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RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levofloxacino Mylan 250 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimidos contiene 250 mg de levofloxacino en forma de levofloxacino hemihidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.

Comprimidos blancos o casi blancos, recubiertos con película, con forma de cápsula, biconvexos, con las inscripciones “LVO” y “250” separadas por una ranura en un lado y las inscripciones “G” y “G” separadas por otra ranura en el otro lado.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Levofloxacino está indicado, en adultos, para el tratamiento de las siguientes infecciones leves o moderadas, cuando son debidas a microorganismos sensibles al levofloxacino:

•    Sinusitis bacteriana aguda (diagnosticada adecuadamente según las recomendaciones nacionales y/o locales de tratamiento de infecciones del tracto respiratorio y cuando no se considere apropiado emplear agentes antibacterianos comúnmente recomendados para el tratamiento inicial de esta infección o cuando estos agentes no han podido curar la infección).

•    Exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica (diagnosticada adecuadamente según las recomendaciones nacionales y/o locales de tratamiento de infecciones del tracto respiratorio y cuando no se considere apropiado emplear agentes antibacterianos comúnmente recomendados para el tratamiento inicial de esta infección o cuando estos agentes no han podido curar la infección).

•    Neumonía adquirida en la comunidad (cuando no se considere apropiado emplear agentes antibacterianos comúnmente recomendados para el tratamiento inicial de esta infección).

•    Infecciones no complicadas del tracto urinario.

•    Infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis.

•    Prostatitis bacteriana crónica.

•    Infecciones de piel y tejidos blandos.

Antes de prescribir levofloxacino, debe tenerse en consideración las recomendaciones nacionales y/o locales sobre el uso adecuado de fluoroquinolonas.

4.2 Posología y forma de administración

Levofloxacino se administra una o dos veces al día. La dosis depende del tipo y de la gravedad de la infección así como de la sensibilidad del patógeno causal probable.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento varía de acuerdo con la evolución de la enfermedad (ver tabla adjunta). Al igual que con otros antibióticos, la administración de levofloxacino deberá continuarse durante un mínimo de 48 a 72 horas después de que el paciente permanezca sin fiebre o se haya conseguido la evidencia de la erradicación bacteriana.

Forma de administración

Los comprimidos de levofloxacino deben tragarse sin masticar, con una cantidad de líquido suficiente. Pueden partirse por la ranura para ajustar la dosis. Pueden tomarse durante o entre las comidas. Los comprimidos de levofloxacino deben tomarse como mínimo dos horas antes o después de la administración de sales de hierro, antiácidos o sucralfato, ya que podría reducirse su absorción (ver sección 4.5).

Las dosis recomendadas para levofloxacino son las siguientes:

Dosificación en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 50 ml/min)

Indicación	Pauta posológica diaria (según gravedad)	Duración del tratamiento
Sinusitis bacteriana aguda	500 mg una vez al día	10 - 14 días
Exacerbación bacteriana aguda de bronquitis crónica	250 mg a 500 mg una vez al día	7 - 10 días
Neumonía adquirida en la comunidad	500 mg una o dos veces al día	7 - 14 días
Infecciones no complicadas del tracto urinario	250 mg una vez al día	3 días
Infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis	250 mg una vez al día	7 - 10 días
Prostatitis bacteriana crónica	500 mg una vez al día	28 días
Infecciones de piel y tejidos blandos	250 mg una vez al día o 500 mg una o dos veces al día	7 - 14 días

Dosificación en pacientes con función renal alterada (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min)

	Pauta posológica
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
Aclaramiento de creatinina	dosis inicial: 250 mg	dosis inicial: 500 mg	dosis inicial: 500 mg
50 - 20 ml/min	después: 125 mg/24 h	después: 250 mg/24 h	después: 250 mg/12 h
19 - 10 ml/min	después: 125 mg/48 h	después: 125 mg/24 h	después: 125 mg/12 h
<10 ml/min (incluyendo hemodiálisis y DPCA)1	después: 125 mg/48 h	después: 125 mg/24 h	después: 125 mg/24 h

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¹ No se precisan dosis adicionales tras hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA)

Dosificación en pacientes con función hepática alterada

No es necesario ajustar la dosis, ya que el levofloxacino no se metaboliza principalmente en hígado y se elimina fundamentalmente por vía renal.

