FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levofloxacino Pharmathen 5 mg/ml solución para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución para perfusión contiene 5 mg de levofloxacino (como hemihidrato).

Cada vial de 50 ml de solución para perfusión contiene 250 mg de levofloxacino (como hemihidrato). Cada vial de 100 ml de solución para perfusión contiene 500 mg de levofloxacino (como hemihidrato). Excipientes:

Cada ml de solución para perfusión contiene 0,15 mmol (3,54 mg) de sodio (como cloruro).

50 ml de solución para perfusión contienen 7,70 mmol (177,10 mg) de sodio (como cloruro).

100 ml de solución para perfusión contienen 15,40 mmol (354,20 mg) de sodio (como cloruro).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Solución amarillo-verdosa transparente sin partículas extrañas.

pH: 4,5 - 5,1

Osmolalidad: 290 mOsmol/kg ± 5%

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Levofloxacino Pharmathen solución para perfusión está indicado, en adultos para los que la terapia intravenosa se considera adecuada, para el tratamiento de las siguientes infecciones cuando son debidas a microorganismos sensibles al levofloxacino:

•    Neumonía adquirida en la comunidad (cuando se considera inapropiado el uso de agentes antibacterianos que se recomiendan _frecuentemente para el tratamiento inicial de esta infección)

•    Infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis.

•    Prostatitis bacteriana crónica.

•    Infecciones de piel y tejidos blandos (ver sección 4.4).

Deben tenerse en consideración las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

4.2    Posología y forma de administración

Levofloxacino Pharmathen se administra mediante perfusión intravenosa lenta una o dos veces al día. La dosis depende del tipo y de la gravedad de la infección así como de la sensibilidad del patógeno causal probable. Generalmente, y según el estado del paciente, se puede pasar del tratamiento intravenoso inicial a la vía oral (Levofloxacino Pharmathen 250 ó 500 mg comprimidos recubiertos con película) después de algunos días. Dada la bioequivalencia de las formas parenteral y oral, se pueden utilizar las mismas dosis.

Tiempo de tratamiento

La duración del tratamiento varía según la evolución de la enfermedad (ver tabla a continuación). Tal como sucede con la terapia antibiótica en general, la administración de Levofloxacino Pharmathen solución para perfusión deberá continuarse durante un mínimo de 48 a 72 horas después de que el paciente permanezca sin fiebre o se haya conseguido una evidencia de erradicación bacteriana.

Forma de administración

Levofloxacino Pharmathen solución para perfusión sólo está indicado para perfusión intravenosa lenta; se administra una o dos veces al día. El tiempo de perfusión deberá ser de como mínimo 30 minutos para 250 mg ó 60 minutos para 500 mg de Levofloxacino Pharmathen solución para perfusión (ver sección 4.4). Dependiendo del estado del paciente, es posible pasar de una administración intravenosa inicial a la vía oral a la misma dosis después de algunos días.

Para información sobre incompatibilidades, ver sección 6.2, y para información sobre compatibilidad con otras soluciones para perfusión ver sección 6.6.

Posología

Dosificación en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 50 ml/min)

Indicación	Pauta posológica diaria (dependiendo de la gravedad)
Neumonía adquirida en la comunidad	500 mg una o dos veces al día
Infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis	250 mg1 una vez al día
Prostatitis bacteriana crónica	500 mg una vez al día
Infecciones de piel y tejidos blandos	500 mg dos veces al día

¹ Debe tomarse en consideración el incremento de dosis en caso de infección grave.

Poblaciones especiales

Función renal alterada (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min)

Aclaramiento de creatinina	Pauta posológica
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
	dosis inicial: 250 mg	dosis inicial: 500 mg	dosis inicial: 500 mg
50 - 20 ml/min	después: 125 mg/24 h	después: 250 mg/24 h	después: 250 mg/12 h
19 - 10 ml/min	después: 125 mg/48 h	después: 125 mg/24 h	después: 125 mg/12 h
< 10 ml/min (incluyendo hemodiálisis y DPCA) 1	después: 125 mg/48 h	después: 125 mg/24 h	después: 125 mg/24 h

¹ No se precisan dosis adicionales tras hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA).

Función hepática alterada

No es necesario ajustar la dosis, ya que levofloxacino no se metaboliza principalmente en el hígado y se elimina fundamentalmente por vía renal.

En pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en ancianos, salvo en caso de condiciones impuestas por la consideración de la función renal (ver sección 4.4 Prolongación del intervalo QT).

