FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levofloxacino Bexal 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene levofloxacino hemihidrato equivalente a 500 mg de levofloxacino. Excipiente(s): contiene 26,54 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película octogonal, biconvexo, con una ranura en una cara y de color anaranjado-rosado.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Levofloxacino está indicado, en adultos, para el tratamiento de las siguientes infecciones de gravedad

leve o moderada, cuando éstas son debidas a microorganismos sensibles a levofloxacino:

-    sinusitis bacteriana aguda (adecuadamente diagnosticada según las guías locales y/o nacionales sobre el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio, y cuando no se considere apropiado utilizar los agentes antibacterianos recomendados habitualmente para el tratamiento inicial de esta infección, o cuando estos no han conseguido resolver la infección),

-    exacerbaciones bacterianas agudas de la bronquitis crónica (adecuadamente diagnosticada según las guías locales y/o nacionales sobre el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio, y cuando no se considere apropiado utilizar los agentes antibacterianos recomendados habitualmente para el tratamiento inicial de esta infección, o cuando estos no han conseguido resolver la infección),

-    neumonía adquirida en la comunidad (cuando no se considere apropiado utilizar los agentes antibacterianos recomendados habitualmente para el tratamiento inicial de esta infección),

-    infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis,

-    prostatitis bacteriana crónica,

-    infecciones de piel y tejidos blandos,

Antes de prescribir levofloxacino deben tomarse en consideración las recomendaciones nacionales y/o

locales sobre el uso adecuado de fluoroquinolonas.

4.2 Posología y forma de administración

Vía oral.

Levofloxaciono Bexal se administra una o dos veces al día. La dosis depende del tipo y de la gravedad de la infección así como de la sensibilidad del probable patógeno causal.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento varía según la evolución de la enfermedad (ver tabla adjunta). Al igual que con otros antibióticos, la administración de levofloxacino deberá continuarse durante un mínimo de 48 a 72 horas después de que el paciente permanezca sin fiebre o se haya demostrado la erradicación bacteriana.

Forma de administración

Los comprimidos de Levofloxaciono Bexal deben tragarse sin masticar, con la ayuda de una suficiente cantidad de líquido. Pueden partirse por la ranura para ajustarse a la dosis. Pueden tomarse durante o entre las comidas. Los comprimidos de Levofloxaciono Bexal deben tomarse como mínimo dos horas antes o después de la administración de sales de hierro, antiácidos o sucralfato, ya que podría reducirse su absorción (ver sección 4.5: “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

Las dosis recomendadas para Levofloxaciono Bexal son las siguientes:

Dosis en los pacientes con función renal normal

(Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min)

Indicación	Pauta posológica diaria (según gravedad)	Duración del tratamiento
Sinusitis aguda	500 mg una vez al día	10-14 días
Exacerbación aguda de bronquitis crónica	250 mg a 500 mg una vez al día	7-10 días
Neumonía adquirida en la comunidad	500 mg una o dos veces al día	7-14 días
Infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis	250 mg una vez al día1	7-10 días
Prostatitis bacteriana crónica	500 mg una vez al día	28 días
Infecciones de piel y tejidos blandos	250 mg una vez al día o 500 mg una o dos veces al día2	7-14 días

^1,2 Debe tomarse en consideración el incremento de dosis en caso de infección grave y efectuar antes de iniciar el tratamiento, una atención especial a la información disponible en cuanto a la resistencia al levofloxacino.

¹    Deberá considerarse la dosis de 500 mg/día debido a la resistencia de E.coli.

²    Debido al incremento de la resistencia de Staphylococcus debe considerarse la dosis de 500 mg dos veces a día.

Dosis en pacientes con alteración de la función renal (Aclaramiento de creatinina < 50ml/min)

Pauta posológica
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h

Aclaramiento de creatinina	Dosis inicial: 250 mg	Dosis inicial: 500 mg	Dosis inicial: 500 mg
50-20 ml/min	Después: 125 mg/24 h	Después: 250 mg/24 h	Después: 250 mg/12 h
19-10 ml/min	Después: 125 mg/48 h	Después: 125 mg/24 h	Después: 125 mg/12 h
< 10 ml/min (incluyendo hemodiálisis y DPCA)*	Después: 125 mg/48 h	Después: 125 mg/24 h	Después: 125 mg/24 h

* No se precisan dosis adicionales tras hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA).

