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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levoñoxacino Apotex 250 mg comprimidos recubiertos con película EFG Levoñoxacino Apotex 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Levoñoxacino Apotex 250 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido recubierto con película contiene 256,3 mg de hemidrato de levoñoxacino equivalentes a 250 mg de levoñoxacino.

Levoñoxacino Apotex 500 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido recubierto con película contiene 512,6 mg de hemidrato de levoñoxacino equivalentes a 500 mg de levoñoxacino.

Para consultar la lista completa de excipientes ver la sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Levoñoxacino Apotex 250 mg comprimidos recubiertos con película: Comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula, biconvexos, de color rosa terracota, grabados con “APO” en una de las caras y “LFX 250” en la otra.

Levofloxacino Apotex 500 mg comprimidos recubiertos con película: Comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula, biconvexos, de color melocotón, grabados con “APO” en una de las caras y “LFX 500” en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

En adultos con infecciones de intensidad leve o moderada, los comprimidos de levofloxacino están indicados para el tratamiento de las siguientes infecciones, cuando están provocadas por microorganismos sensibles a levofloxacino:

• Sinusitis bacteriana aguda (debidamente diagnosticada según las directrices nacionales y/o locales sobre el tratamiento de infecciones del sistema respiratorio y cuando se considere inadecuado emplear los agentes antibacterianos recomendados habitualmente para el tratamiento inicial de esta infección o cuando estos no hayan logrado resolver la infección)

•    Exacerbación aguda de bronquitis crónica (diagnosticada adecuadamente según las recomendaciones nacionales y/o locales de tratamiento de infecciones del sistema respiratorio, y cuando se considera inadecuado utilizar agentes antibacterianos que son habitualmente recomendados para el tratamiento inicial de esta infección cuando éstos no han podido resolver la infección).

•    Neumonía adquirida en la comunidad (cuando se considere inadecuado emplear los agentes antibacterianos recomendados habitualmente para el tratamiento inicial de esta infección)

•    Infecciones no complicadas del tracto urinario (sólo para comprimidos de 250 mg)

•    Infecciones complicadas del tracto urinario, incluida pielonefritis

•    Prostatitis bacteriana crónica

•    Infecciones de la piel y de tejidos blandos

Antes de recetar levofloxacino, deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales y/o locales sobre el uso adecuado de las fluoroquinolonas.

4.2 Posología y forma de administración

Los comprimidos de levofloxacino se administran una o dos veces al día. La dosis depende del tipo y gravedad de la infección y de la sensibilidad del presunto patógeno causante.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento varía según la evolución de la enfermedad (ver la tabla más adelante). Como ocurre con el tratamiento con antibióticos en general, la administración de los comprimidos de levofloxacino debe continuarse durante 48 a 72 horas como mínimo después de que el paciente esté sin fiebre o se hayan obtenido pruebas de la erradicación bacteriana.

Forma de administración

Los comprimidos de levofloxacino deben tragarse sin triturarlos y con una cantidad suficiente de líquido. Pueden partirse por la muesca para adaptar la dosis. Los comprimidos se pueden tomar durante las comidas o entre comidas. Los comprimidos de levofloxacino deben tomarse al menos dos horas antes o después de la administración de sales de hierro, antiácidos y sucralfato, ya que se puede producir una reducción de la absorción (ver sección 4.5).

Posología

Para levofloxacino se pueden ofrecer las siguientes recomendaciones de dosis:

Dosis en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 50 ml/min)

Indicación	Régimen diario de dosis (según la gravedad)	Duración del tratamiento
Sinusitis aguda	500 mg una vez al día	10 - 14 días
Crisis agudas de bronquitis crónica	250 a 500 mg una vez al día	7 - 10 días
Neumonía adquirida en la comunidad	500 mg una o dos veces al día	7 - 14 días