Levofloxacino está contraindicado en niños y adolescentes en crecimiento (menores de 18 años) (ver sección 4.3).

4.3    Contraindicaciones

Levofloxacino Pharmathen solución para perfusión no debe administrarse en caso de:

•    pacientes con hipersensibilidad a levofloxacino u otras quinolonas o a alguno de los excipientes

•    pacientes con epilepsia,

•    pacientes con antecedentes de trastornos tendinosos relacionados con la administración de fluoroquinolonas,

•    niños o adolescentes en crecimiento (hasta 18 años),

•    durante el embarazo,

•    mujeres en periodo de lactancia.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Levofloxacino Pharmathen puede que no sea el tratamiento más adecuado en los casos más graves de neumonía pneumocócica.

Las infecciones nosocomiales debidas a P. aeruginosa pueden precisar tratamiento combinado.

Tiempo de perfusión

Debe respetarse el tiempo de perfusión recomendado de como mínimo 30 minutos para 250 mg o 60 minutos para 500 mg de Levofloxacino Pharmathen solución para perfusión. Es conocido para ofloxacino que durante la perfusión puede desarrollarse taquicardia y un descenso temporal de la presión sanguínea. En casos raros, puede producirse un colapso circulatorio como consecuencia de una caída profunda en la presión sanguínea. Si existe una caída remarcable en la presión sanguínea durante la perfusión con levofloxacino (l-isómero de ofloxacino), la perfusión debe detenerse inmediatamente.

Staphvlococcus aureus resistente a meticilina. (SARM)

Es muy probable que Staphylococcus aureus resistente a meticilina posea corresistencia a las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino. Por tanto, no se recomienda levofloxacino para el tratamiento de infecciones cuando se conoce o se sospecha una infección por SARM, a menos que los resultados de laboratorio hayan confirmado la susceptibilidad del organismo a levofloxacino (ver sección 5.1).

Tendinitis y rotura de tendones

La tendinitis aparece de forma rara. Generalmente afecta al tendón de Aquiles y puede llegar a producirse rotura del tendón. El riesgo de tendinitis y de rotura del tendón es mayor en pacientes de edad avanzada y en pacientes que estén utilizando corticosteroides. Por ello, es necesaria una estrecha vigilancia de estos pacientes si se les prescribe levofloxacino. Todos los pacientes deberán consultar a su médico si experimentan síntomas de tendinitis. En caso de sospecha de tendinitis, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con levofloxacino, e iniciarse el tratamiento apropiado en el tendón afectado (p.ej. inmovilización).

Enfermedad asociada a Clostridium difficile

La aparición de diarrea durante o tras el tratamiento con Levofloxacino Pharmathen solución para perfusión, en especial si es grave, persistente y/o sanguinolenta, podría ser síntoma de enfermedad asociada a Clostridium difficile, cuya forma más grave es la colitis pseudomembranosa. En caso de sospecha de colitis pseudomembranosa, deberá suspenderse inmediatamente la administración de levofloxacino para perfusión y los pacientes deberán tratarse inmediatamente con medidas de soporte y terapia específica (p.ej. metronidazol o vancomicina oral) cuanto antes. En esta situación clínica están contraindicados los productos que inhiben el peristaltismo.

Pacientes con predisposición a presentar convulsiones

Levofloxacino está contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia y, al igual que con otras quinolonas, deberá utilizarse con extrema precaución en pacientes predispuestos a presentar convulsiones, tales como pacientes con daños preexistentes del sistema nervioso central, en tratamiento concomitante con fenbufeno y fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares o con fármacos que disminuyan el umbral convulsivo, como la teofilina (ver sección 4.5). En caso de episodios de convulsión, se debe interrumpir el tratamiento con levofloxacino.

Pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Los pacientes con defectos latentes o manifiestos en la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden tener una mayor tendencia a presentar reacciones hemolíticas cuando son tratados con agentes antibacterianos quinolónicos, y, por lo tanto, levofloxacino debe ser usado con precaución.

Pacientes con alteración renal

La dosis de levofloxacino deberá ajustarse en los pacientes con alteración renal dado que levofloxacino se elimina fundamentalmente por vía renal (ver sección 4.2).

Reacciones de hipersensibilidad

Levofloxacino puede causar reacciones de hipersensibilidad graves y potencialmente mortales (p.ej. angioedema y shock anafiláctico), ocasionalmente tras la administración de la primera dosis (ver sección 4.8). Los pacientes deben interrumpir el tratamiento inmediatamente y contactar con su médico o acudir a urgencias, los cuales iniciarán las medidas urgentes necesarias.

