Sin embargo, puede producirse una marcada disminución del umbral convulsivo en la administración concomitante de quinolonas con teofilina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, u otros agentes que disminuyen dicho umbral.

Las concentraciones de levofloxacino fueron aproximadamente un 13 % más elevadas en presencia de fenbufen que cuando se administró sólo levofloxacino.

Probenecidy cimetidina

Probenecid y cimetidina tienen un efecto estadísticamente significativo en la eliminación de levofloxacino. El aclaramiento renal de levofloxacino se vio reducido por cimetidina (24%) y probenecid (34%). Esto se debe a que ambas sustancias pueden bloquear la secreción tubular renal de levofloxacino. De todas maneras, en las dosis utilizadas en el estudio, las diferencias estadísticamente significativas observadas en la farmacocinética probablemente no tienen relevancia clínica.

Se debe tener precaución al administrar levofloxacino conjuntamente con fármacos que afectan la secreción tubular renal como probenecid y cimetidina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal.

Otra información relevante

Estudios clínicos farmacológicos han demostrado que la farmacocinética de levofloxacino no fue afectada por una extensión cuando levofloxacino fue administrado junto con los siguientes medicamentos: carbonato cálcico, digoxina, glibenclamida, ranitidina.

Efecto de Levofloxacino solución para perfusión con otros medicamentos

Ciclosporina

La vida media de ciclosporina se incrementó en un 33%, cuando se administró conjuntamente con levofloxacino.

Antagonistas de la Vitamina K

Se han notificado incrementos en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o de la hemorragia que pueden ser graves, en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej. warfarina). Por lo tanto deberían controlarse las pruebas de la coagulación en aquellos pacientes que estén en tratamiento con antagonistas de la vitamina K (ver sección 4.4.).

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Como con otras fluoroquinolonas, debe utilizarse con precaución levofloxacino en los pacientes tratados con medicamentos de los que se sabe que prolongan el intervalo QT (p.ej. antiarrítmicos de clases IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos). (Ver sección 4.4 prolongación del intervalo QT).

Otra información relevante

En un estudio de información farmacocinética, levofloxacino no afectó a la farmacocinética de teofilina (la cual es una sonda para CYP1A2), indicando que levofloxacino no es un inhibidor CYP1A2.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios de reproducción en animales no pusieron de manifiesto datos significativos de toxicidad.

De todas maneras, en ausencia de datos en humanos, levofloxacino no deberá utilizarse en la mujer embarazada, debido al riesgo experimental de lesión de los cartílagos que soportan peso en el organismo en desarrollo observado con las fluoroquinolonas (ver secciones 4.3 y 5.3).

Lactancia

Dada la ausencia de datos en humanos, levofloxacino no deberá utilizarse en mujeres en periodo de lactancia, debido al riesgo experimental de lesión de los cartílagos que soportan peso en el organismo en desarrollo observado con las fluoroquinolonas (ver secciones 4.3 y 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Algunas reacciones adversas (p.ej. mareo/vértigo, somnolencia, alteraciones visuales) pueden perjudicar la habilidad del paciente para concentrarse y reaccionar, constituyendo un riesgo en las situaciones en las que estas habilidades son de especial importancia (p.ej., conducir vehículos y utilizar maquinaria).

4.8    Reacciones adversas

La información dada abajo está basada en los datos de estudios clínicos en más de 8300 pacientes y en una extensa experiencia post-marketing..

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes), frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes), poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes), raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 pacientes), muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 pacientes), no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

En cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Clasificación	Frecuentes	Poco frecuentes	Raros	Muy	No conocida (no
por órganos y	(pueden	(pueden afectar	(pueden	raros	pueden estimarse
sistemas	afectar	hasta 1 de cada	afectar hasta	(pueden	a partir de los

	hasta 1 de cada 10 pacientes)	100 pacientes)	1 de cada 1.000 pacientes)	afectar hasta 1 de cada 10.000 pacientes)	datos disponibles)
Infecciones e infestaciones		Infecciones fungicas, Resistencia a los patógenos
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Leucopenia, Eosinofilia	Trombocitop enia Neutropenia		Pancitopenia Anemia hemolítica Agranulocitosis
Trastornos del sistema inmunológico			Angiodema Hipersensibil idad (ver sección 4.4.)		Shock anafiláctico3 o shock anafilactoide3 (ver sección 4.4.)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia	Hipoglucemi a particularme nte en pacientes diabéticos (ver sección 4.4.)		Hiperglucemia (ver sección 4.4.)
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	Estado de ansiedad confusional Nerviosismo	Reacciones psicóticas (con p.ej, alucinacione s, paranoia) Depresión Agitación Sueños anormales Pesadillas		Desorden psicótico con comportamiento peligroso consigo mismo, incluyendo ideación suicida o intentos de suicidio (ver sección 4.4)
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza Vértigo	Somnolencia Temblor Disgeusia	Convulsione s (ver sección 4.3 y 4.4) Parestesia		Parosmia incluyendo anosmia Ageusia Neuropatía sensorial periférica (ver sección 4.4) Neuropatía motora sensorial periférica (ver sección 4.4) Síncope Disquinesia Trastornos