Dosificación en ancianos

No es necesario ajustar la dosis en ancianos, salvo en caso de alteración de la función renal (ver sección 4.4.).

Dosificación en niños

Levofloxacino está contraindicado en niños y adolescentes en desarrollo (menores de 18 años) (ver sección 4.3).

4.3    Contraindicaciones

Levofloxacino no debe administrarse en caso de:

•    pacientes con hipersensibilidad a levofloxacino, otras quinolonas o a cualquiera de sus excipientes,

•    pacientes con epilepsia,

•pacientes con antecedentes de trastornos tendinosos relacionados con la administración de fluoroquinolonas,

•    niños o adolescentes en fase de crecimiento (menores de 18 años),

•    durante el embarazo,

•    mujeres en periodo de lactancia.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Es posible que en aquellos casos más graves de neumonía neumocócica, el tratamiento con levofloxacino no sea el más adecuado.

Las infecciones nosocomiales debidas a P. aeruginosa pueden precisar tratamiento combinado.

Tendinitis y rotura de tendones

La tendinitis aparece de forma rara y afecta generalmente al tendón de Aquiles, pudiendo llegar a producirse rotura del tendón. El riesgo de tendinitis y de rotura del tendón es mayor en pacientes ancianos y en pacientes que estén en tratamiento con corticosteroides. Por ello, estos pacientes deberán ser estrechamente vigilados si se les prescribe levofloxacino. Todos los pacientes que experimenten síntomas relacionados con tendinitis deben consultar con su médico. En caso de sospecha de tendinitis, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con levofloxacino e iniciarse el tratamiento apropiado en el tendón afectado (p. ej., inmovilización).

Enfermedad asociada a Clostridium difficile

La aparición de diarrea durante o tras el tratamiento con levofloxacino, en especial si es grave, persistente y/o sanguinolenta, podría ser síntoma de enfermedad asociada a Clostridium difficile, cuya forma más grave es la colitis pseudomembranosa. En caso de sospecha de colitis pseudomembranosa, deberá suspenderse inmediatamente la

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administración de levofloxacino y los pacientes deberán tratarse inmediatamente con medidas de apoyo y/o tratamiento específico sin demora (p. ej., vancomicina oral). En esta situación clínica se encuentran contraindicados los productos que inhiben el peristaltismo.

Pacientes con predisposición a convulsiones

Levofloxacino está contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia y, al igual que con otras quinolonas, deberá utilizarse con extrema precaución en pacientes predispuestos a presentar convulsiones, así como en pacientes con lesiones preexistentes del sistema nervioso central o en tratamiento concomitante con fenbufeno y fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares o con fármacos que disminuyen el umbral convulsivo, como la teofilina (ver sección 4.5). En el caso de crisis convulsivas deberá suspenderse el tratamiento con levofloxacino.

Pacientes con deficiencia en la G-6-fosfato deshidrogenasa

Los pacientes con defectos latentes o manifiestos en la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden tener una mayor tendencia a presentar reacciones hemolíticas cuando son tratados con agentes antibacterianos quinolónicos, y, por lo tanto, levofloxacino debe ser usado con precaución.

Pacientes con alteración renal

La dosis de levofloxacino deberá ajustarse en los pacientes con alteración renal dado que levofloxacino se elimina fundamentalmente por vía renal.

Reacciones de hipersensibilidad

Levofloxacino puede causar reacciones de hipersensibilidad graves y potencialmente mortales (p.ej. angioedema hasta shock anafiláctico), ocasionalmente tras la administración de la primera dosis (ver sección 4.8). Los pacientes deben interrumpir el tratamiento inmediatamente y contactar a su médico o acudir a urgencias, los cuales tomarán las medidas urgentes necesarias.