Hipoglucemia

Como ocurre con todas las quinolonas, se han descrito hipoglucemias, normalmente en pacientes diabéticos que reciben tratamiento concomitante con agentes hipoglucemiantes orales (p.ej. glibenclamida) o con insulina. En estos pacientes diabéticos, se recomienda un estrecho seguimiento del nivel de glucosa en sangre (ver sección 4.8).

Prevención de la fotosensibilización

Aunque la fotosensibilización es muy rara con levofloxacino, se recomienda que los pacientes no se expongan innecesariamente a la luz solar potente o a los rayos UV artificiales (p.ej. lámparas solares, solarium) con el fin de prevenir la fotosensibilización.

Pacientes tratados con antagonistas de la Vitamina K

Debido a un posible incremento en las pruebas de coagulación (TP/INR) y/o hemorragia en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej. warfarina), se deben realizar las pruebas de coagulación cuando se administren estos medicamentos conjuntamente (ver sección 4.5).

Reacciones psicóticas

Se han descrito reacciones psicóticas en pacientes que reciben quinolonas, incluyendo levofloxacino. En casos muy raros, éstas han derivado en pensamientos suicidas y comportamiento autolesivo a veces después de una dosis única de levofloxacino (ver sección 4.8). Si el paciente desarrollara estas reacciones, debe interrumpirse el tratamiento con levofloxacino y se deben tomar las medidas apropiadas. Se recomienda precaución si se administra levofloxacino a pacientes psicóticos o pacientes con historial de enfermedad psiquiátrica.

Trastornos cardíacos

Las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, deben usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT, tales como:

•    Síndrome congénito de intervalo QT largo.

•    Uso concomitante de fármacos de los que se conoce su capacidad de prolongar el intervalo QT (p.ej. antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos y antipsicóticos).

•    Desequilibrio electrolítico no corregido (p.ej. hipopotasemia, hipomagnesemia).

•    Edad avanzada.

•    Enfermedad cardiaca (p.ej. insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, bradicardia)

(Ver sección 4.2 Pacientes de edad avanzada, sección 4.5, sección 4.8 y sección 4.9).

Neuropatía periférica

Se han descrito casos de neuropatía periférica sensorial o sensitivomotora en pacientes en tratamiento con fluoroquinolonas, incluido levofloxacino, que pueden presentarse poco tiempo después del inicio del tratamiento. Se deberá interrumpir el tratamiento con levofloxacino si el paciente presenta síntomas de neuropatía para prevenir la aparición de un estado irreversible.

Opiáceos

En pacientes tratados con levofloxacino la determinación de opiáceos en orina puede dar resultados falsos positivos. Se deberá confirmar el resultado positivo a opiáceos por algún otro método más específico.

Alteraciones hepatobiliares

Se han descrito casos de necrosis hepática con fallo hepático amenazante para la vida en pacientes que reciben levofloxacino, principalmente en pacientes con enfermedades de base graves, p.ej., sepsis (ver sección 4.8). Se debe avisar a los pacientes para que suspendan el tratamiento y contacten con su médico si presentan signos y síntomas de enfermedad hepática, tales como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o abdomen doloroso a la palpación.

Este medicamento contiene 7,70 mmol (177,10 mg) de sodio por 50 ml o 15,40 mmol (354,20 mg) de sodio por 100 ml de solución. Esto deberá tenerse en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio y en casos en que se requiera restricción de líquidos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones sólo se han realizado en adultos Efecto de otros medicamentos sobre levofloxacino

Teofilina, fenbufeno o fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares

No se hallaron interacciones farmacocinéticas entre levofloxacino y teofilina en un ensayo clínico. Sin embargo, podría producirse una marcada disminución del umbral convulsivo cuando se administran quinolonas junto con teofilina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, u otros agentes que disminuyen dicho umbral.

Las concentraciones de levofloxacino fueron aproximadamente un 13% más elevadas en presencia de fenbufeno que cuando se administró levofloxacino solo.

Probenecid y cimetidina

Probenecid y cimetidina tienen un efecto estadísticamente significativo en la eliminación de levofloxacino. El aclaramiento renal de levofloxacino se vio reducido por cimetidina (24%) y probenecid (34%). Esto se debe a que ambas sustancias pueden bloquear la secreción tubular renal de levofloxacino. Sin embargo, para las dosis probadas en el estudio, a pesar de que se observaron diferencias en la cinética estadísticamente significativas, probablemente este hecho es de escasa relevancia clínica.