					extrapiramidales
Trastornos oculares			Trastornos visuales como visión borrosa		Pérdida transitoria de visión
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo	Tinnitus		Pérdida de audición Oido dañado
Trastornos cardiacos			Taquicardia		Arritmia ventricular y torsades de pointes (notificado predominantemen te en pacientes con factores de riesgo para la prolongación del intervalo QT), prolongación del intervalo QT en electrocardiogram a (ver secciones 4.4 y 4.9)
Trastornos vasculares	Flebitis		Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Disnea			Neumonitis alérgica Broncoespasmo
Trastornos gastrointestin ales	Diarrea Vómitos Náuseas	Dolor abdominal Dispepsia Flatulencia Estreñimiento			Pancreatitis Diarrea hemorrágica la cual en muy raros casos puede ser indicativa de enterocolitis, incluyendo colitis pseudomembrano sa (ver sección 4.4)
Trastornos hepatobiliare s	Aumento de las enzimas hepáticas (ALT/AST, fosfatasa alcalina, GGT)	Aumento de la bilirrubina en sangre			Ictericia y daños graves en el hígado, incluyendo casos con fallo hepático grave, primariamente en pacientes con enfermedades graves

					subyacentes (ver sección 4.4) Hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneob		Erupción Prurito Urticaria Hiperdrosis			Necrólisis tóxica epidérmica Síndrome de Stevens-Johnson Eritrema multiforme Estomatitis Reacción de fotosensibilidad (ver sección 4.4) Vasculitis leucocitoclástica
Trastornos musculoesqu eléticos y del tejido conjuntivo		Artralgia Mialgia	Trastornos del tendón (ver sección 4.3 y 4.4) incluyendo tendonitis (p. ej., Tendón de Aquiles) Debilidad muscular lo que puede ser de mucha importancia en pacientes con miastenia gravis (ver sección 4.4)		Rabdomiólisis Ruptura muscular Artritis Ruptura del tendón (p. ej., Tendón de Aquiles)
Trastornos renales y urinarios		Aumento de la creatinina en sangre		Fallo renal agudo (pej, debido a nefritis intersticia l)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administració n	Reacción en el lugar de inyección (dolor, enrojecimie nto)	Astenia	Pirexia		Dolor (incluyendo dolor en la espalda, pecho y extremidades)

^a Las reacciones anafilácticas y anafilactoides pueden ocurrir en ocasiones tras la primera dosis ^b Las reacciones mucocutáneas pueden ocurrir en ocasiones tras la primera dosis

Otras reacciones adversas que han sido asociadas con la administración de fluoroquinolonas incluyen: - ataques de porfiria en pacientes con porfiria.

4.9 Sobredosis

De acuerdo con los estudios de toxicidad animal o con los estudios clínicos farmacológicos llevados a cabo con dosis supra-terapéuticas, los signos más importantes que cabe esperar tras una sobredosis aguda de levofloxacino son alteraciones del sistema nervioso central, tales como confusión, mareo, alteración de la consciencia y crisis convulsivas, así como aumentos del intervalo QT y síntomas Se han observado efectos en el SNC incluyen estado de confusión, convulsiones, alucinaciones, y temblores en los estudios post-marketing.

En caso de que se produjera una sobredosis, deberá instituirse tratamiento sintomático. Debería llevarse a cabo monitorización ECG, por la posibilidad de prolongación del intervalo QT. La hemodiálisis, incluyendo diálisis peritoneal y DPCA no son efectivas para eliminar el levofloxacino. No existe un antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Propiedades generales

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos del grupo de las quinolonas, fluoroquinolonas Código ATC: J01MA12

Levofloxacino es un agente antibacteriano sintético de la familia de las fluoroquinolonas.