Hipoglucemia

Como ocurre con todas las quinolonas, se han descrito hipoglucemias, normalmente en pacientes diabéticos que reciben tratamiento concomitante con agentes hipoglucemiantes orales (p. ej. glibenclamida) o con insulina. En estos pacientes diabéticos, se recomienda un estrecho seguimiento de la glucosa en sangre (ver sección 4.8).

Prevención de la fotosensibilización

Aunque la fotosensibilización es muy rara con levofloxacino, se recomienda que los pacientes no se expongan innecesariamente a la luz solar potente o a los rayos UV artificiales (p. ej. lámparas solares, solárium) a fin de prevenir la fotosensibilización.

Pacientes tratados con antagonistas de la Vitamina K

El uso simultáneo de levofloxacino con antagonistas de la vitamina K (p. e. warfarina) puede dar lugar a un incremento en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o hemorragia, motivo por el que en estos pacientes se debe controlar las pruebas de la coagulación cuando estos medicamentos se dan concomitantemente (ver sección 4.5)

Reacciones psicóticas

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Se han descrito reacciones psicóticas en pacientes que reciben quinolonas, incluido levofloxacino. En casos aislados, a veces después de una dosis única de levofloxacino, han derivado en pensamientos suicidas y comportamiento autolesivo (ver sección 4.8.).

Si el paciente desarrollara estas reacciones, debe interrumpirse el tratamiento con levofloxacino y se deben tomar las medidas apropiadas. Se recomienda precaución si levofloxacino es administrado a pacientes psicóticos o en pacientes con historial de enfermedad psiquiátrica.

Trastornos cardíacos

Las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, deben usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT, tales como:

•    Síndrome congénito de intervalo QT largo.

•    Uso concomitante de fármacos de los que se conoce su capacidad de prolongar el intervalo QT (por ejemplo antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos y macrólidos, antipsicóticos).

•    Desequilibrio electrolítico no corregido (por ejemplo hipopotasemia, hipomagnesemia).

•    Ancianos.

•    Enfermedad cardiaca (por ejemplo insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, bradicardia).

(Ver secciones 4.2, 4.5, 4.8 y 4.9).

Neuropatía periférica

Se han descrito casos de neuropatía periférica sensorial o sensitivomotora en pacientes en tratamiento con fluoroquinolonas, incluido levofloxacino, que pueden presentarse poco tiempo después del inicio del tratamiento. Se deberá interrumpir el tratamiento con levofloxacino si el paciente presenta síntomas de neuropatía para prevenir la aparición de un estado irreversible.

Opiáceos

En pacientes tratados con levofloxacino la determinación de opiáceos en orina puede dar resultados falsos positivos. Se deberá confirmar el resultado positivo a opiáceos por algún otro método más específico.

Alteraciones hepatobiliares

Se han descrito casos de necrosis hepática con fallo hepático que suponen una amenaza para la vida en pacientes que reciben levofloxacino, principalmente en pacientes con enfermedades de base graves, p. ej. sepsis (ver sección 4.8). Se debe avisar a los pacientes para que suspendan el tratamiento y contacten con su médico si presentan signos y síntomas de enfermedad hepática, tales como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o abdomen sensible.

Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM):

Levofloxacino no es efectivo contra infecciones causadas por SARM (ver sección 5.1).

Cuando se sospeche que la infección la origina el SARM, se debe combinar levofloxacino con un agente aprobado para el tratamiento de infecciones causadas por SARM.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Solamente se han realizado estudios de interacción en adultos.

Efectos de otros medicamentos con levofloxacino

Sales de hierro, antiácidos que contienen magnesio o aluminio

La absorción de levofloxacino disminuye significativamente cuando se administran concomitantemente con levofloxacino sales de hierro o antiácidos que contienen magnesio o aluminio. Se recomienda que no se tomen preparados que contengan cationes divalentes o trivalentes, como sales de hierro o antiácidos que contengan magnesio o aluminio durante las 2 horas anteriores o posteriores a la administración de levofloxacino. No se han observado interacciones con el carbonato cálcico.

Sucralfato

La biodisponibilidad de levofloxacino disminuye significativamente cuando se administra junto a sucralfato. En caso de que el paciente deba recibir tratamiento conjunto con sucralfato y levofloxacino, se recomienda administrar el sucralfato 2 horas después de la administración de levofloxacino (ver sección 4.2).

