1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levofloxacino Pharmathen 250 mg comprimidos recubiertos con película

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene levofloxacino hemihidrato equivalente a 250 mg de levofloxacino.

Excipientes:

Cada comprimido contiene el excipiente laca de aluminio amarillo anaranjado (FD&C amarillo n°6). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos de color rosado, oblongos, biconvexos y ranurados.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Levofloxacino Pharmathen comprimidos está indicado en adultos para el tratamiento de las siguientes infecciones leves o moderadas, cuando son debidas a microorganismos sensibles al levofloxacino:

•    Sinusitis bacteriana aguda (diagnosticada adecuadamente según las recomendaciones nacionales y/o locales de tratamiento de infecciones del tracto respiratorio, y cuando se considera inapropiado el uso de agentes antibacterianos que se recomiendan frecuentemente para el tratamiento inicial de esta infección o bien cuando estos han fallado en resolver la infección).

•    Exacerbaciones bacterianas agudas de la bronquitis crónica (diagnosticada adecuadamente según las recomendaciones nacionales y/o locales de tratamiento de infecciones del tracto respiratorio, y cuando se considera inapropiado el uso de agentes antibacterianos que se recomiendan frecuentemente para el tratamiento inicial de esta infección o bien cuando estos han fallado en resolver la infección).

•    Neumonía adquirida en la comunidad (cuando se considera inapropiado el uso de agentes antibacterianos que se recomiendan frecuentemente para el tratamiento inicial de esta infección).

•    Infecciones no complicadas del tracto urinario.

•    Infecciones complicadas del tracto urinario (incluyendo pielonefritis).

•    Prostatitis bacteriana crónica.

•    Infecciones de piel y tejidos blandos.

Deben tenerse en consideración las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

4.2    Posología y forma de administración

Levofloxacino Pharmathen comprimidos se administra una o dos veces al día.

La dosis depende del tipo y de la gravedad de la infección así como de la sensibilidad del patógeno causal probable.

Tiempo de tratamiento

La duración del tratamiento varía según la evolución de la enfermedad (ver tabla adjunta).

Tal como sucede con la terapia antibiótica en general, la administración de Levofloxacino Pharmathen comprimidos deberá continuarse durante un mínimo de 48 a 72 horas después de que el paciente permanezca sin fiebre o se haya conseguido una evidencia de erradicación bacteriana.

Forma de administración

Los comprimidos Levofloxacino Pharmathen deben tragarse sin masticar, con una cantidad de líquido suficiente. Pueden partirse por la ranura para ajustar la dosis. Los comprimidos pueden tomarse durante o entre las comidas.

Los comprimidos Levofloxacino Pharmathen deben tomarse como mínimo dos horas antes de la administración de sales de hierro, antiácidos y sucralfato, ya que podría producirse una reducción de la absorción (ver sección 4.5).

Posología

Dosificación en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 50 ml/min)

Indicación	Pauta posológica diaria (dependiendo de la gravedad)	Duración del tratamiento
Sinusitis bacteriana aguda	500 mg una vez al día	10 - 14 días
Exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónica	250 a 500 mg una vez al día	7 - 10 días
Neumonía adquirida en la comunidad	500 mg una o dos veces al día	7 - 14 días
Infecciones no complicadas del tracto urinario	250 mg una vez al día	3 días
Infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis	250 mg una vez al día	7 - 10 días
Prostatitis bacteriana crónica	500 mg una vez al día	28 días
Infecciones de piel y tejidos blandos	250 mg una vez al día o 500 mg una o dos veces al día	7 - 14 días

(DPCA).

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Función hepática alterada

No es necesario ajustar la dosis, ya que levofloxacino no se metaboliza principalmente en el hígado y se elimina fundamentalmente por vía renal.

En ancianos

No es necesario ajustar la dosis en ancianos, salvo en caso de condiciones impuestas por la consideración de la función renal (ver sección 4.4 Prolongación del intervalo QT).

En niños

Lexofloxacino está contraindicado en niños y adolescentes en fase de crecimiento (menores de 18 años) (ver sección 4.3).