Infecciones no complicadas del tracto urinario (sólo para comprimidos de 250 mg)	250 mg una vez al día	3 días
Infecciones complicadas del tracto urinario, incluida pielonefritis	250 mg una vez al día	7 - 10 días
Prostatitis bacteriana crónica	500 mg una vez al día	28 días
Infecciones de la piel y de tejidos blandos	250 mg una vez al día o 500 mg una o dos veces al día	7 - 14 días

Poblaciones especiales

Función renal alterada (aclaramiento de creatinina ¿ 50 ml/min)

Aclaramiento de creatinina	Régimen de dosis
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
	primera dosis: 250 mg	primera dosis: 500 mg	primera dosis: 500 mg
50-20 ml/min	luego: 125 mg/24 h	luego: 250 mg/24 h	luego: 250 mg/12 h
19-10 ml/min	luego: 125 mg/48 h	luego: 125 mg/24 h	luego: 125 mg/12 h
< 10 ml/min (incluyendo hemodiálisis y CAPD)1	luego: 125 mg/48 h	luego: 125 mg/24 h	luego: 125 mg/24 h

¹ No se necesitan dosis adicionales después de la hemodiálisis o de la diálisis peritoneal continua ambulatoria (CAPD).

Insuficiencia hepática

No es preciso ajustar la dosis puesto que levofloxacino no se metaboliza en el hígado en gran medida y se elimina principalmente a través de los riñones.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada no es necesario ajustar la dosis, excepto los ajustes impuesto por causa de la función renal (ver sección 4.4).

Niños

Levofloxacino no debe utilizarse en niños y adolescentes en fase de crecimiento (menores de 18 años (ver sección 4.3.)

4.3 Contraindicaciones

Levoñoxacino no debe ser empleado:

•    en pacientes con hipersensibilidad a levoñoxacino, otras quinolonas o a cualquiera de los excipientes,

•    en pacientes con epilepsia,

•    en pacientes con antecedentes de trastornos de los tendones relacionados con la administración de fluoroquinolonas,

•    en niños o adolescentes en fase de crecimiento (menores de 18 años de edad),

•    durante el embarazo,

•    en mujeres en período de lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En los casos más graves de neumonía neumocócica, puede que levofloxacino no sea el tratamiento más apropiado.

Las infecciones nosocomiales provocadas por P. aeruginosa pueden requerir terapia de combinación.

Tendinitis y rotura de tendones

En raras ocasiones puede producirse tendinitis. La mayoría de las veces afecta al tendón de Aquiles y puede cursar con rotura del tendón. El riesgo de tendinitis y de rotura de tendones es mayor en pacientes de edad avanzada y en pacientes tratados con corticosteroides. Por tanto, es necesaria una estrecha vigilancia de estos pacientes si se les receta levofloxacino. Todos los pacientes deben consultar con su médico si presentan síntomas de tendinitis. Si se sospecha la existencia de tendinitis, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con levoñoxacino e iniciarse el tratamiento apropiado (p. ej.: inmovilización) del tendón afectado.

Enfermedad asociada a Clostridium difficile

Una diarrea, especialmente si es grave, persistente y/o sanguinolenta, durante o después del tratamiento con levofloxacino, puede ser sintomática de enfermedad asociada a Clostridium difficile, cuya forma más grave es la colitis pseudomembranosa. Si existe sospecha de colitis pseudomembranosa, debe suspenderse inmediatamente la administración de levofloxacino y los pacientes deberán ser tratados con medidas de soporte ± tratamiento específico sin demora (p. ej.: vancomicina oral). En esta situación clínica están contraindicados los productos que inhiben el peristaltismo.

Pacientes con predisposición a convulsiones

Levofloxacino está contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia y, como otras quinolonas, debe emplearse con extrema precaución en pacientes propensos a las convulsiones, como pacientes con lesiones preexistentes del sistema nervioso central, en tratamiento simultáneo con fenbufeno y fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares o con fármacos que disminuyen el umbral de convulsiones de origen cerebral, como teofilina (ver sección 4.5). En caso de producirse convulsiones debe suspenderse el tratamiento con levofloxacino.