Dosis en pacientes con alteración de la función hepática

No es necesario ajustar la dosis, ya que levofloxacino no se metaboliza principalmente en hígado y se elimina fundamentalmente por vía renal.

Dosis en pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, salvo en caso de alteración de la función renal (ver sección 4.4 en ‘prolongación del intervalo QT’).

Población pediátrica:

Levofloxacino está contraindicado en niños o en adolescentes en crecimiento (ver sección 4.3).

4.3    Contraindicaciones Levofloxacino no debe administrarse en caso de:

-    pacientes con hipersensibilidad a levofloxacino, otras quinolonas o a alguno de los excipientes,

-    pacientes con epilepsia,

-    pacientes con antecedentes de trastornos tendinosos relacionados con la administración de fluoroquinolonas,

-    niños o adolescentes en fase de crecimiento,

-    embarazo,

-    mujeres en periodo de lactancia.

4.4    Advertencias y precauciones especiales    de empleo

Levofloxacino puede que no sea el tratamiento más adecuado en los casos más graves de neumonía pneumocócica.

Las infecciones nosocomiales debidas a P.aeruginosa pueden precisar tratamiento combinado. Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA)

Levofloxacino no es efectivo frente a las infecciones causadas por MRSA (ver sección 5.1). En estas infecciones, levofloxacino debe combinarse con un agente aprobado para tratar infecciones MRSA.

Tendinitis y ruptura de tendones

Raramente puede aparecer tendinitis. Frecuentemente afecta al tendón de Aquiles, pudiendo llegar a producirse rotura del tendón. El riesgo de tendinitis y de rotura del tendón es mayor en pacientes de edad avanzada y en pacientes que estén en tratamiento con corticosteroides. Debido a esto, deberá monitorizarse estrechamente a estos pacientes si se les prescribe levofloxacino. Se debe advertir a todos los pacientes que en caso de sentir dolor en los tendones deberán consultar inmediatamente con su médico. En caso de sospecha de tendinitis, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con levofloxacino e iniciarse el tratamiento apropiado en el tendón afectado (p.ej., inmovilización).

Enfermedad asociada a Clostridium difficile

La aparición de diarrea durante o tras el tratamiento con levofloxacino, en especial si es grave, persistente y/o sanguinolenta, podría ser síntoma de enfermedad asociada a Clostridium difficile, cuya forma más grave es la colitis pseudomembranosa. En caso de sospecha de colitis pseudomembranosa, deberá suspenderse inmediatamente la administración de levofloxacino comprimidos y los pacientes deberán tratarse inmediatamente con medidas de soporte y/o tratamiento específico (p.ej. vancomicina oral). En esta situación clínica se encuentran contraindicados los productos que inhiben el peristaltismo.

Pacientes con predisposición a la presentación de convulsiones

Levofloxacino está contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia y, al igual que con otras quinolonas, deberá utilizarse con extrema precaución en los pacientes predispuestos a presentar convulsiones, como pacientes con lesiones del sistema nervioso central preexistentes, en tratamiento concomitante con fenbufen y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos similares o con medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo cerebral, como la teofilina (ver sección 4.5). En caso de aparición de convulsiones, debe finalizarse el tratamiento con levofloxacino.

Pacientes con deficiencia en la G-6-fosfato deshidrogenasa

Los pacientes con defectos latentes o manifiestos en la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden tener una mayor tendencia a presentar reacciones hemolíticas cuando son tratados con agentes antibacterianos quinolónicos, y, por lo tanto, el tratamiento con levofloxacino debe ser usada con precaución.

Pacientes con alteración renal

La dosis de levofloxacino deberá ajustarse en pacientes con alteración renal, dado que levofloxacino se elimina fundamentalmente por vía renal (ver sección 4.2).