Se debe tener precaución al administrar levofloxacino conjuntamente con fármacos que afectan la secreción tubular renal como probenecid y cimetidina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal.

Otra información relevante

Los estudios de farmacología clínica han mostrado que la farmacocinética de levofloxacino no se altera de forma clínicamente relevante cuando se administra levofloxacino junto con los siguientes fármacos: carbonato cálcico, digoxina, glibenclamida, ranitidina.

Efectos de levofloxacino sobre otros medicamentos

Ciclosporina

La semivida de la ciclosporina se vio incrementada en un 33%, cuando se administró conjuntamente con levofloxacino.

Antagonistas de la Vitamina K

Se han notificado incrementos en las pruebas de la coagulación (TP/INR) y/o hemorragias, que pueden ser graves, en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej. warfarina). Por lo tanto, las pruebas de la coagulación deberían controlarse en aquellos pacientes que estén en tratamiento con antagonistas de la vitamina K (ver sección 4.4).

Fármacos que se conoce que prolongan el intervalo QT

Levofloxacino, al igual que otras fluoroquinolonas, debe utilizarse con precaución en pacientes que reciben medicamentos que se conoce que prolongan el intervalo QT (p.ej. antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos) (ver sección 4.4).

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios de reproducción en animales no pusieron de manifiesto datos significativos de toxicidad. Sin embargo, en ausencia de datos en humanos y debido al riesgo de lesión por fluoroquinolonas sobre los cartílagos que soportan peso de los organismos en desarrollo, levofloxacino no debe utilizarse en mujeres embarazadas (ver secciones 4.3 y 5.3).

Lactancia

En ausencia de datos en humanos y debido al riesgo experimental de lesión por fluoroquinolonas sobre los cartílagos que soportan peso de los organismos en desarrollo, levofloxacino no debe utilizarse en mujeres en periodo de lactancia (ver secciones 4.3 y 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Ciertas reacciones adversas (p.ej. mareo/vértigo, somnolencia, alteraciones visuales) podrían afectar la capacidad de los pacientes para concentrarse y reaccionar y, por tanto, podrían constituir un riesgo en aquellas situaciones en las que estas capacidades sean especialmente importantes (p.ej. al conducir un vehículo o utilizar maquinaria).

4.8    Reacciones adversas

La información que se presenta a continuación se basa en los datos de estudios clínicos en más de

5.000 pacientes y en la amplia experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas están descritas según la clasificación órgano-sistema MedDRA a continuación.

Las frecuencias se han definido utilizando la siguiente convención:

Muy frecuentes (> 1/10)

Frecuentes (> 1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes (> 1/1000 a < 1/100)

Raras (> 1/10000 a < 1/1000)