Teofilina, fenbufeno o fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares Aún cuando en un ensayo clínico no se hallaron interacciones farmacocinéticas entre levofloxacino y teofilina, podría producirse una marcada disminución del umbral convulsivo cuando se administran concomitantemente quinolonas con teofilina o con fármacos antiinflamatorios no esteroideos, o con otros agentes que disminuyen dicho umbral.

Las concentraciones de levofloxacino fueron aproximadamente un 13% más elevadas en presencia de fenbufeno que cuando se administró levofloxacino sólo.

Probenecid y cimetidina

Probenecid y cimetidina tienen un efecto estadísticamente significativo en la eliminación de levofloxacino. El aclaramiento renal de levofloxacino se vio reducido por cimetidina (24%) y probenecid (34%). Esto se debe a que ambas sustancias pueden bloquear la secreción tubular renal de levofloxacino. De cualquier forma y, para las dosis probadas en el estudio, a pesar de que se observaron diferencias en la cinética estadísticamente significativas, probablemente este hecho es de escasa relevancia clínica.

Se debe tener precaución al administrar levofloxacino conjuntamente con fármacos que afectan la secreción tubular renal como probenecid y cimetidina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal.

Otra información relevante

Estudios de farmacología clínica han demostrado que la farmacocinética de levofloxacino no se ve afectada en ningún grado clínicamente relevante cuando se administraba levofloxacino junto con los siguientes fármacos: carbonato cálcico, digoxina, glibenclamida, ranitidina.

Efecto de levofloxacino sobre otros medicamentos

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Ciclosporina

La semivida de ciclosporina se vio incrementada en un 33%, cuando se administró conjuntamente con levofloxacino.

Antagonistas de la Vitamina K

Se han notificado incrementos en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o hemorragias que pueden ser graves, en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con un antagonista de la vitamina K (p. ej., warfarina). Por lo tanto, las pruebas de la coagulación deberían controlarse en aquellos pacientes que estén en tratamiento con antagonistas de la vitamina K (ver sección 4.4).

Fármacos con capacidad de prolongar el intervalo QT

Levofloxacino, así como otras fluoroquinolonas, deben usarse con precaución en pacientes que estén tomando otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT (por ejemplo antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos , macrólidos y antipsicóticos) (ver sección 4.4).

Otras formas de interacción

Alimentos

No se producen interacciones clínicamente relevantes con los alimentos. Por tanto, levofloxacino puede administrarse sin necesidad de tener en cuenta la ingesta de alimentos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios de reproducción en animales no pusieron de manifiesto datos significativos de toxicidad. De todas maneras, dada la ausencia de datos en humanos, levofloxacino no deberá utilizarse en mujeres embarazadas, debido al riesgo, demostrado experimentalmente, de lesión por fluoroquinolonas sobre los cartílagos que soportan peso de los organismos en desarrollo (ver secciones 4.3 y 5.3).

Lactancia

Dada la ausencia de datos en humanos, levofloxacino no deberá utilizarse en mujeres en periodo de lactancia, debido al riesgo, demostrado experimentalmente, de lesión por fluoroquinolonas sobre los cartílagos que soportan peso de los organismos en desarrollo (ver secciones 4.3 y 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Algunas reacciones adversas (p. ej., mareo/vértigo, somnolencia, alteraciones visuales) podrían afectar la capacidad de los pacientes para concentrarse y reaccionar y, por tanto, constituir un riesgo en aquellas situaciones en las que estas capacidades sean especialmente importantes (p. ej., al conducir un vehículo o utilizar maquinaria).

4.8 Reacciones adversas

La información que se presenta a continuación se basa en los datos de estudios clínicos en más de 5.000 pacientes y en la amplia experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas están descritas según la clasificación órgano-sistémica MedDRA a continuación. Se ha utilizado la siguiente escala de frecuencias: muy

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frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: infecciones fúngicas (y proliferación de otros microorganismos resistentes).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: leucopenia, eosinofilia.

Raros: trombocitopenia, neutropenia.