4.3 Contraindicaciones

Levofloxacino Pharmathen comprimidos no debe utilizarse en caso de:

•    pacientes con hipersensibilidad a levofloxacino, otras quinolonas o a cualquiera de sus excipientes,

•    pacientes con epilepsia,

•    pacientes con antecedentes de trastornos tendinosos relacionados con la administración de fluoroquinolonas,

•    niños o adolescentes en fase de crecimiento (hasta 18 años),

•    durante el embarazo,

•    mujeres en periodo de lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Levofloxacino puede que no sea el tratamiento más adecuado en los casos más graves de la neumonía pneumocócica.

Las infecciones nosocomiales debidas a P. aeruginosa pueden precisar tratamiento combinado. Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM)

Es muy probable que Staphylococcus aureus resistente a meticilina posea corresistencia a las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino. Por tanto, no se recomienda levofloxacino para el tratamiento de infecciones cuando se conoce o se sospecha una infección por SARM, a menos que los resultados de laboratorio hayan confirmado la susceptibilidad del organismo a levofloxacino (ver sección 5.1).

En caso de sospecha de infección por SARM levofloxacino deberá combinarse con un agente aprobado para el tratamiento de infecciones por SARM.

Tendinitis y rotura de tendones

La tendinitis aparece de forma rara. Generalmente afecta al tendón de Aquiles y puede llegar a producirse rotura del tendón. El riesgo de tendinitis y de rotura del tendón es mayor en pacientes ancianos y en pacientes que estén utilizando corticosteroides. Por ello, es necesaria una estrecha vigilancia de estos pacientes si se les prescribe levofloxacino. Todos los pacientes deberán consultar a su médico si experimentan síntomas de tendinitis. En caso de sospecha de tendinitis, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con levofloxacino, e iniciarse el tratamiento apropiado en el tendón afectado (p.ej. inmovilización).

Enfermedad asociada a Clostridium difficile

La aparición de diarrea durante o tras el tratamiento con Levofloxacino Pharmathen comprimidos, en especial si es grave, persistente y/o sanguinolenta, podría ser síntoma de enfermedad asociada a Clostridium difficile, cuya forma más grave es la colitis pseudomembranosa. En caso de sospecha de colitis pseudomembranosa, deberá suspenderse inmediatamente la administración de Levofloxacino Pharmathen comprimidos y los pacientes deberán tratarse inmediatamente con medidas de soporte y

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terapia específica (p.ej. metronidazol o vancomicina oral) cuanto antes. En esta situación clínica están contraindicados los productos que inhiben el peristaltismo.

Pacientes con predisposición a presentar convulsiones

Levofloxacino está contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia y, al igual que con otras quinolonas, deberá utilizarse con extrema precaución en pacientes predispuestos a presentar convulsiones, tales como pacientes con daños preexistentes del sistema nervioso central, en tratamiento concomitante con fenbufeno y fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares o con fármacos que disminuyan el umbral convulsivo, como la teofilina (ver sección 4.5). En caso de episodios de convulsión, se debe interrumpir el tratamiento con levofloxacino.

Pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Los pacientes con defectos latentes o manifiestos en la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden tener una mayor tendencia a presentar reacciones hemolíticas cuando son tratados con agentes antibacterianos quinolónicos, y, por lo tanto, levofloxacino debe ser usado con precaución.

Pacientes con alteración renal

La dosis de levofloxacino deberá ajustarse en los pacientes con alteración renal dado que levofloxacino se elimina fundamentalmente por vía renal.

Reacciones de hipersensibilidad

Levofloxacino puede causar reacciones de hipersensibilidad graves y potencialmente mortales (p.ej. angioedema y shock anafiláctico), ocasionalmente tras la administración de la primera dosis (ver sección 4.8). Los pacientes deben interrumpir el tratamiento inmediatamente y contactar a su médico o acudir a urgencias, los cuales tomarán las medidas urgentes necesarias.

Hipoglucemia

Como ocurre con todas las quinolonas, se han descrito hipoglucemias, normalmente en pacientes que reciben tratamiento concomitante con agentes hipoglucemiantes orales (p.ej. glibenclamida) o con insulina. En estos pacientes diabéticos, se recomienda un estrecho seguimiento de la glucosa en sangre (ver sección 4.8).

Prevención de la fotosensibilización

Aunque la fotosensibilización es muy rara con levofloxacino, se recomienda que los pacientes no se expongan innecesariamente a la luz solar potente o a los rayos UV artificiales (p.ej. lámparas solares o solarium) con el fin de prevenir la fotosensibilización.