Muy raras (< 1/10000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

En cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Trastornos cardíacos
Raro	Taquicardia
Frecuencia no conocida	Arritmia ventricular y torsade de pointes (notificadas principalmente en pacientes con factores de riesgo para la prolongación del QT), intervalo QT del ECG prolongado (ver sección 4.4 y 4.9)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuente	Leucopenia, eosinofilia
Raro	Trombocitopenia, neutropenia
Muy raro	Agranulocitosis
Frecuencia no conocida	Pancitopenia, anemia hemolítica
Trastornos del sistema nervioso
Poco frecuente	Mareos, cefalea, somnolencia
Raro	Convulsiones, temblor, parestesia
Muy raro	Neuropatía periférica sensitiva o sensitivomotora, disgeusia incluyendo ageusia, parosmia incluyendo anosmia
Trastornos oculares
Muy raro	Alteraciones visuales
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuente	Vértigo
Muy raro	Hipoacusia
Frecuencia no conocida	Acúfenos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raro	Broncoespasmo, disnea
Muy raro	Neumonitis alérgica
Trastornos gastrointestinales
Frecuente	Diarrea, náuseas
Poco frecuente	Vómitos, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, estreñimiento
Raro	Diarrea hemorrágica, que, en casos muy raros, puede ser indicativa de enterocolitis, incluida colitis pseudomembranosa
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuente	Aumento de la creatinina en sangre
Muy raro	Insuficiencia renal aguda (p.ej., debido a nefritis intersticial)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuente	Exantema, prurito
Raro	Urticaria
Muy raro	Edema angioneurótico, reacción de fotosensibilidad
Frecuencia no conocida	Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, hiperhidrosis. Algunas veces pueden tener lugar reacciones mucocutáneas tras la primera dosis.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raro	Trastornos tendinosos (ver sección 4.4) incluido tendinitis (p.ej., tendón de Aquiles), artralgia, mialgia
Muy raro	Rotura de tendón (ver sección 4.4). Esta reacción adversa puede producirse dentro de las 48 horas del comienzo del tratamiento y puede ser bilateral. Debilidad muscular, que puede ser especialmente importante en pacientes con miastenia gravis
Frecuencia no conocida	Rabdomiolisis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuente	Anorexia
Muy raro	Hipoglucemia, particularmente en pacientes diabéticos
Infecciones e infestaciones
Poco frecuente	Infecciones fúngicas (y proliferación de otros microorganismos resistentes)
Trastornos vasculares
Raro	Hipotensión
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuente	Astenia
Muy raro	Fiebre
Frecuencia no conocida	Dolor (incluyendo dolor de espalda, dolor torácico y en las extremidades)
Trastornos del sistema inmunológico
Muy raro	Shock anafiláctico (ver sección 4.4.). Las reacciones anafilácticas y anafilactoides en ocasiones pueden producirse incluso tras la primera dosis
Frecuencia no conocida	Hipersensibilidad (ver sección 4.4.)
Trastornos hepatobiliares
Frecuente	Aumento de enzimas hepáticas (ALT/AST, fosfatasa alcalina, GGT)
Poco frecuente	Aumento de bilirrubina en sangre
Muy raro	Hepatitis
Frecuencia no conocida	Ictericia y daño hepático severo, incluyendo casos con insuficiencia hepática aguda, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes (ver sección 4.4.)
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuente	Insomnio, nerviosismo
Raro	Trastornos psicóticos, depresión, confusión, agitación, ansiedad
Muy raro	Reacciones psicóticas con comportamiento autolesivo, incluyendo ideas suicidas o intentos de suicidio (ver sección 4.4), alucinaciones.

Otras reacciones adversas que han sido asociadas con la administración de fluoroquinolonas incluyen:

•    síntomas extrapiramidales y otros trastornos de coordinación muscular,

•    vasculitis por hipersensibilidad,

•    crisis de porfiria en pacientes con porfiria.

4.9 Sobredosis

De acuerdo con los estudios de toxicidad animal, o con los estudios clínicos farmacológicos llevados a cabo con dosis supra-terapéuticas, los signos más importantes que cabe esperar tras una sobredosis aguda de Levofloxacino Pharmathen solución para perfusión son síntomas del sistema nervioso central, tales como confusión, mareo, alteración de la consciencia, y crisis convulsivas, aumentos del intervalo QT. En caso de que se produjera una sobredosificación, deberá iniciarse tratamiento sintomático. Debería llevarse a cabo monitorización mediante ECG, por la posibilidad de prolongación del intervalo QT. La hemodiálisis, incluyendo diálisis peritoneal y DPCA no son efectivas para eliminar levofloxacino del organismo.

No existe un antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapeútico: Antiinfecciosos para uso sistémico - Antibacterianos para uso sistémico -Quinolonas antibacterianas - Fluoroquinolonas.

Código ATC: J01MA12.

Levofloxacino es un agente antibacteriano sintético de la familia de las fluoroquinolonas y es el enantiómero S(-) de la sustancia racémica ofloxacino.

Mecanismo de acción

Como agente antibacteriano fluoroquinolónico, levofloxacino actúa sobre el complejo ADN-ADN girasa y sobre la topoisomerasa IV.

Relación PK/PD

El grado de actividad bactericida de levofloxacino depende de la relación de la concentración máxima en suero (Cmax) o el área bajo la curva (AUC) y la concentración mínima inhibitoria (CMI).

Mecanismo de resistencia

El principal mecanismo de resistencia es debido a una mutación de gyr-A. Existe una resistencia cruzada in vitro entre levofloxacino y otras fluoroquinolonas.

Debido al mecanismo de acción, generalmente no hay resistencia cruzada entre levofloxacino y otras familias de agentes antibacterianos.