Muy raros: agranulocitosis.

Frecuencia desconocida: pancitopenia, anemia hemolítica.

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raros: shock anafiláctico (ver sección 4.4)

Las reacciones anafilácticas y anafilactoides en ocasiones pueden producirse incluso tras la primera dosis

Frecuencia desconocida: hipersensibilidad (ver sección 4.4)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuente: anorexia.

Muy raros: hipoglucemia, particularmente en pacientes diabéticos (ver sección 4.4)

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: insomnio, nerviosismo

Raros: trastornos psicóticos, depresión, confusión, agitación, ansiedad.

Muy raros: reacciones psicóticas con comportamiento autolesivo, incluyendo ideas suicidas o intentos de suicidio (ver sección 4.4), alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: mareos, cefalea, somnolencia.

Raros: convulsiones, temblor, parestesia.

Muy raros: neuropatía periférica sensorial o sensitivomotora, disgeusia incluyendo ageusia, parosmia incluyendo anosmia.

Trastornos oculares

Muy raros: alteraciones visuales

Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuente: vértigo Muy raros: disfunción auditiva Frecuencia desconocida: tinnitus

Trastornos cardíacos Raros: taquicardia.

Frecuencia desconocida: arritmia ventricular y torsades de pointes "(notificadas principalmente en pacientes con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT), prolongación del intervalo QT en el ECG(ver secciones 4.4 y 4.9)

Trastornos vasculares Raros: hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Raros: broncoespasmo, disnea Muy raros: neumonitis alérgica

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: diarrea, náuseas

Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, estreñimiento Raros: diarrea hemorrágica, que, en casos muy raros, puede ser indicativa de enterocolitis, incluida colitis pseudomembranosa.

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: aumento de enzimas hepáticas (ALT/AST, fosfatasa alcalina, GGT)

Poco frecuente: aumento de bilirrubina en sangre Muy raros: hepatitis

Frecuencia desconocida: con levofloxacino se han registrado ictericia y daño hepático severo, incluyendo casos con insuficiencia hepática aguda, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: erupción cutánea, prurito Raros: urticaria

Muy raros: edema angioneurótico, reacción de fotosensibilidad.

Frecuencia desconocida: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, hiperhidrosis.

Algunas veces pueden tener lugar reacciones mucocutáneas tras la primera dosis. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raros: trastornos tendinosos (ver sección 4.4) incluido tendinitis (p. ej. tendón de Aquiles), artralgia, mialgia.

Muy raros: rotura de tendón (ver sección 4.4). Esta reacción adversa puede producirse dentro de las 48 horas del comienzo del tratamiento y puede ser bilateral, debilidad muscular, que puede ser especialmente importante en pacientes con miastenia gravis. Frecuencia desconocida: rabdomiolisis.

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: aumento de la creatinina en sangre

Muy raros: insuficiencia renal aguda (p. ej. debido a nefritis intersticial)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: astenia Muy raros: fiebre

Frecuencia desconocida: dolor (incluyendo dolor de espalda, dolor torácico y en las extremidades).

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Otras reacciones adversas que han sido asociadas con la administración de fluoroquinolonas incluyen:

•    síntomas extrapiramidales y otros trastornos de la coordinación muscular,

•    vasculitis por hipersensibilidad,

•    crisis de porfiria en pacientes con porfiria.

4.9 Sobredosis

De acuerdo con los estudios de toxicidad animal, o con los estudios clínicos farmacológicos llevados a cabo con dosis supra-terapéuticas, los signos más importantes que cabe esperar tras una sobredosis aguda de levofloxacino son síntomas de sistema nervioso central, tales como confusión, mareo, alteración de la consciencia y crisis convulsivas, aumentos del intervalo QT así como alteraciones gastrointestinales, como náuseas y erosiones de la mucosa.