Pacientes tratados con antagonistas de la Vitamina K

Debido a un posible incremento en las pruebas de coagulación (PT/INR) y/o hemorragia en pacientes tratados con Levofloxacino Pharmathen comprimidos en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej. warfarina), se deben realizar las pruebas de coagulación cuando se administren estos medicamentos conjuntamente (ver sección 4.5).

Reacciones psicóticas

Se han descrito reacciones psicóticas en pacientes que reciben quinolonas, incluyendo levofloxacino.

En casos muy raros, éstas han derivado en pensamientos suicidas y comportamiento autolesivo a veces después de una dosis única de levofloxacino (ver sección 4.8). Si el paciente desarrollara estas reacciones, debe interrumpirse el tratamiento con levofloxacino y se deben tomar las medidas apropiadas. Se recomienda precaución si se administra levofloxacino a pacientes psicóticos o pacientes con historial de enfermedad psiquiátrica.

Trastornos cardíacos

Las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, deben usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT, tales como:

•    Síndrome congénito de intervalo QT largo.

•    Uso concomitante de fármacos de los que se conoce su capacidad de prolongar el intervalo QT (p.ej. antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos y macrólidos, antipsicóticos).

•    Desequilibrio electrolítico no corregido (p.ej. hipopotasemia, hipomagnesemia).

•    Ancianos.

•    Enfermedad cardiaca (p.ej. insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, bradicardia)

(Ver en sección 4.2, sección 4.8 y sección 4.9).

Neuropatía periférica

Se han descrito casos de neuropatía periférica sensorial o sensitivomotora en pacientes en tratamiento con fluoroquinolonas, incluido levofloxacino, que pueden presentarse poco tiempo después del inicio del tratamiento. Se deberá interrumpir el tratamiento con levofloxacino si el paciente presenta síntomas de neuropatía para prevenir la aparición de un estado irreversible.

Opiáceos

En pacientes tratados con levofloxacino la determinación de opiáceos en orina puede dar resultados falsos positivos. Se deberá confirmar el resultado positivo a opiáceos por algún otro método más específico.

Alteraciones hepatobiliares

Se han descrito casos de necrosis hepática con fallo hepático amenazante para la vida en pacientes que reciben levofloxacino, principalmente en pacientes con enfermedades de base graves, p.ej., sepsis (ver sección 4.8). Se debe avisar a los pacientes para que suspendan el tratamiento y contacten con su médico si presentan signos y síntomas de enfermedad hepática, tales como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o abdomen sensible.

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene excipiente amarillo anaranjado S (E-110). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los estudios de interacción solo se han realizado en adultos

Efectos de otros medicamentos sobre levofloxacino

Sales de hierro, antiácidos que contienen magnesio o aluminio

La absorción de levofloxacino disminuye significativamente cuando se administran conjuntamente sales de hierro o formulaciones de antiácidos tamponadas o que contienen magnesio o aluminio con levofloxacino. Se recomienda que no se tomen preparados que contengan cationes divalentes o trivalentes, como sales de hierro, formulaciones tamponadas o antiácidos que contengan magnesio o aluminio durante las 2 horas anteriores o posteriores a la administración de Levofloxacino Pharmathen comprimidos No se han observado interacciones con el carbonato cálcico.

Sucralfato

La biodisponibilidad de Levofloxacino Pharmathen comprimidos disminuye significativamente cuando se administra junto a sucralfato. En caso de que el paciente deba recibir tratamiento conjunto

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con sucralfato y levofloxacino, se recomienda administrar el sucralfato 2 horas después de la administración de levofloxacino (ver sección 4.2).

Teofilina, fenbufeno o fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares

No se hallaron interacciones farmacocinéticas entre levofloxacino y teofilina en un ensayo clínico.

Sin embargo, podría producirse una marcada disminución del umbral convulsivo cuando se administran quinolonas junto con teofilina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, u otros agentes que disminuyen dicho umbral.

Las concentraciones de levofloxacino fueron aproximadamente un 13% más elevadas en presencia de fenbufeno que cuando se administró levofloxacino sólo.

Probenecid y cimetidina

Probenecid y cimetidina tienen un efecto estadísticamente significativo en la eliminación de levofloxacino. El aclaramiento renal de levofloxacino se vio reducido por cimetidina (24%) y probenecid (34%). Esto se debe a que ambas sustancias pueden bloquear la secreción tubular renal de levofloxacino. Sin embargo, para las dosis probadas en el estudio, a pesar de que se observaron diferencias en la cinética estadísticamente significativas, probablemente este hecho es de escasa relevancia clínica.