Puntos de corte de la sensibilidad

El EUCAST recomendó puntos de corte de CMI para levofloxacino, separando organismos sensibles de los de sensibilidad intermedia, y estos últimos de los resistentes. Estos se presentan en la siguiente tabla para la determinación de CMI (mg/l)

Puntos de corte clínicos EUCAST para levofloxacino (07-04-2009):

Patógeno	Sensible	Resistente
Entecobacteriaceae	<1 mg/l	>2 mg/l
Pseudomonas spp.	<1 mg/l	>2 mg/l
Acinetobacter spp.	<1 mg/l	>2 mg/l
Staphylococcus spp.	<1 mg/l	>2 mg/l
S.pneumoniae1	<2 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	<1 mg/l	>2 mg/l
H, influenzae M. catarrhalis1	<1 mg/l	>1 mg/l
Puntos de corte no relacionados con la especie2	<1 mg/l	>2 mg/l

¹ El punto de corte S/I aumentó de 1,0 a 2,0 para evitar dividir la distribución CMI de cepas salvajes. Los puntos de corte se refieren a altas dosis de terapia.

Los puntos de corte de CMI para levofloxacino recomendados por el CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, antes NCCLS), se presentan en la siguiente tabla para la determinación de CMI (pg/l) o ensayo de difusión en disco (diámetro [mm] utilizando un disco de 5 pg de levofloxacino), separando organismos sensibles de los de sensiblilidad intermedia, y estos últimos de los resistentes.

'La ausencia de raras ocurrencias de cepas resistentes no permite definir ninguna otra categoría de resultados aparte de “sensible”. En cepas cuyos resultados sugieren una categoría de “no sensible”, la identificación de los organismos y los resultados del ensayo de sensibilidad antimicrobiana deben confirmarse por un laboratorio de referencia utilizando el método de dilución de referencia del CLSI.

Espectro antibacteriano

La prevalencia de resistencias para las especies seleccionadas puede variar geográficamente y con el tiempo, y es preferible la información local sobre resistencias, particularmente en el tratamiento de infecciones graves. Si fuese necesario, se debería buscar la opinión de un experto cuando la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad de un agente en algunos tipos de infección es cuestionable.

ESPECIES SENSIBLES NORMALMENTE Bacterias Aeróbicas Gram-positivas

Staphylococcus aureus* sensible a meticilina Staphylococcus saprophyticus Streptococci, grupos C y G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Bacterias Aeróbicas Gram-negativas

Burkholderia cepacia^%

Eikebella corrodens Haemophilus influenzae*

Haemophilus para-influenzae*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri

Bacterias Anaeróbicas

Peptostreptococcus

Otras

Chlamydophila pneumoniae*

Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila*

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum

ESPECIES PARA LAS CUALES UNA RESISTENCIA ADQUIRIDA PUEDE SER UN PROBLEMA

Bacterias Aeróbicas Gram-positivas

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus resistente a meticilina Staphylococcus haemolyticus resistente a meticilina

Bacterias Aeróbicas Gram-negativas

Acinetobacter baumannii*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Morganella morganii*

Proteus mirabilis*

Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*

Bacterias Anaeróbicas

Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus^%

Bacteroides thetaiotamicton^%

Bacteroides vulgatus^%

Clostridium difficile^%

* Se ha demostrado eficacia clínica para aislados sensibles en las indicaciones clínicas autorizadas.

$ Sensibilidad intermedia natural + Más de un 50% de resistencia

Otra, información

Las infecciones nocosomiales debidas a P. aeruginosa pueden requerir terapia de combinación.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Levofloxacino administrado oralmente se absorbe de forma rápida y casi por completo alcanzándose la concentración plasmática máxima en el plazo de 1 h. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente de 100%. Levofloxacino sigue una farmacocinética lineal en un rango entre 50 y 600 mg. Los alimentos afectan poco la absorción de levofloxacino.

Distribución

Aproximadamente el 30 - 40% de levofloxacino está unido a proteínas séricas. El tratamiento con administración repetida de 500 mg una vez al día mostró una acumulación insignificante del fármaco. Tras dosis de 500 mg dos veces al día se produce una acumulación modesta pero predecible de levofloxacino. El estado estacionario se alcanza en el plazo de 3 días.

Penetración en tejidos y líquidos corporales:

Penetración en mucosa bronquial, fluido del revestimiento epitelial (FRE).

Las concentraciones máximas de levofloxacino en la mucosa bronquial y en el fluido del revestimiento epitelial tras la administración oral de 500 mg fueron 8,3 pg/g y 10,8 pg/ml respectivamente. Estas concentraciones se alcanzaron aproximadamente una hora después de la administración.

Penetración en tejido pulmonar

Las concentraciones máximas de levofloxacino en el tejido pulmonar tras la administración oral de 500 mg fueron aproximadamente 11,3 pg/g y se alcanzaron 4 y 6 horas después de la administración. La concentración en los pulmones fue consistentemente superior a la plasmática.