Reacciones de hipersensibilidad

Levofloxacino puede causar reacciones de hipersensibilidad graves y potencialmente mortales (p.ej. angioedema hasta choque anafiláctico), en ocasiones tras la dosis inicial (ver sección 4.8). Los pacientes deberán finalizar inmediatamente el tratamiento y contactar con su médico o médico de urgencia, el cual instaurará las medidas de emergencia oportunas.

Hipoglucemia

Como con todas las quinolonas, se ha observado hipoglucemia, normalmente en pacientes diabéticos que recibían un tratamiento concomitante con un agente hipoglucémico oral (p.ej., glibenclamida) o con insulina. En estos pacientes diabéticos, se recomienda efectuar una monitorización cuidadosa (ver sección 4.8).

Prevención de la fotosensibilización

Aunque la fotosensibilización es muy rara con levofloxacino, se recomienda que los pacientes que a fin de prevenir la fotosensibilización, no se expongan innecesariamente a la luz solar potente o a los rayos UV artificiales (p.ej. lámparas solares, solarium).

Pacientes tratados con antagonistas de la Vitamina K

Debido al posible aumento en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o de la hemorragia en pacientes tratados con levofloxacino, en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej. warfarina), cuando estos medicamentos se administren concomitantemente se deberán controlar las pruebas de la coagulación (ver sección 4.5).

Reacciones psicóticas

Se han observado reacciones psicóticas en pacientes en tratamiento con quinolonas, incluyendo a levofloxacino. En casos muy raros, esas reacciones han progresado hasta intenciones suicidas y comportamiento de autoagresión - algunas veces tan solo después de la primera dosis de levofloxacino (ver sección 4.8). En el caso de que el paciente desarrolle estas reacciones, deberá finalizarse el tratamiento con levofloxacino e instaurar las medidas apropiadas.

Se recomienda precaución en el caso de utilizar levofloxacino en pacientes psicóticos o en pacientes con historial de enfermedades psiquiátricas.

Prolongación del intervalo QT

Se deben tomar precauciones al utilizar fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, en pacientes en los que se sabe que tienen factores de riesgo para la prolongación del intervalo QT, como por ejemplo:

-    síndrome congénito de QT prolongado,

-    uso concomitante de medicamentos de los cuales se sabe que prolongan el intervalo QT (p.ej., antiarrítmicos de clases IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos),

-    desequilibrio electrolítico no corregido (p.ej., hipopotasemia, hipomagnesemia),

-    pacientes de edad avanzada,

-    enfermedad cardíaca (p.ej., fallo cardíaco, infarto miocárdico, bradicardia).

(Ver sección 4.2 Pacientes de edad avanzada, sección 4.5, sección 4.8, sección 4.9).

Neuropatía periférica

Se ha observado neuropatía periférica sensorial o sensomotora en pacientes con tratamiento con fluoroquinolonas, incluyendo a levofloxacino, que puede ser rápida en su aparición. Debe finalizarse el tratamiento con levofloxacino si el paciente experimenta síntomas de neuropatía a fin de prevenir el desarrollo de un estado irreversible.

Opiáceos

En los pacientes tratados con levofloxacino, pueden obtenerse resultados falsos positivos en la determinación de opiáceos en la orina. Puede ser necesario confirmar mediante métodos más específicos, los resultados positivos a opiáceos.

Trastornos hepatobiliares

Se han observado casos de necrosis hepática que han llegado hasta el fallo hepático con peligro para la vida en pacientes en tratamiento con levofloxacino, principalmente en pacientes que padecían a la vez enfermedades graves, p.ej. sepsis (ver sección 4.8). Se deberá advertir a los pacientes de que en el caso de aparecer algún signo y síntoma de desarrollo de una enfermedad hepática, como anorexia, ictericia, oscurecimiento de la orina, prurito o rigidez abdominal, finalicen el tratamiento y consulten a su médico.

Miastenia

Levofloxacino debe utilizarse con precaución en los pacientes con miastenia (ver sección 4.8).

Advertencias sobre excipientes:

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Sales de hierro, antiácidos que contienen magnesio o aluminio

La absorción de levofloxacino disminuye significativamente cuando se administra concomitantemente con levofloxacino sales de hierro o antiácidos que contienen magnesio o aluminio. Se recomienda que no se tomen preparados que contengan cationes divalentes o trivalentes, como sales de hierro, o antiácidos que contengan magnesio o aluminio durante las 2 horas anteriores o posteriores a la administración de Levofloxacino Bexal. No se han observado interacciones con el carbonato cálcico.