Se debe tener precaución al administrar levofloxacino conjuntamente con fármacos que afectan la secreción tubular renal como probenecid y cimetidina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal.

Otra información relevante

Los estudios de farmacología clínica han mostrado que la farmacocinética de levofloxacino no se altera de forma clínicamente relevante cuando se administra levofloxacino junto con los siguientes fármacos: carbonato cálcico, digoxina, glibenclamida, ranitidina.

Efectos de levofloxacino sobre otros medicamentos

Ciclosporina

La semivida de la ciclosporina se vio incrementada en un 33%, cuando se administró conjuntamente con levofloxacino.

Antagonistas de la Vitamina K

Se han notificado incrementos en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o hemorragias, que pueden ser graves, en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej. warfarina). Por lo tanto, las pruebas de la coagulación deberían controlarse en aquellos pacientes que estén en tratamiento con antagonistas de la vitamina K (ver sección 4.4).

Fármacos que se conoce que prolongan el intervalo QT

Levofloxacino, al igual que otras fluoroquinolonas, debe utilizarse con precaución en pacientes que reciben medicamentos que se conoce que prolongan el intervalo QT (p.ej. antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos) (ver sección 4.4).

Otras formas de interacción

Comidas

No se producen interacciones clínicamente relevantes con los alimentos. Por tanto, Levofloxacino Pharmathen comprimidos puede administrarse sin necesidad de tener en cuenta la ingesta de alimentos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

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Este producto está contraindicado durante el embarazo. Los estudios de reproducción en animales no pusieron de manifiesto datos significativos de toxicidad. Sin embargo, en ausencia de datos en humanos y debido al riesgo de lesión por fluoroquinolonas sobre los cartílagos que soportan peso de los organismos en desarrollo, levofloxacino no deberá utilizarse en mujeres embarazadas (ver sección 4.3 y 5.3).

Lactancia

Este producto está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia. En ausencia de datos en humanos y debido al riesgo experimental de lesión por fluoroquinolonas sobre los cartílagos que soportan peso de los organismos en desarrollo, levofloxacino no deberá utilizarse en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.3 y 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Ciertas reacciones adversas (p.ej. mareo/vértigo, somnolencia, alteraciones visuales) podrían afectar la capacidad de los pacientes para concentrarse y reaccionar y, por tanto, podría constituir un riesgo en aquellas situaciones en las que estas capacidades sean especialmente importantes (p.ej. al conducir un vehículo o utilizar maquinaria).

4.8    Reacciones adversas

La información que se presenta a continuación se basa en los datos de estudios clínicos en más de

5.000 pacientes y en la amplia experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas están descritas según la clasificación órgano-sistémica MedDRA a continuación.

Las frecuencias se han definido utilizando la siguiente convención:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100, <1/10)

Poco frecuentes (>1/1,000, <1/100)

Raras (>1/10,000, <1/1,000)

Muy raras (<1/10,000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

En cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Trastornos cardíacos
Raro	Taquicardia
Frecuencia no conocida	Arritmia ventricular y torsades de pointes (notificadas predominantemente en pacientes con factores de riesgo por prolongación de QT), ECG con prolongación de QT (ver sección 4.4 y 4.9)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuente	Leucopenia, eosinofilia
Raro	Trombocitopenia, neutropenia
Muy raro	Agranulocitosis
Frecuencia no conocida	Pancitopenia, anemia hemolítica
Trastornos del sistema nervioso
Poco frecuente	Mareos, cefalea, somnolencia
Raro	Convulsiones, temblor, parestesia
Muy raro	Neuropatía periférica sensorial o sensitivomotora, disgeusia incluyendo ageusia, parosmia incluyendo anosmia

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Otros efectos indeseables que han sido asociados con la administración de fluoroquinolonas incluyen:

•    síntomas extrapiramidales y otros trastornos de coordinación muscular,

•    hipersensibilidad, vasculitis,

•    ataques de porfiria en pacientes con porfiria.

4.9 Sobredosis

De acuerdo con los estudios de toxicidad animal, o con los estudios clínicos farmacológicos llevados a cabo con dosis supra-terapéuticas, los signos más importantes que cabe esperar tras una sobredosis aguda de levofloxacino son síntomas del sistema nervioso central, tales como confusión, mareo, alteración de la consciencia, y crisis convulsivas, aumentos del intervalo QT así como alteraciones gastrointestinales, como náuseas y erosiones de la mucosa.