Pacientes con deficiencia de G-6- fosfato deshidrogenasa

Los pacientes con deficiencia latente o real en la actividad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden ser propensos a reacciones hemolíticas al ser tratados con agentes antibacterianos a base de quinolonas, por lo que levofloxacino debe emplearse con precaución.

Pacientes con insuficiencia renal

Dado que levofloxacino se elimina principalmente por vía renal, la dosis de levofloxacino deberá ajustarse en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2).

Reacciones de hipersensibilidad

Levofloxacino puede provocar reacciones graves de hipersensibilidad potencialmente mortales (como angioedema y hasta shock anafiláctico), a veces después de la dosis inicial (ver sección 4.8). Los pacientes deben interrumpir inmediatamente el tratamiento y ponerse en contacto con su médico o un médico de urgencias que aplicará las medidas de urgencia adecuadas.

Hipoglucemia

Como ocurre con todas las quinolonas, se ha descrito hipoglucemia, habitualmente en pacientes diabéticos que recibían tratamiento concomitante con un agente hipoglucemiante oral (p. ej.: glibenclamida) o con insulina. En estos pacientes diabéticos se recomienda un atento control de la glucosa en sangre (ver sección 4.8.).

Prevención de la fotosensibilidad

Aunque muy raras veces se produce fotosensibilidad con levofloxacino, se recomienda que los pacientes no se expongan innecesariamente a la luz solar intensa ni a fuentes artificiales de luz UV (como lámparas solares, solarium), para evitar la fotosensibilidad.

Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K

Debido al posible aumento en las pruebas de coagulación (PT/INR) y/o de hemorragias en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con un antagonista de la vitamina K (p. ej.: warfarina), deben controlarse las pruebas de coagulación cuando se administren estos fármacos simultáneamente (ver sección 4.5).

Reacciones psicóticas

Se han notificado reacciones psicóticas en pacientes tratados con quinolonas, incluido levofloxacino. En casos muy raros esas reacciones han evolucionado hacia pensamientos suicidas y comportamientos agresivos hacia uno mismo, a veces después de una sola dosis de levofloxacino (ver sección 4.8). En caso de que el paciente desarrolle estas reacciones, deberá interrumpirse la administración de levofloxacino y aplicarse las medidas oportunas. Se recomienda precaución si se va a emplear levofloxacino en pacientes psicóticos o en pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica.

Prolongación del intervalo QT

Debe tenerse precaución cuando se utilicen fluoroquinolonas, incluido levofloxacino, en pacientes con factores de riesgo conocidos para prolongación del intervalo QT, como, por ejemplo:

• síndrome congénito de QT prolongado

•    utilización simultánea de fármacos que se sepa que prolongan el intervalo QT (como antiarrítmicos de clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos)

•    desequilibrio electrolítico no corregido (como hipopotasemia, hipomagnesemia)

•    pacientes de edad avanzada y mujeres pueden ser más sensibles a medicamentos que prolongan el intervalo QT. Por lo tanto, se debe tener cuidado al utilizar fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, en estos pacientes.

•    cardiopatía (p. ej.: insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, bradicardia)

(Ver secciones 4.2, 4.5, 4.8, 4.9).

Neuropatía periférica

Se ha descrito neuropatía sensorial o sensitivomotora periférica en pacientes tratados con fluoroquinolonas, incluido levofloxacino, que puede tener un inicio rápido. Si el paciente presenta síntomas de neuropatía se debe suspender la administración de levofloxacino para prevenir el desarrollo de un cuadro irreversible.

Opiáceos

En pacientes tratados con levofloxacino, la determinación de opiáceos en orina puede dar resultados falsos positivos. Puede ser necesario confirmar las pruebas positivas para opiáceos mediante un método más específico.