Sucralfato

La biodisponibilidad de levofloxacino disminuye significativamente cuando se administra junto al sucralfato. En caso de que el paciente deba recibir tratamiento conjunto con los dos medicamentos, se recomienda administrar el sucralfato 2 horas después de la administración de levofloxacino.

Teofilina, fenbufen o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos similares En un ensayo clínico no se hallaron interacciones farmacocinéticas entre levofloxacino y teofilina. Sin embargo, puede producirse una marcada disminución del umbral convulsivo en la administración concomitante de quinolonas con teofilina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, u otros agentes que disminuyen dicho umbral.

Las concentraciones de levofloxacino fueron aproximadamente un 13 % más elevadas en presencia de fenbufen que cuando se administró sólo levofloxacino.

Probenecid y cimetidina

Probenecid y cimetidina tienen un efecto estadísticamente significativo en la eliminación de levofloxacino. El aclaramiento renal de levofloxacino se vio reducido por cimetidina (24%) y probenecid (34%). Esto se debe a que ambas sustancias pueden bloquear la secreción tubular renal de levofloxacino. De todas maneras, en las dosis utilizadas en el estudio, las diferencias estadísticamente significativas observadas en la farmacocinética probablemente no tienen relevancia clínica.

Se debe tener precaución al administrar levofloxacino conjuntamente con medicamentos que afectan la secreción tubular renal como probenecid y cimetidina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal.

Ciclosporina

La vida media de ciclosporina se incrementó en un 33%, cuando se administró conjuntamente con levofloxacino.

Antagonistas de la Vitamina K

Se han notificado incrementos en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o de la hemorragia que pueden ser graves, en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej. warfarina). Por lo tanto deberían controlarse las pruebas de la coagulación en aquellos pacientes que estén en tratamiento con antagonistas de la vitamina K (ver sección 4.4)

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Como con otras fluoroquinolonas, debe utilizarse con precaución levofloxacino en los pacientes tratados con medicamentos de los que se sabe que prolongan el intervalo QT (p.ej., antiarrítmicos de clases IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos). (Ver sección 4.4 prolongación del intervalo QT).

Alimentos

No hay una interacción clínicamente relevante con los alimentos. Por tanto, puede administrarse levofloxacino con independencia de la ingesta de comidas.

Otra información importante

Se han llevado a cabo estudios de farmacología clínica para investigar las posibles interacciones farmacocinéticas entre levofloxacino y otros medicamentos prescritos habitualmente. La farmacocinética de levofloxacino no se altera de forma clínicamente relevante cuando se administra el producto junto con los siguientes medicamentos:

-    carbonato cálcico,

-    glibenclamida,

-    ranitidina,

-    digoxina.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios de reproducción en animales no pusieron de manifiesto datos significativos de toxicidad. De todas maneras, dada la ausencia de datos en humanos, levofloxacino no deberá utilizarse en la mujer embarazada, debido al riesgo experimental observado con las fluoroquinolonas de lesión de los cartílagos que soportan peso en el organismo en desarrollo.

Lactancia

Dada la ausencia de datos en humanos, levofloxacino no deberá utilizarse en mujeres en periodo de lactancia, debido al riesgo experimental observado con las fluoroquinolonas de lesión de los cartílagos que soportan peso en el organismo en desarrollo.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de levofloxacino sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es leve o moderada. Algunas reacciones adversas (p.ej., mareo, somnolencia, alteraciones visuales) pueden perjudicar la habilidad del paciente para concentrarse y reaccionar, constituyendo un factor de riesgo en las situaciones en las que estas habilidades son de especial importancia.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

La información que se presenta a continuación se basa en los datos de estudios clínicos en más de

5.000 pacientes y en la amplia experiencia post-comercialización.

Se han utilizado las siguientes terminologías (según MedDRA) a fin de clasificar la frecuencia de las reacciones adversas:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden descendente según su gravedad.