En caso de que se produjera una sobredosificación, deberá iniciarse tratamiento sintomático. Debería llevarse a cabo monitorización mediante ECG, por la posibilidad de prolongación del intervalo QT. Pueden administrarse antiácidos para proteger la mucosa gástrica. La hemodiálisis, incluyendo diálisis peritoneal y DPCA no son efectivas para eliminar levofloxacino del organismo.

No existe un antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapeútico: Antiinfecciosos para uso sistémico - Antibacterianos para uso sistémico -Quinolonas antibacterianas - Fluoroquinolonas.

Código ATC: J01MA12.

Levofloxacino es un agente antibacteriano sintético de la familia de las fluoroquinolonas y es el enantiómero S-(-) de la sustancia racémica ofloxacino.

Mecanismo de acción

Como agente antibacteriano fluoroquinolónico, levofloxacino actúa sobre el complejo ADN-ADN girasa y sobre la topoisomerasa IV.

Relación PK/PD

El grado de actividad bactericida de levofloxacino depende del ratio de la concentración máxima en suero (C_max) o el área bajo la curva (AUC) y la mínima concentración inhibitoria (MCI).

Mecanismo de resistencia

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El principal mecanismo de resistencia es debido a una mutación de gyr-A. Existe una resistencia cruzada in vitro entre levofloxacino y otras fluoroquinolonas.

Debido al mecanismo de acción, generalmente no hay resistencia cruzada entre levofloxacino y otras familias de agentes antibacterianos.

Puntos de corte de la sensibilidad

El EUCAST recomendó puntos de corte de MCI para levofloxacino, separando organismos sensibles de los de sensibilidad intermedia, y estos últimos de los resistentes. Estos se presentan en la siguiente tabla para la determinación de MCI (mg/l)

²Las cepas con valores de MCI por encima del punto de corte S/I son muy raras o no se han descrito. La identificación y los test de sensibilidad para estos aislados debe repetirse y si se confirma el resultado, el asilado debe enviarse a un laboratorio de referencia.

³Se han determinado puntos de corte no relacionados con la especie en base a datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y son independientes de las distribuciones de MCI de distintas especies. Únicamente se utilizan para aquellas especies que no tienen un punto de corte especie-específico y no debe usarse para aquellas especies en las que no está recomendado las pruebas de sensibilidad ni para aquellas especies para las cuales no existe suficiente evidencia de que la especie en cuestión es una buena diana (Enterococcus, Neisseria, Gram-negativos anaeróbicos).

Espectro antibacteriano

La prevalencia de resistencias para las especies seleccionadas puede variar geográficamente y con el tiempo, y es preferible la información local sobre resistencias, particularmente en el tratamiento de infecciones graves. Si fuese necesario, se debería buscar la opinión de un experto cuando la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad de un agente en algunos tipos de infección es cuestionable.

ESPECIES SENSIBLES NORMALMENTE Bacterias Aeróbicas Gram-positivas

Staphylococcus aureus* sensible a meticilina Staphylococcus saprophyticus Streptococci, grupos C y G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Bacterias Aeróbicas Gram-negativas

Burkholderia cepacia^$

Eikebella corrodens

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Haemophilus influenzae*

Haemophulus para-influenzae*

Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri

Bacterias Anaeróbicas

Peptostreptococcus

Otras

Chlamydophila pneumoniae*

Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila*

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum

ESPECIES PARA LAS CUALES UNA RESISTENCIA ADQUIRIDA PUEDE SER PROBLEMA Bacterias Aeróbicas Gram-positivas

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus resistente a meticilina Staphylococcus haemolyticus resistente a meticilina

Bacterias Aeróbicas Gram-negativas

Acinetobacter baumannii*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Morganella morganii*

Proteus mirabilis*

Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*

Bacterias Anaeróbicas

Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus^$

Bacteroides thetaiotamictort Bacteroides vulgatus^%

Clostridium difficile^$

* Se ha demostrado eficacia clínica para asilados sensibles en las indicaciones clínicas autorizadas. $ Sensibilidad intermedia natural + Más de un 50% de resistencia

Otra información

Las infecciones nocosomiales debidas a P. aeruginosa pueden requerir terapia de combinación.