Penetración en el líquido de vesículas cutáneas

Tras 3 días de tratamiento con 500 mg una o dos veces al día, las concentraciones máximas de levofloxacino en el líquido de vesículas cutáneas fueron, aproximadamente, de 4,0 y 6,7 pg/ml respectivamente y se alcanzaron a las 2 - 4 horas de la administración.

Penetración en el líquido cefalorraquídeo

Levofloxacino presenta una baja penetración en el líquido cefalorraquídeo.

Penetración en el tejido prostático

Tras la administración oral de 500 mg de levofloxacino una vez al día durante tres días, las concentraciones medias en tejido prostático fueron 8,7 pg/g, 8,2 pg/g, y 2,0 pg/g a las 2 horas, 6 horas y 24 horas respectivamente; la relación entre concentración media próstata/plasma fue 1,84.

Concentración en orina

Tras la administración de una dosis oral única de 150 mg, 300 mg o 500 mg de levofloxacino, la concentración media en orina alcanzó 44 mg/l, 91 mg/l y 200 mg/l, respectivamente, a las 8 - 12 horas de la administración.

Biotransformación

Levofloxacino se metaboliza muy poco, siendo sus metabolitos desmetil-levofloxacino y N-óxido de levofloxacino. Estos metabolitos suponen <5% de la dosis eliminada por orina. Levofloxacino es estereoquímicamente estable y no sufre inversión quiral.

Eliminación

Levofloxacino se elimina del plasma de manera relativamente lenta (ti_/2: 6 - 8 h), tras la administración oral e intravenosa. La eliminación tiene lugar fundamentalmente por vía renal (>85% de la dosis administrada).

No existen grandes diferencias en la farmacocinética de levofloxacino en caso de administración intravenosa y oral, sugiriendo que las rutas oral e intravenosa son intercambiables.

Linealidad

Levofloxacino presenta una farmacocinética lineal en el rango de 50 a 600 mg.

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal influye sobre la farmacocinética de levofloxacino. Con la disminución de la función renal, disminuyen la eliminación y el aclaramiento renales, y aumenta la semivida de eliminación tal como se muestra en la siguiente tabla:

Clcr [ml/min]	< 20	20 - 40	50 - 80
ClR [ml/min]	13	26	57
t1/2 [h]	35	27	9

Pacientes de edad avanzada

No existen diferencias significativas en la cinética de levofloxacino entre sujetos jóvenes y ancianos, excepto las asociadas a las diferencias en el aclaramiento de creatinina.

Diferencias por sexo

El análisis separado de hombres y mujeres muestra que existen diferencias mínimas o insignificantes en la farmacocinética de levofloxacino entre los dos sexos. No existe evidencia alguna de que estas diferencias debidas al sexo sean clínicamente relevantes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

Los valores de la dosis letal media (DL50) obtenidos en ratones y ratas tras la administración intravenosa de levofloxacino se situaron en el rango de los 250 - 400 mg/kg; el valor de DL₅₀ en perros fue de aproximadamente 200 mg/kg produciéndose la muerte de uno de los dos animales que recibieron esta dosis.

Toxicidad tras administración repetida

Se han realizado estudios de uno y seis meses de duración con administración intravenosa en ratas (20, 60, 180 mg/kg/día) y monos (10, 25, 63 mg/kg/día) y también se han realizado estudios de tres meses en ratas (10, 30, 90 mg/kg/día).

En los estudios realizados en ratas se concluyó que los "Niveles Sin Observación de Efectos Adversos" (NOELs) son 20 y 30 mg/kg/día después de 1 y 3 meses respectivamente. Se observaron depósitos de cristales en la orina en ambos estudios a dosis de 20 mg/kg/día y superiores. Dosis elevadas (180 mg/kg/día durante 1 mes o 30 mg/kg/día y superiores durante 3 meses) redujeron ligeramente el consumo de alimentos y el aumento de peso corporal. Un examen hematológico mostró una reducción en el número de eritrocitos y un aumento en el número de leucocitos y reticulocitos al finalizar el primer mes, pero no a los tres meses de estudio.

En monos se concluyó que los NOELs fueron de 63 mg/kg/día con tan sólo una reducción menor en el consumo de alimentos y agua a esta dosis.

Toxicidad sobre la reproducción

Levofloxacino no afectó a la fertilidad o a la capacidad reproductora en ratas incluso a dosis de hasta 360 mg/kg/día por vía oral o a dosis de hasta 100 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino no fue teratogénico en ratas a dosis de hasta 810 mg/kg/día por vía oral, o a dosis de hasta 160 mg/kg/día por vía intravenosa. No se observó teratogenia en conejos tratados con dosis de hasta 50 mg/kg/día por vía oral o hasta 25 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino no produjo efectos sobre la fertilidad y su único efecto sobre el feto fue un retraso de su maduración como resultado de la toxicidad del producto sobre las madres.