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: infecciones fúngicas (y proliferación de otros microorganismos resistentes).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: eosinofilia, leucopenia.

Raras: neutropenia, trombocitopenia.

Muy raras: agranulocitosis.

Desconocida: anemia hemolítica, pancitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras: choque anafiláctico (ver sección 4.4).

Algunas veces pueden ocurrir reacciones anafilácticas y anafilactoides incluso tras la primera dosis. Frecuencia no conocida: hipersensibilidad (ver sección 4.4).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes: anorexia.

Muy raras: hipoglucemia, en especial en los pacientes diabéticos (ver sección 4.4).

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: insomnio, nerviosismo.

Raras: trastornos psicótico, depresión, estado de confusión, agitación, ansiedad.

Muy raras: reacciones psicóticas con comportamiento autolesionante, incluyendo ideas o actos suicidas (ver sección 4.4), alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: cefalea, mareos, somnolencia.

Raras: parestesias, temblor, convulsiones.

Muy raras: neuropatía periférica sensorial o sensomotora, disgeusia incluyendo ageusia, parosmia incluyendo anosmia.

Trastornos oculares:

Muy raras: trastornos visuales.

Trastornos del oído y del laberinto:

Poco frecuentes: vértigo.

Muy raras: trastornos auditivos.

Frecuencia no conocida: tinnitus.

Trastornos cardiacos

Raro: taquicardia.

Frecuencia no conocida: arritmia ventricular y torsades des pointes (notificados predominantemente en pacientes con riesgo elevado de padecer síndrome congénito de prolongación del intervalo QT), prolongación ECG QT (ver sección 4.4 y 4.9)

Trastornos vasculares

Raras: hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Raras: broncoespasmo, disnea.

Muy raras: neumonitis alérgica.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: náuseas, diarrea.

Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, estreñimiento.

Raras: diarrea sanguinolienta que, en casos muy raros puede ser indicadora de enterocolitis, incluyendo colitis pseudomembranosa.

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: enzimas hepáticas aumentadas (ALT/AST, fosfatasa alcalina, GGT)

Poco frecuentes: Biliburrina aumentada Muy raras: hepatitis.

Frecuencia no conocida: se han observado con levofloxacino ictericia y lesión hepática grave, incluyendo casos con fallo hepático agudo, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: prurito, rash.

Raras: urticaria

Muy raras: edema angioneurótico, reacción de fotosensibilidad.

Frecuencia no conocida: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Steven Johnson, eritema multiforme, hiperhidrosis

Algunas veces pueden ocurrir reacciones mucocutáneas incluso tras la primera dosis.

Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raras: trastornos tendinosos incluida tendinitis (p.ej., del tendón de Aquiles) (ver sección 4.4), artralgias, mialgias.

Muy raras: ruptura tendinosa. Esta reacción adversa puede producirse dentro de las 48 horas del comienzo del tratamiento y puede ser bilateral (ver sección 4.4). Debilidad muscular, que puede ser de especial importancia en pacientes con miastenia gravis.

Frecuencia no conocida: rabdomiolisis.

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: aumento de la creatinina en sangre.

Muy raras: fallo renal agudo (p.ej., debido a nefritis intersticial).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes: astenia.

Muy raras: pirexia.

Frecuencia no conocida: dolor (incluyendo dolor en la espalda, pecho y extremidades).

Otras reacciones adversas que han sido asociadas con la administración de fluoroquinolonas:

-    síntomas extrapiramidales y otros trastornos de la coordinación muscular,

-    vasculitis por hipersensibilidad,

-    ataques de porfiria en pacientes con porfiria.

4.9 Sobredosis

De acuerdo con los estudios de toxicidad animal o con los estudios clínicos farmacológicos llevados a cabo con dosis supraterapéuticas, los signos más importantes que cabe esperar tras una sobredosis aguda de levofloxacino son alteraciones del sistema nervioso central, tales como confusión, mareo, alteración de la consciencia y crisis convulsivas, así como aumentos del intervalo QT y síntomas gastrointestinales en la forma de náuseas y erosiones mucosas.