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5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Levofloxacino administrado oralmente se absorbe de forma rápida y casi por completo alcanzándose la concentración plasmática máxima en el plazo de 1 hora. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente de 100%.

Los alimentos afectan poco la absorción de levofloxacino.

Distribución

Aproximadamente el 30 - 40% de levofloxacino está unido a proteínas séricas. El tratamiento con administración repetida de 500 mg una vez al día mostró una acumulación insignificante del fármaco.

Tras dosis de 500 mg dos veces al día se produce una acumulación modesta pero predecible de levofloxacino. El estado estacionario se alcanza en el plazo de 3 días.

Penetración en tejidos y líquidos orgánicos:

Penetración en mucosa bronquial, fluido del revestimiento epitelial (FRE).

Las concentraciones máximas de levofloxacino en la mucosa bronquial y en el fluido del revestimiento epitelial tras la administración oral de 500 mg fueron 8,3 pg/g y 10,8 pg/ml respectivamente. Estas concentraciones se alcanzaron aproximadamente una hora después de la administración.

Penetración en tejido pulmonar

Las concentraciones máximas de levofloxacino en el tejido pulmonar tras la administración oral de 500 mg fueron aproximadamente 11,3 pg/g y se alcanzaron 4 y 6 horas después de la administración.

La concentración en los pulmones fue consistentemente superior a la plasmática.

Penetración en el líquido de vesículas cutáneas

Tras 3 días de tratamiento con 500 mg una o dos veces al día, las concentraciones máximas de levofloxacino en el líquido de vesículas cutáneas fueron, aproximadamente, de 4,0 y 6,7 pg/ml respectivamente y se alcanzaron a las 2-4 horas de la administración.

Penetración en el líquido cefalorraquídeo

Levofloxacino presenta una penetración baja en el líquido cefalorraquídeo.

Penetración en el tejido prostático

Tras la administración oral de 500 mg de levofloxacino una vez al día durante tres días, las concentraciones medias en tejido prostático fueron 8,7 pg/g, 8,2 pg/g, y 2,0 pg/g a las 2 horas, 6 horas y 24 horas respectivamente; la relación entre concentración media próstata/plasma fue 1,84.

Concentración en orina

Tras la administración de una dosis oral única de 150 mg, 300 mg o 500 mg de levofloxacino, la concentración media en orina alcanzó 44 mg/l, 91 mg/l y 200 mg/l, respectivamente a las 8-12 horas de la administración.

Biotransformación

Levofloxacino se metaboliza muy poco, siendo sus metabolitos demetil-levofloxacino y A-óxido de levofloxacino. Estos metabolitos suponen <5% de la dosis eliminada por orina. Levofloxacino es estereoquímicamente estable y no sufre inversión quiral.

Eliminación

Levofloxacino se elimina del plasma de manera relativamente lenta (t_1/2: 6 - 8 h), tras la administración oral e intravenosa. La eliminación tiene lugar fundamentalmente por vía renal (>85% de la dosis administrada).

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No existen grandes diferencias en la farmacocinética de levofloxacino en caso de administración intravenosa y oral, sugiriendo que las rutas oral e intravenosa son intercambiables.

Linealidad

Levofloxacino presenta una farmacocinética lineal en el rango de 50 a 600 mg.

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal influye en la farmacocinética de levofloxacino. Con la disminución de la función renal, disminuyen la eliminación y el aclaramiento renales, y aumenta la semivida de eliminación tal como se muestra en la siguiente tabla:

Clcr [ml/min]	< 20	20 - 40	50 - 80
ClR [ml/min]	13	26	57
t1/2 [h]	35	27	9

Pacientes ancianos

No existen diferencias significativas en la cinética de levofloxacino entre los sujetos jóvenes y ancianos, excepto las asociadas a las diferencias en el aclaramiento de creatinina.

Diferencias por sexo

El análisis separado de hombres y mujeres muestra que existen diferencias mínimas o insignificantes en la farmacocinética de levofloxacino entre los dos sexos. No existe evidencia alguna de que estas diferencias debidas al sexo sean clínicamente relevantes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

Los valores de la dosis letal media (DL50) obtenidos en ratones y ratas tras la administración oral de levofloxacino se situaron en el rango de los 1.500-2.000 mg/kg. La administración de 500 mg/kg por vía oral a monos indujo pocos efectos a excepción de vómitos.