Mecanismo de acción

Como agente antibacteriano fluoroquinolónico, levofloxacino actúa sobre el complejo ADN-ADN girasa y sobre la topoisomerasa IV.

Relación PK/PD

La importancia de la actividad bactericida de levofloxacino depende de la proporción de la concentración máxima en suero (C_máx) o del área bajo la curva (AUC) y la concentración mínima inhibitoria (MIC).

Mecanismo de resistencia

El principal mecanismo de resistencia se debe a la mutación a gyr-A. Hay una resistencia in vitro entre levofloxacino y las otras fluoroquinolonas. Debido al mecanismo de acción, normalmente no hay una resistencia cruzada entre levofloxacino y otras clases de agentes antibacterianos.

Puntos de corte

El EUCAST recomendó unos puntos de corte de CMI para levofloxacino, separando los organismos sensibles de los de sensibilidad intermedia y estos últimos de los resistentes que se presentan para el análisis de CMI (mg/L).

Puntos de corte CMI clínico de EUCAST para levofloxacino (04/07/2009):

Patógenos	Sensibles	Resistentes
Enterob acteri acae	<1 mg/L	>2 mg/L
Pseudomonas spp.
Acinetobacter spp.
Staphylococcus spp.
Streptococcus spp.
Puntos de corte prospectivos 3
S.pneumoniae 1	<2 mg/L	>2 mg/L
H.influenzae, 2 M.catarrhalis	<1 mg/L	>1 mg/L

¹    Streptococcus pneumoniae - S.pneumoniae sin determinar no se considera sensible a ciprofloxacino u ofloxacino, por lo que se cataloga como intermedio. El punto de corte para ofloxacino en cuanto a I/R, se aumentó de 1,0 a 4,0 mg/L y para el levofloxacino, el punto de corte en cuanto a S/I se aumentó de 1,0 a 2,0 para evitar dividir la distribución del CMI para el tipo sin determinar. Los puntos de corte están relacionados con la terapia de altas dosis. Los puntos de corte de S/I para levofloxacino, se aumentaron de 1,0 a 2,0 para evitar dividir la distribución del CMI para el tipo sin

determinar. Los puntos de corte están relacionados con la terapia de altas dosis.

2

Las cepas con valores de CMI por encima de los puntos de corte S/I son muy raras, o no se han observado. Los ensayos de identificación y sensibilidad antimicrobiológica sobre cualquier aislado deben repetirse y, en el caso de confirmarse el resultado, el aislado debe enviarse a un laboratorio de referencia. Los aislados deben tenerse como resistentes hasta no disponer de una evidencia respecto a la respuesta clínica con CMI por encima de los puntos de corte actuales (en cursivas). Haemophilus/Moraxella - pueden aparecer en H.influenzae bajos niveles de resistencia a las fluoroquinolonas (ciprofloxacino: CMI de 0,125 - 0,5 mg/L). No se dispone de evidencias de que el bajo nivel de resistencia sea de importancia clínica en las infecciones por H.influenzae del tracto respiratorio.

3

Los puntos de corte prospectivos se han determinado principalmente sobre la base de los datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y son independientes de las distribuciones de CMI específicas de especies. Se usan solamente para especies para las que no se dispone de puntos de corte específicos para dicha especie y no para el uso con especies para las que no se recomiendan los ensayos de sensibilidad o para las que hay una evidencia insuficiente de que sea una buena diana (Enterococcus, Neisseria, anaerobios Gram negativos) no mencionada en la tabla o en las notas en la base.

Espectro antibacteriano

La prevalencia de resistencias para las especies determinadas puede variar geográficamente y con el tiempo, y es preferible la información local sobre resistencias, particularmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando la prevalencia local de resistencias es tal que es cuestionable la utilidad de la gente en por lo menos alguno de los tipos de infecciones, es preciso disponer del consejo de un

experto._

Especies frecuentemente sensibles_

Bacterias aeróbicas Gram-positivas:

Staphylococcus aureus * (1)

Staphylococcus spp coagulasa negativo sensible a meticilina incluyendo a Staphylococcus saprophyticus Estreptococos

Bacterias aeróbicas Gram -negativas

Eikenella corrodens Haemophilus influenzae *

Haemophilus para-influenzae *

Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae *

Legionella pneumophila*

Moraxella catarrhalis *

Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri

Bacterias anaeróbicas

Clostridium perfringens Fusobacterium Prevotella ($)

Propionibacterium

Otros

Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae *

Chlamydophila psittaci Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae*

Ureaplasma urealyticum

Las concentraciones máximas de levofloxacino en la mucosa bronquial y el fluido del revestimiento epitelial tras la administración oral de 500 mg fueron 8,3 ^g/g y 10,8 ^g/ml respectivamente. Estas concentraciones se alcanzaron aproximadamente una hora después de la administración.