En caso de que se produjera una sobredosis, deberá instituirse tratamiento sintomático. Debería llevarse a cabo monitorización ECG, por la posibilidad de prolongación del intervalo QT. Para la protección de la mucosa gástrica, pueden utilizarse antiácidos. La hemodiálisis, incluyendo diálisis peritoneal y DPCA no son efectivas para eliminar levofloxacino. No existe un antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos del grupo de las quinolonas, fluoroquinolonas;código ATC: J01MA12

Levofloxacino es un agente antibacteriano sintético de la familia de las fluoroquinolonas y es el enantiómero S (-) del principio activo racémico ofloxacino.

Mecanismo de acción

Como agente antibacteriano fluoroquinolónico, levofloxacino actúa sobre el complejo ADN-ADN girasa y sobre la topoisomerasa IV.

La importancia de la actividad bactericida de levofloxacino depende de la proporción de la concentración máxima en suero (Cmáx) o del área bajo la curva (AUC) y la concentración mínima inhibitoria (MIC).

Mecanismo de resistencia

El principal mecanismo de resistencia se debe a la mutación a gir-A. Hay una resistencia in vitro entre levofloxacino y las otras fluoroquinolonas.

Puntos de corte

El EUCAST recomendó unos puntos de corte de CMI para levofloxacino, separando los organismos sensibles de los de sensibilidad intermedia y estos últimos de los resistentes que se presentan para el análisis de CMI (mg/L).

Puntos de corte CMI clínico de EUCAST para levofloxacino (04/07/2009):

	Sensibles	Resistentes
Enterobacteriacae	<1 mg/L	>2 mg/L
Pseudomonas spp.
Acinetobacter spp.
Staphylococcus spp.
Streptococcus spp.
Puntos de corte prospectivos 1
S.pneumoniae 2	<2 mg/L	>2 mg/L
H.influenzae, M.catarrhalis 3	<1 mg/L	>1 mg/L

la respuesta clínica con CMI por encima de los puntos de corte actuales (en cursivas). Haemophilus/Moraxella - pueden aparecer en H.influenzae bajos niveles de resistencia a las fluoroquinolonas (ciprofloxacino: CMI de 0,125 - 0,5 mg/L). No se dispone de evidencias de que el bajo nivel de resistencia sea de importancia clínica en las infecciones por H.influenzae del tracto respiratorio.

³ Los puntos de corte prospectivos se han determinado principalmente sobre la base de los datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y son independientes de las distribuciones de CMI específicas de especies. Se usan solamente para especies para las que no se dispone de puntos de corte específicos para dicha especie y no para el uso con especies para las que no se recomiendan los ensayos de sensibilidad o para las que hay una evidencia insuficiente de que sea una buena diana (Enterococcus, Neisseria, anaerobios Gram negativos) no mencionada en la tabla o en las notas en la base.

Espectro antibacteriano

La prevalencia de resistencias para las especies determinadas puede variar geográficamente y con el tiempo, y es preferible la información local sobre resistencias, particularmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando la prevalencia local de resistencias es tal que es cuestionable la utilidad del agente en por lo menos alguno de los tipos de infecciones, es preciso disponer del consejo de un experto.

Otra información

Las infecciones nosocomiales debidas a Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) pueden requerir tratamiento combinado.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción

Levofloxacino se absorbe rápida y casi completamente, tras su administración oral, obteniéndose las concentraciones plasmáticas pico en el plazo de 1 hora. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 100%. Levofloxacino sigue una farmacocinética lineal en el rango de 50 a 600 mg.

Los alimentos afectan poco a la absorción de levofloxacino.

Distribución

Aproximadamente el 30 - 40% de levofloxacino se une a las proteínas séricas. El tratamiento repetido con 500 mg una vez al día mostró una acumulación insignificante del fármaco. Tras dosis de 500 mg dos veces al día se produce una acumulación modesta pero predecible de levofloxacino. El estado de equilibrio se alcanza en el plazo de 3 días.

Penetración en tejidos y líquidos orgánicos:

Penetración en mucosa bronquial, fluido del revestimiento epitelial (FRE)

Las concentraciones máximas de levofloxacino en la mucosa bronquial y el fluido del revestimiento epitelial tras la administración oral de 500 mg fueron 8,3 pg/g y 10,8 pg/ml respectivamente. Estas concentraciones se alcanzaron aproximadamente una hora después de la administración.