Toxicidad tras administración repetida

Se han realizado estudios de uno y seis meses de duración con administración por sonda en ratas y monos. Las dosis fueron de 50, 200, 800 mg/kg/día y 20, 80, 320 mg/kg/día durante 1 y 6 meses en ratas mientras que en monos fueron de 10, 30, 100 mg/kg/día y 10, 25, 62,5 mg/kg/día durante 1 y 6 meses.

Los efectos de reacción al tratamiento fueron mínimos en ratas, con efectos leves principalmente a 200 mg/kg/día y dosis superiores, produciéndose una reducción del consumo de alimentos y una leve alteración de los parámetros hematológicos y bioquímicos.

En estos estudios se concluyó que los "Niveles Sin Observación de Efectos Adversos" (NOELs) eran 200 y 20 mg/kg/día después de 1 y 6 meses respectivamente.

En monos la toxicidad después de la administración oral fue mínima produciéndose una reducción en el peso corporal a la dosis de 100 mg/kg/día, junto con salivación, diarrea y un descenso en el pH urinario. No se observó toxicidad en el estudio de 6 meses de duración. Se concluyó que los NOELs fueron de 30 y 62,5 mg/kg/día después de 1 y 6 meses respectivamente.

Se concluyó que los NOELs en los estudios de seis meses fueron de 20 y 62,5 mg/kg/día en ratas y monos, respectivamente.

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Toxicidad sobre la reproducción

Levofloxacino no afectó a la fertilidad o a la capacidad reproductora en ratas incluso a dosis de hasta 360 mg/kg/día por vía oral o a dosis de hasta 100 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino no fue teratogénico en ratas a dosis de hasta 810 mg/kg/día por vía oral, o a dosis de hasta 160 mg/kg/día por vía intravenosa. No se observó teratogenia en conejos tratados con dosis de hasta 50 mg/kg/día por vía oral o hasta 25 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino no produjo efectos sobre la fertilidad y su único efecto sobre el feto fue un retraso de su maduración como resultado de la toxicidad del producto sobre las madres.

Genotoxicidad

Levofloxacino no indujo mutaciones genéticas en células bacterianas o de mamífero, pero indujo aberraciones cromosómicas in vitro en células pulmonares de hámster chino a concentraciones iguales o superiores a 100 pg/ml, en ausencia de activación metabólica. Los ensayos in vivo (test del micronúcleo, test de intercambio de cromátidas hermanas, test de síntesis de ADN no programada, y ensayo letal dominante) no mostraron ningún tipo de potencial genotóxico.

Potencial fototóxico

Estudios en ratón tras administración oral e intravenosa mostraron que levofloxacino tiene actividad fototóxica sólo a dosis muy elevadas. Levofloxacino no mostró ningún potencial genotóxico en un ensayo de fotomutagenicidad y redujo el desarrollo de tumores en un estudio de fotocarcinogénesis.

Potencial carcinogénico

En un estudio de dos años de duración en ratas con administración con los alimentos (0, 10, 30 y 100 mg/kg/día) no se observaron signos de potencial carcinogénico.

Toxicidad articular

Al igual que con otras fluoroquinolonas, levofloxacino mostró efectos sobre los cartílagos (desarrollo de vesículas y cavidades) en la rata y el perro. Estos hallazgos fueron más marcados en los animales jóvenes.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:    Celulosa microcristalina,

hidroxipropilcelulosa, crospovidona, estearato magnésico.

Recubrimiento del comprimido:    Hipromelosa,

laca de aluminio índigo carmín (FD&C azul n° 2) (E132), laca de aluminio amarillo anaranjado (FD&C amarillo n°6)

(E110),

óxido de hierro rojo (E172), macrogol 4000, dióxido de titanio (E171).

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez 4 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar el blister en el embalaje exterior para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisters de PVC/PE/PVDC/aluminio transparentes en una caja de cartón.

Formatos disponibles de 1, 3, 5, 7 ó 10 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

El ranurado de los comprimidos permite ajustar la dosis en los pacientes con alteración de la función renal.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharmathen S.A.

6 Dervenakion str 153 51 Pallini, Attiki Grecia

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Mayo 2011

Puede comprobar la autencidad de este documento en: https://sinaem.agemed.es/documentosRAEFAR/2008012486/2011012876/PH_FT_000.00 msfamentosj

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