Penetración en tejido pulmonar

Las concentraciones máximas de levofloxacino en el tejido pulmonar tras la administración oral de 500 mg fueron aproximadamente 11,3 ^g/g y se alcanzaron 4 y 6 horas después de la administración. La concentración en los pulmones excedió de manera considerable la del plasma.

Penetración en el líquido de vesículas cutáneas

Las concentraciones máximas de levofloxacino de aproximadamente 4,0 y 6,7 ^g/ml en el líquido de vesículas cutáneas se alcanzaron a las 2-4 horas tras la administración después de 3 días de tratamiento con 500 mg una o dos veces al día respectivamente.

Penetración en el líquido cerebro espinal

Levofloxacino presenta penetración baja en el líquido cerebro espinal.

Penetración en el tejido prostático

Tras la administración oral de 500 mg de levofloxacino una vez al día durante tres días, las concentraciones medias en tejido prostático fueron 8,7 ^g/g, 8,2 ^g/g, y 2,0 ^g/g a las 2 horas, 6 horas y 24 horas respectivamente; la relación entre concentración media próstata/plasma fue 1,84.

Concentración en orina

Las concentraciones medias en orina tras 8-12 horas de una dosis oral única de 150 mg, 300 mg o 500 mg de levofloxacino fueron 44 mg/L, 91 mg/L y 200 mg/L, respectivamente.

Metabolismo

Levofloxacino se metaboliza muy poco, siendo sus metabolitos el desmetil-levofloxacino y el N-óxido de levofloxacino. Estos metabolitos suponen menos del 5% de la dosis eliminada por orina. Levofloxacino es estereoquímicamente estable y no sufre inversión quiral.

Eliminación

Levofloxacino se elimina del plasma de manera relativamente lenta (t_J/2: 6 - 8 h), tras la administración oral e intravenosa. Su eliminación tiene lugar fundamentalmente por vía renal (>85% de la dosis administrada).

No existen diferencias importantes en la farmacocinética del levofloxacino ya sea su administración intravenosa u oral, lo que sugiere que las vías oral e intravenosa son intercambiables.

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal influye sobre la farmacocinética de levofloxacino. Con la disminución de la función renal, disminuyen la eliminación y aclaramiento renales, y aumentan las semividas de eliminación, según la siguiente tabla:

Clcr [mL/min]	<20	20-40	50-80
ClR [mL/min]	13	26	57
f/2 [h]	35	27	9

Pacientes ancianos

No existen diferencias significativas en la cinética de levofloxacino entre los sujetos jóvenes y ancianos, excepto las asociadas a las diferencias en el aclaramiento de creatinina.

Diferencias por sexos

En los análisis separados para hombres y mujeres se observaron diferencias por sexo pequeñas o insignificantes en la farmacocinética de levofloxacino entre los dos sexos. La significación clínica de estas diferencias es poco clara.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

Los valores medios de la dosis letal 50 (DL₅₀) en ratones y ratas tras la administración intravenosa de levofloxacino se situaron en el rango de los 250-400 mg/kg, en perros la DL₅₀ era aproximadamente 200 mg/kg. Uno de los dos animales que recibieron esta dosis murió.

Toxicidad tras administración repetida

Se practicaron estudios de un mes de duración administrando levofloxacino por vía intravenosa en ratas (20, 60, 180 mg/kg/día) y monos (10, 25, 63 mg/kg/día) así como también un estudio de tres meses en ratas (10, 30, 90 mg/kg/día).

Los “Niveles Sin Observación de Efectos Adversos” (NSOEA) en rata tuvieron unos valores de 20 y 30 mg/kg/día en los estudios de 1 mes y 3 meses, respectivamente. Se observaron depósitos de cristales en orina en ambos estudios a dosis de 20 mg/kg/día y superiores. Las dosis altas (180 mg/kg/día durante 1 mes o 30 mg/kg/día y superiores durante 3 meses) disminuyeron ligeramente el consumo de alimentos y el aumento de peso corporal. El examen hematológico mostró reducción de eritrocitos y aumento de leucocitos y reticulocitos al final del estudio de 1 mes, pero no del estudio de 3 meses.

El NSOEA en el estudio en mono fue de 63 mg/kg/día con sólo una pequeña reducción en el consumo de alimentos y agua a esta dosis.