Penetración en tejido pulmonar

Las concentraciones máximas de levofloxacino en el tejido pulmonar tras la administración oral de 500 mg fueron aproximadamente 11,3 pg/g y se alcanzaron 4 y 6 horas después de la administración. La concentración en los pulmones excedió de manera considerable la del plasma.

Penetración en el líquido de vesículas cutáneas

Las concentraciones máximas de levofloxacino de aproximadamente 4,0 y 6,7 pg/ml en el líquido de vesículas cutáneas se alcanzaron a las 2-4 horas tras la administración después de 3 días de tratamiento con 500 mg una o dos veces al día respectivamente.

Penetración en el líquido cerebro espinal

Levofloxacino presenta baja penetración en el líquido cerebro espinal.

Penetración en el tejido prostático

Tras la administración oral de 500 mg de levofloxacino una vez al día durante tres días, las concentraciones medias en tejido prostático fueron 8,7 pg/g, 8,2 pg/g, y 2,0 pg/g a las 2 horas, 6 horas y 24 horas respectivamente; la relación entre concentración media próstata/plasma fue 1,84.

Concentración en orina

Las concentraciones medias en orina tras 8-12 horas de una dosis oral única de 150 mg, 300 mg o 500 mg de levofloxacino fueron 44 mg/L, 91 mg/L y 200 mg/L, respectivamente.

Metabolismo

Levofloxacino se metaboliza muy poco, siendo sus metabolitos el desmetil-levofloxacino y el N-óxido de levofloxacino. Estos metabolitos suponen menos del 5% de la dosis eliminada por orina. Levofloxacino es estereoquímicamente estable y no sufre inversión quiral.

Eliminación

Levofloxacino se elimina del plasma de manera relativamente lenta (t_1/2: 6 - 8 h), tras la administración oral e intravenosa. Su eliminación tiene lugar fundamentalmente por vía renal (>85% de la dosis administrada).

No existen diferencias importantes en la farmacocinética de levofloxacino ya sea su administración intravenosa u oral, lo que sugiere que las vías oral e intravenosa son intercambiables.

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal influye sobre la farmacocinética de levofloxacino. Con la disminución de la función renal, disminuyen la eliminación y aclaramiento renales, y aumentan las semividas de eliminación, según la siguiente tabla:

Clcr [ml/min]	< 20	20 - 40	50 - 80
ClR [ml/min]	13	26	57
t¡/2 [h]	35	27	9

Pacientes de edad avanzada

No existen diferencias significativas en la cinética de levofloxacino entre los sujetos jóvenes y pacientes de edad avanzada, excepto las asociadas a las diferencias en el aclaramiento de creatinina.

Diferencias por sexos

En los análisis separados para hombres y mujeres se observaron pequeñas o insignificantes diferencias en la farmacocinética de levofloxacino entre los dos sexos. La significación clínica de estas diferencias es poco clara.

5.3 Datos precinicos sobre seguridad Toxicidad aguda

Los valores medios de la dosis letal (DL50) en ratones y ratas tras la administración oral de levofloxacino se situaron en el rango de los 1.500-2.000 mg/kg.

La administración de 500 mg/kg por vía oral a monos indujo pocos efectos, excepto vómitos.

Toxicidad tras administración repetida

Se han realizado estudios de uno y seis meses de duración con administración por sonda en ratas y monos.

En ratas se administraron dosis de 50, 200, 600 mg/kg/día y 20, 80, 320 mg/kg/día durante 1 y 6 meses mientras que en monos fueron de 10, 30, 100 mg/kg/día y 10, 25, 62,5 mg/kg/día durante 1 y 6 meses. Los efectos observados fueron mínimos en ratas, y se iniciaron con las dosis de 200 mg/kg/día y dosis superiores, produciéndose una reducción del consumo de alimentos y una leve alteración de los parámetros hematológicos y bioquímicos. En estos estudios se concluyó que los “Niveles Sin

Observación de Efectos Adversos” (NOELs) eran 200 y 20 mg/kg/día después de 1 y 6 meses, respectivamente.