En caso de que se produjera una sobredosificación, deberá instituirse tratamiento sintomático. Debería llevarse a cabo monitorización ECG, por la posibilidad de prolongación del intervalo QT. Pueden administrarse antiácidos para proteger la mucosa gástrica. La hemodiálisis, incluyendo diálisis peritoneal y DPCA no son efectivas para eliminar el levofloxacino del organismo. No existe un antídoto específico.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fluoroquinolonas, Código ATC: J01 MA12 Levofloxacino es un agente antibacteriano sintético de la familia de las fluoroquinolonas y es el enantiómero S (-) de la sustancia racémica ofloxacino.

Mecanismo de acción

Como agente antibacteriano fluoroquinolónico, levofloxacino actúa sobre el complejo ADN-ADN girasa y sobre la topoisomerasa IV.

Relación PK/PD

El grado de actividad bactericida de levofloxacino depende del ratio del área bajo la curva (AUC) y la mínima concentración inhibitoria (CMI).

Mecanismo de resistencia

El principal mecanismo de resistencia es debido a una mutación de gyr-A. Existe una resistencia cruzada in vitro entre levofloxacino y otras fluoroquinolonas. Debido al mecanismo de acción, generalmente no hay resistencia cruzada entre levofloxacino y otras familias de agentes antibacterianos.

Puntos de corte

El EUCAST recomendó puntos de corte de CMI para levofloxacino, separando organismos sensibles de los de sensibles intermedios, y estos últimos de los resistentes.

Estos se presentan en la siguiente tabla para la determinación de CMI (mg/l).

Puntos de corte clínicos EUCAST para levofloxacino (20-06-2006):

El IECL (Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio, anteriormente ELCCN) recomendó unos puntos de corte de CMI para levofloxacino, separando los organismos sensibles de los de sensibilidad intermedia y estos últimos de los resistentes. A continuación se presentan para el ensayo de CMI (¡ag/ml) o ensayo de difusión en disco (diámetro de zona -mm-usando un disco de 5¡ag de levofloxacino).

Puntos de corte de CMI y en difusión de disco para levofloxacino según IECL (M100-S17, 2007):

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Espectro antibacteriano

La prevalencia de resistencias para las especies determinadas puede variar geográficamente y con el tiempo, y es preferible la información local sobre resistencias, particularmente en el tratamiento de infecciones graves. Si fuese necesario, se debería buscar la opinión de un experto cuando la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad de un agente en algunos tipos de infección es cuestionable.

Especies sensibles normalmente Bacterias Aerobias Gram-positivas

Staphylococcus aureus¹ sensible a meticilina Staphylococcus saprophyticus Streptococci, grupo C y G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae ¹ Streptococcus pyogenes ¹

Bacterias Aerobias Gram- negativas

Burkholderia cepacia² Eikenella corrodens Haemophilus influenzae ¹ Haemophilus para-influenzae ¹ Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae ¹ Moraxella catarrhaliS Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri

Bacterias Anaerobias

Peptostreptococcus

Otras

Chlamydophila pneumoniae¹ Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila¹ Mycoplasma pneumoniae¹ Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum

Especies para las cuales una resistencia adquirida puede ser problema Bacterias Aerobias Gram-positivas

Enterococcus faecalis¹

Staphylococcus aureus resistente a meticilina Staphylococcus spp coagulasa

Bacterias Aerobias Gram- negativas

Acinetobacter baumannii ¹ Citrobacter freundii ¹ Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae ¹ Escherichia coli ¹ Morganella morganii ¹ Proteus mirabilis¹ Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa¹ Serratia marcescens¹

Bacterias Anaerobias

Bacteroides fragilis

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Bacteroides ovatus² Bacteroides thetaiotamicron² Bacteroides vulgatus² Clostridium difficile²

^:Se ha demostrado eficacia clínica para aislados sensibles en las indicaciones clínicas autorizadas.

²Sensibilidad intermedia natural

Otra información

Las infecciones nosocomiales debidas a P. aeruginosa pueden requerir tratamiento combinado.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración oral de levofloxacino, éste se absorbe de forma rápida y casi por completo alcanzándose la concentración plasmática máxima en el plazo de 1 hora. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 100%.

Los alimentos afectan poco la absorción de levofloxacino.