Toxicidad sobre la reproducción

Levofloxacino no afectó la fertilidad o la capacidad reproductora en ratas a dosis de hasta 360 mg/kg/día por vía oral o de hasta 100 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino no fue teratogénico en ratas a dosis de hasta 810 mg/kg/día por vía oral o a dosis de hasta 160 mg/kg/día por vía intravenosa. No se observó teratogenia en conejos tratados a dosis de hasta 50 mg/kg/día por vía oral o dosis de hasta 25 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino careció de efectos sobre la fertilidad y su único efecto sobre el feto fue un retraso de su maduración como resultado de la toxicidad del producto sobre las madres.

Gen otoxicidad

Levofloxacino no indujo mutaciones genéticas en células bacterianas o de mamífero, pero indujo aberraciones cromosómicas in vitro en células pulmonares de hámster chino a concentraciones iguales o superiores a 100 pg/ml, en ausencia de activación metabólica. Los ensayos in vivo (tests del micronúcleo, de intercambio de cromátides hermanas, de síntesis de ADN no programada, y letal dominante) no mostraron ningún tipo de potencial genotóxico.

Fototoxicidad

Estudios en ratón tras administración oral e intravenosa mostraron que levofloxacino tenía actividad fototóxica sólo a dosis muy elevadas. Levofloxacino no mostró ningún potencial genotóxico en un ensayo de fotomutagenicidad y redujo el desarrollo de tumores en un estudio de fotocarcinogénesis.

Potencial carcinogénico

En un estudio de dos años de duración en la rata administrándolo con los alimentos (0, 10, 30 y 100 mg/kg/día) no se observaron signos de potencial carcinogénico.

Toxicidad articular

Al igual que con otras fluoroquinolonas, levofloxacino mostró efectos sobre los cartílagos (desarrollo de vesículas y cavidades) en la rata y el perro. Estos hallazgos fueron más marcados en los animales jóvenes.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro sódico

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto los mencionados en el epígrafe 6.6.

No deben administrarse simultáneamente las siguientes sustancias activas o soluciones para reconstitución/dilución:

- Heparinas o soluciones alcalinas (p.ej. bicarbonato sódico) debido a su incompatibilidad física.

6.3    Periodo de validez

2 años

Periodo de validez en uso:

Después de sacar el embalaje exterior (cartonaje), el periodo de validez es de 3 días (en condiciones de luz interior).

Después de la primera apertura:

Se ha demostrado la estabilidad física y química en uso para 3 horas a 25 °C Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente.

Durante la perfusión, no es necesario proteger la solución de la luz.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Mantener los viales en el embalaje exterior, para protegerlo de la luz.

No congelar.

Para las condiciones de almacenamiento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de 50 ml de vidrio incoloro (tipo I), conteniendo 50 ml de solución para perfusión, cerrados con un tapón de goma de clorobutilo y una cápsula de aluminio con un sello de polipropileno.

Tamaños de envase: 1, 5, 10 y 20 viales.

Viales de 100 ml de vidrio incoloro (tipo I), conteniendo 100 ml de solución para perfusión, cerrados con un tapón de goma de clorobutilo y una cápsula de aluminio con un sello de polipropileno.

Tamaños de envase: 1, 5, 10 y 20 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ese producto es solamente para un solo uso.

Levofloxacino solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente.

Antes de su administración, la solución debe inspeccionarse visualmente respecto a la ausencia de partículas y de decoloración. Solamente deben utilizarse las soluciones transparentes o amarillas a amarillo verdosas.

Mezcla con otras soluciones para perfusión:

Levofloxacino solución para perfusión es compatible con las siguientes soluciones para perfusión :

Para las incompatibilidades, ver sección 6.2.

Revise el frasco antes de usarlo. Sólo debe usarse si la solución es transparente, incolora o de color amarillo verdoso y sin partículas.

Toda la solución que no se utilice debe eliminarse inmediatamente después de su uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Si se administra levofloxacino en la misma línea de perfusión que se utiliza para otros medicamentos, es importante que esta línea de perfusión se enjuague adecuadamente (p.ej. con una solución al 0,9% de cloruro de sodio) entre la administración de levofloxacino y los medicamentos para los cuales se ha demostrado que existe una incompatibilidad con levofloxacino, o para los que no se ha podido demostrar su compatibilidad.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor n° 4 28230 (Aravaca) Madrid España

8.    NUMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

71.666

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Noviembre de 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2011