Genotoxicidad

Levofloxacino no indujo mutaciones genéticas en células bacterianas o de mamífero, pero indujo aberraciones cromosómicas in vitro en células pulmonares de hámster chino (CHC) a concentraciones iguales o superiores a 100 pg/ml, en ausencia de activación metabólica. Los ensayos in vivo (test del micronúcleo, test de intercambio de cromátidas hermanas, test de síntesis de ADN no programada, y ensayo letal dominante) no mostraron ningún tipo de potencial genotóxico.

Potencial fototóxico

Estudios en ratón tras administración intravenosa y oral mostraron que levofloxacino tiene actividad fototóxica sólo a dosis muy elevadas. Levofloxacino no mostró ningún potencial genotóxico en un ensayo de fotomutagenicidad y redujo el desarrollo de tumores en un estudio de fotocarcinogénesis.

Potencial carcinogénico

En un estudio de dos años de duración en ratas con administración con los alimentos (0, 10, 30 y 100 mg/kg/día) no se observaron signos de potencial carcinogénico.

Toxicidad articular

Al igual que con otras fluoroquinolonas, levofloxacino mostró efectos sobre los cartílagos (desarrollo de vesículas y cavidades) en la rata y el perro. Estos hallazgos fueron más marcados en los animales jóvenes.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro de sodio

Ácido clorhídrico 5N (para ajuste de pH)

Agua para inyectables

6.2    Incompatibilidades

Levofloxacino Pharmathen solución para perfusión no debe mezclarse con heparina o soluciones alcalinas (p.ej. hidrogenocarbonato sódico).

Este medicamento no debe mezclarse con ningún otro medicamento excepto con aquellos mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

Periodo de validez en su envase comercial:    36 meses

Periodo de validez tras la extracción del acondicionamiento 3 días (bajo condiciones de luz exterior:    interior)

Periodo de validez tras la perforación del tapón de caucho:    (ver sección 6.6)

Después de la primera apertura:

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura evite el riesgo de contaminación microbiológica, la solución para perfusión debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones en uso son responsabilidad del usuario.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio incoloro tipo I de 50 ml sellado con un tapón de caucho bromobutilo y una cápsula de cierre de aluminio. Cada vial contiene 50 ml de solución. Están disponibles presentaciones de 1, 5 y 20 viales.

Vial de vidrio incoloro tipo I de 100 ml sellado con un tapón de goma bromobutilo y una cápsula de cierre de aluminio. Cada vial contiene 100 ml de solución. Están disponibles presentaciones de 1, 5 y 20 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Para un solo uso. Desechar cualquier resto de solución no utilizada.

Antes de administrar, se debe inspeccionar visualmente el producto para descartar la presencia de partículas o coloración. Sólo debe usarse si la solución es de color amarillo verdoso, transparente y sin partículas.

Levofloxacino Pharmathen solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente (en el plazo de 3 horas) tras la perforación del tapón de caucho para prevenir cualquier contaminación bacteriana. No se precisa protección frente a la luz durante la perfusión.

Este medicamento puede administrarse sólo o con alguna de las siguientes soluciones:

Solución de cloruro de sodio al 0,9%

Glucosa al 5% para inyección Glucosa en solución de Ringer al 2,5%

Soluciones combinadas para nutrición parenteral (aminoácidos, carbohidratos, electrolitos).

Se han demostrado la compatibilidad química y física de Levofloxacino Solución para Perfusión en las citadas soluciones durante 4 horas en condiciones ambientales.

Ver sección 6.2 para incompatibilidades.

La eliminación de medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharmathen S.A.

6 Dervenakion str 153 51 Pallini, Attiki Grecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE AUTORIZACIÓN

Mayo de 2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo de 2011

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1

   Las cepas con valores de CMI por encima del punto de corte S/I son muy raras o no se han descrito. La identificación y los test de sensibilidad para estos aislados debe repetirse y si se confirma el resultado, el asilado debe enviarse a un laboratorio de referencia.

2

   Se han determinado puntos de corte no relacionados con la especie en base a datos PK/PD y son independientes de las distribuciones de CMI de distintas especies. Unicamente se utilizan para especies no mencionadas en la tabla.