Distribución

Aproximadamente el 30 - 40% de levofloxacino está unido a proteínas séricas. El tratamiento repetido con 500 mg una vez al día mostró una acumulación insignificante del fármaco. Tras dosis de 500 mg dos veces al día se produce una acumulación modesta pero predecible de levofloxacino. El estado estacionario se alcanza en el plazo de 3 días.

Penetración en tejidos y líquidos orgánicos

Penetración en mucosa bronquial, fluido del revestimiento epitelial (FRE).

Las concentraciones máximas de levofloxacino en la mucosa bronquial y en el fluido del revestimiento epitelial tras la administración oral de 500 mg fueron 8,3 pg/g y 10,8 pg/ml respectivamente. Estas concentraciones se alcanzaron aproximadamente una hora después de la administración.

Penetración en tejido pulmonar

Las concentraciones máximas de levofloxacino en el tejido pulmonar tras la administración oral de 500 mg fueron aproximadamente 11,3 pg/g y se alcanzaron 4 y 6 horas después de la administración. La concentración en los pulmones excedió de manera considerable la del plasma.

Penetración en el líquido de vesículas cutáneas

Tras 3 días de tratamiento con 500 mg una o dos veces al día, las concentraciones máximas de levofloxacino en el líquido de vesículas cutáneas fueron, aproximadamente, de 4,0 y 6,7 pg/ml y se alcanzaron a las 2-4 horas de la administración.

Penetración en el líquido cefalorraquídeo

Levofloxacino presenta una penetración baja en el líquido cefalorraquídeo.

Penetración en el tejido prostático

Tras la administración oral de 500 mg de levofloxacino una vez al día durante tres días, las concentraciones medias en tejido prostático fueron 8,7 pg/g, 8,2 pg/g, y 2,0 pg/g a las 2 horas, 6 horas y 24 horas respectivamente; la relación entre concentración media próstata/plasma fue 1,84.

Concentración en orina

Tras la administración de una dosis oral única de 150 mg, 300 mg o 500 mg de levofloxacino, la concentración media en orina alcanzó 44 mg/l, 91 mg/l y 200 mg/l, respectivamente a las 8-12 horas de la administración.

Metabolismo

Levofloxacino se metaboliza muy poco, siendo sus metabolitos el demetil-levofloxacino y el N-óxido de levofloxacino. Estos metabolitos suponen < 5% de la dosis eliminada por orina. Levofloxacino es estereoquímicamente estable y no sufre inversión quiral.

Eliminación

Levofloxacino se elimina del plasma de manera relativamente lenta (t1/2: 6-8 h), tras la administración oral e intravenosa. Su eliminación tiene lugar fundamentalmente por vía renal (>85% de la dosis administrada).

No existen diferencias importantes en la farmacocinética de levofloxacino ya sea su administración intravenosa u oral, lo que sugiere que las vías oral e intravenosa son intercambiables.

Linealidad

Levofloxacino presenta una farmacocinética lineal en el rango de 50 a 600 mg.

Pacientes con insuficiencia renal

La alteración renal influye sobre la farmacocinética de levofloxacino. Con la disminución de la función renal, disminuyen su eliminación y aclaramiento renales, y aumenta la semivida de eliminación, según la siguiente tabla:

Clcr [ml/min]	< 20	20 - 40	50 - 80
ClR [ml/min]	13	26	57
tr/2 [h]	35	27	9

Pacientes ancianos

No existen diferencias significativas en la cinética de levofloxacino entre los sujetos jóvenes y ancianos, excepto las asociadas a las diferencias en el aclaramiento de creatinina.

Diferencias por sexos

El análisis separado de hombres y mujeres muestra que existen diferencias mínimas o insignificantes en la farmacocinética de levofloxacino entre los dos sexos. La significación clínica de estas diferencias parece poco relevante.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

A continuación se describen las reacciones adversas no documentadas en ensayos clínicos, que se han registrado en animales a unos niveles de exposición similares a los niveles de exposición de los ensayos clínicos y que pueden ser relevantes para la práctica clínica:

Toxicidad aguda

Los valores de la dosis letal 50 (DL50) obtenidos en ratones y ratas tras la administración oral de levofloxacino se situaron en el rango de los 1.500-2.000 mg/kg.