En monos la toxicidad después de la administración oral fue mínima produciéndose una reducción en el peso corporal a la dosis de 100 mg/kg/día, además a esta dosis, en algunos animales, se produjo salivación, diarrea y descenso en el pH urinario. No se observó toxicidad en el estudio de 6 meses de duración. Los NOELs fueron de 30 y 62,5 mg/kg/día después de 1 y 6 meses respectivamente.

Los NOELs en los estudios de 6 meses fueron de 20 y 62,5 mg/kg/día en ratas y monos, respectivamente.

Toxicidad sobre la reproducción

Levofloxacino no afectó la fertilidad o la capacidad reproductora en ratas a dosis de hasta 360 mg/kg/día por vía oral o de hasta 100 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino no fue teratogénico en ratas a dosis de hasta 810 mg/kg/día por vía oral o a dosis de hasta 160 mg/kg/día por vía intravenosa. No se observó teratogenia en conejos tratados a dosis de hasta 50 mg/kg/día por vía oral o dosis de hasta 25 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino careció de efectos sobre la fertilidad y su único efecto sobre el feto fue un retraso de su maduración como resultado de la toxicidad del producto sobre las madres.

Genotoxicidad

Levofloxacino no indujo mutaciones genéticas en células bacterianas o de mamífero, pero indujo aberraciones cromosómicas in vitro en células pulmonares de hámster chino a concentraciones iguales o superiores a 100 pg/ml, en ausencia de activación metabólica. Los ensayos in vivo (tests del micronúcleo, de intercambio de cromátidas hermanas, de síntesis de ADN no programada, y letal dominante) no mostraron ningún tipo de potencial genotóxico.

Fototoxicidad

Estudios en ratón tras administración oral e intravenosa mostraron que levofloxacino tenía actividad fototóxica sólo a dosis muy elevadas. Levofloxacino no mostró ningún potencial genotóxico en un ensayo de fotomutagenicidad y redujo el desarrollo de tumores en un estudio de fotocarcinogénesis.

Potencial carcinogénico

En un estudio de dos años de duración en la rata administrándolo con los alimentos (0, 10, 30 y 100 mg/kg/día) no se observaron signos de potencial carcinogénico.

Toxicidad articular

Al igual que con otras fluoroquinolonas, levofloxacino mostró efectos sobre los cartílagos (desarrollo de vesículas y cavidades) en la rata y el perro. Estos hallazgos fueron más marcados en los animales jóvenes.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato

Povidona K30

Carboximetilalmidón de patata Talco

Sílice coloidal anhidra Croscarmelosa sódica Dibehenato de glicerol

Recubrimiento del comprimido:

Hipromelosa Hidroxipropilcelulosa Macrogol 6000 Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Talco

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de PVC/TE/PVDC//Al conteniendo 1, 3, 4, 5, 7,10, 14, 28,200 y 500 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bexal Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 71910

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE AUTORIZACIÓN

Febrero 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio de 2011

1

observado. Los ensayos de identificación y sensibilidad antimicrobiológica sobre cualquier aislado deben repetirse y, en el caso de confirmarse el resultado, el aislado debe enviarse a un laboratorio de referencia. Los aislados deben tenerse como resistentes hasta no disponer de una evidencia respecto a

2

   Streptococcus pneumoniae - S.pneumoniae sin determinar no se considera sensible a ciprofloxacino u ofloxacino, por lo que se cataloga como intermedio. El punto de corte para ofloxacino en cuanto a I/R, se aumentó de 1,0 a 4,0 mg/L y para levofloxacino, el punto de corte en cuanto a S/I se aumentó de 1,0 a 2,0 para evitar dividir la distribución del CMI para el tipo sin determinar. Los puntos de corte están relacionados con el tratamiento de altas dosis. Los puntos de corte de S/I para levofloxacino, se aumentaron de 1,0 a 2,0 para evitar dividir la distribución del CMI para el tipo sin determinar. Los puntos de corte están relacionados con el tratamiento de altas dosis.

3

   Las cepas con valores de CMI por encima de los puntos de corte S/I son muy raras, o no se han