Trastornos hepatobiliares

Con levofloxacino se han descrito casos de necrosis hepática hasta llegar a insuficiencia hepática con riesgo vital, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves, como sepsis (ver sección 4.8). Se debe advertir a los pacientes que interrumpan el tratamiento y se pongan en contacto con su médico si aparecen signos y síntomas de enfermedad hepática, como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o abdomen doloroso.

Stayhylococcus aureus resistente a meticilina (SARM)

Levofloxacino no es efectivo frente a infecciones provocadas por SARM (ver sección 5.1). En infecciones con sospecha de ser causadas por SARM, levofloxacino deberá combinarse con un agente aprobado para tratar las infecciones por SARM.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Solamente se han realizado estudios de interacción en adultos.

Efecto de otros medicamentos sobre levofloxacino

Sales de hierro, antiácidos que contienen magnesio o aluminio

La absorción de levofloxacino se reduce significativamente cuando se administran sales de hierro o antiácidos que contienen magnesio o aluminio simultáneamente con levofloxacino. Se recomienda no tomar preparaciones que contengan cationes divalentes o trivalentes, como sales de hierro, o antiácidos que contengan magnesio o aluminio 2 horas antes o después de la administración de levofloxacino (ver sección 4.2). No se encontró interacción con carbonato cálcico.

Sucralfato

La biodisponibilidad de levofloxacino se reduce significativamente cuando se administra junto con sucralfato. Si el paciente va a recibir tanto sucralfato como levofloxacino, es mejor administrar el sucralfato 2 horas después de la administración de levofloxacino (ver sección 4.2).

Teofilina, fenbufeno o fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares En un estudio clínico no se encontraron interacciones farmacocinéticas de levofloxacino con teofilina. Sin embargo, se puede producir una disminución pronunciada del umbral de convulsiones de origen cerebral cuando se administran quinolonas simultáneamente con teofilina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos u otros agentes que disminuyen el umbral de convulsiones.

Las concentraciones de levofloxacino fueron aproximadamente un 13% más altas en presencia de fenbufeno que cuando se administra solo.

Probenecid y cimetidina

Probenecid y cimetidina tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la eliminación de levofloxacino. El aclaramiento renal de levofloxacino resultó reducido por cimetidina (24%) y probenecid (34%). Esto es debido a que ambos fármacos son capaces de bloquear la secreción de levofloxacino en los túbulos renales. Sin embargo, a las dosis ensayadas en el estudio, es poco probable que las diferencias cinéticas estadísticamente significativas tengan importancia clínica. Debe tenerse precaución cuando se administre levofloxacino conjuntamente con fármacos que afecten a la secreción de los túbulos renales, como probenecid y cimetidina, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

Otra información relevante

Estudios de farmacología clínica han demostrado que la farmacocinética de levofloxacino no resultó afectada en ningún grado de relevancia clínica cuando se administró levofloxacino junto con los siguientes fármacos: carbonato cálcico, digoxina, glibenclamida, ranitidina.

Efecto de levofloxacino sobre otros medicamentos

Ciclosporina

La semivida de ciclosporina aumentó un 33% cuando se administró conjuntamente con levofloxacino.

Antagonistas de la vitamina K

Se han descrito incrementos en las pruebas de coagulación (PT/INR) y/o hemorragia, que pueden ser graves, en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con un antagonista de la vitamina K (p. ej.: warfarina). Por tanto, deben vigilarse las pruebas de coagulación en los pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (ver sección 4.4).

Fármacos con efecto conocido de prolongación del intervalo QT

Levofloxacino, como otras fluoroquinolonas, debe emplearse con precaución en pacientes que reciban fármacos con efecto conocido de prolongación del intervalo QT (p. ej.: antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos) (ver sección 4.4).