La administración de 500 mg/kg por vía oral a monos indujo pocos efectos, excepto vómitos.

Toxicidad tras administración repetida

Se han realizado estudios de uno y seis meses de duración con administración por sonda en ratas y monos.

En ratas se administraron dosis de 50, 200, 800 mg/kg/día y 20, 80, 320 mg/kg/día durante 1 y 6 meses mientras que en monos fueron de 10, 30, 100 mg/kg/día y 10, 25,

62,5 mg/kg/día durante 1 y 6 meses.

Los efectos observados fueron mínimos en ratas, y se iniciaron con las dosis de 200 mg/kg/día y dosis superiores, produciéndose una reducción del consumo de alimentos y una leve alteración de los parámetros hematológicos y bioquímicos. En estos estudios se concluyó que los “Niveles Sin Observación de Efectos Adversos” (NOEL) eran 200 y 20 mg/kg/día después de 1 y 6 meses respectivamente.

En monos la toxicidad después de la administración oral fue mínima produciéndose una reducción en el peso corporal a la dosis de 100 mg/kg/día, además a esta dosis, en algunos animales, se produjo salivación, diarrea y descenso en el pH urinario. No se observó toxicidad en el estudio de 6 meses de duración. Los NOEL fueron de 30 y 62,5 mg/kg/día después de 1 y 6 meses respectivamente.

Los NOEL en los estudios de seis meses fueron de 20 y 62,5 mg/kg/día en ratas y monos, respectivamente.

Toxicidad para la reproducción

Levofloxacino no afectó a la fertilidad o a la capacidad reproductora en ratas incluso a dosis de hasta 360 mg/kg/día por vía oral o a dosis de hasta 100 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino no fue teratogénico en ratas a dosis de hasta 810 mg/kg/día por vía oral, o a dosis de hasta 160 mg/kg/día por vía intravenosa. No se observó teratogenia en conejos tratados con dosis de hasta 50 mg/kg/día por vía oral o hasta 25 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino no produjo efectos sobre la fertilidad y su único efecto sobre el feto fue un retraso de su maduración como resultado de la toxicidad del producto sobre las madres.

Genotoxicidad

Levofloxacino no indujo mutaciones genéticas en células bacterianas o de mamífero, pero indujo aberraciones cromosómicas in vitro en células pulmonares de hámster chino a concentraciones iguales o superiores a 100 pg/ml, en ausencia de activación metabólica. Los ensayos in vivo (test del micronúcleo, test de intercambio de cromátidas hermanas, test de síntesis de ADN no programada, y ensayo letal dominante) no mostraron ningún tipo de potencial genotóxico.

Potencial fototóxico

Estudios en ratón tras administración oral e intravenosa mostraron que levofloxacino tiene actividad fototóxica sólo a dosis muy elevadas. Levofloxacino no mostró ningún potencial genotóxico en un ensayo de fotomutagenicidad y redujo el desarrollo de tumores en un estudio de fotocarcinogénesis.

Potencial carcinogénico

En un estudio de dos años de duración en ratas en el que se coadministraron diferentes dosis de levofloxacino (0, 10, 30 y 100 mg/kg/día) con los alimentos no se observaron signos de potencial carcinogénico.

Toxicidad sobre las articulaciones

Al igual que con otras fluoroquinolonas, levofloxacino mostró efectos sobre los cartílagos (desarrollo de vesículas y cavidades) en la rata y el perro. Estos hallazgos fueron más marcados en los animales jóvenes.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina (Avicel pH 101 y pH 112) (E460)

Crospovidona (E1202)

Hidroxipropil celulosa (E463)

Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento del comprimido:

Hidroxipropil celulosa (E463)

Macrogol 400 Macrogol 3350 Dióxido de titanio (E171)

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Período de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Blísters de PVC/Aluminio

1, 2, 3, 5, 7, 8, 10, 14, 16, 50 y 200 comprimidos por envase.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Frascos de HDPE con tapón de PP 50 y 500 comprimidos por frasco.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom 2-4, 5^a planta 08038 Barcelona España

8.    NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2011

98/2011012656/P H_FT_000_0(

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