Otras formas de interacción

Comidas

No existe interacción de importancia clínica con los alimentos. Por tanto, levofloxacino se pueden administrar independientemente de la ingestión de alimentos.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios sobre reproducción en animales no generan preocupaciones concretas. Sin embargo, al no disponer de datos en humanos y debido al riesgo experimental del perjuicio causado por las fluoroquinolonas a los cartílagos que soportan peso en el organismo en crecimiento, levofloxacino no debe ser utilizado en mujeres embarazadas (ver secciones 4.3 y 5.3).

Lactancia

Hay pruebas evidentes de la excreción de fluoroquinolonas en la leche materna humana. Por este motivo y debido al riesgo experimental del perjuicio causado por las fluoroquinolonas a los cartílagos que soportan peso en el organismo en crecimiento, levofloxacino no debe ser utilizado en mujeres lactantes (ver secciones 4.3 y 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Algunas reacciones adversas (como mareos/vértigo, somnolencia, alteraciones visuales) pueden afectar a la capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar, por lo que pueden suponer un riesgo en situaciones en las que son de especial importancia estas capacidades (p. ej.: conducir un automóvil o manejar maquinaria).

4.8    Reacciones adversas

La información que se ofrece a continuación está basada en datos de estudios clínicos realizados en más de 5.000 pacientes y en una amplia experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas se describen atendiendo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA.

Las frecuencias se definen mediante la siguiente clasificación: muy frecuentes (^ 1/10), frecuentes 1/100, < 1/10), poco frecuentes 1/1.000, < 1/100), raras 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden descendente de gravedad.

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: Infección fúngica (y proliferación de otros microorganismos resistentes)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: Leucopenia, eosinofilia Raros: Trombocitopenia, neutropenia

Muy raros: Agranulocitosis

Frecuencia no conocida: Pancitopenia, anemia hemolítica

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raros: Shock anafiláctico (ver sección 4.4)

A veces pueden producirse reacciones anafilácticas y anafilactoides incluso después de la primera dosis.

Frecuencia no conocida: Hipersensibilidad (ver sección 4.4)

Trastornos del metabolismo y la nutrición Poco frecuentes: Anorexia

Muy raros: Hipoglucemia, especialmente en pacientes diabéticos (ver sección 4.4)

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: Insomnio, nerviosismo

Raros: Trastorno psicótico, depresión, estado de confusión, agitación, ansiedad

Muy raros: Reacciones psicóticas con comportamientos agresivos hacia uno mismo, incluida

ideación o actos suicidas (ver sección 4.4), alucinación

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: Mareos, cefalea, somnolencia

Raros: Convulsiones, temblor, parestesia

Muy raros: neuropatía sensorial o sensitivomotora periférica, disgeusia incluida ageusia, parosmia incluida anosmia

Trastornos oculares Muy raros: Alteración visual

Trastornos del oído y el laberinto Poco frecuentes: Vértigo Muy raros: Pérdida de audición Frecuencia no conocida: Acúfenos

Trastornos cardíacos Raros: Taquicardia

Frecuencia no conocida: arritmia ventricular y torsades de pointes (notificadas principalmente en pacientes con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT), prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ver sección 4.4 y 4.9)

Trastornos vasculares Raros: Hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Raros: Broncoespasmo, disnea Muy raros: Neumonitis alérgica

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Diarrea, náuseas

Poco frecuentes: Vómitos, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, estreñimiento

Raros: Diarrea hemorrágica, que en casos muy raros puede indicar la existencia de enterocolitis,

incluida colitis pseudomembranosa

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: Aumento de las enzimas hepáticas (ALT/AST, fosfatasa alcalina, GGT)

Poco frecuentes: Aumento de bilirrubina en sangre Muy raros: Hepatitis

Frecuencia no conocida: Durante el tratamiento con levofloxacino se ha descrito ictericia y lesión hepática grave, incluidos casos de insuficiencia hepática aguda, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: Erupciones, prurito Raros: Urticaria

Muy raros: Edema angioneurótico, reacción de fotosensibilidad

Frecuencia no conocida: Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, hiperhidrosis

A veces pueden producirse reacciones mucocutáneas incluso después de la primera dosis. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raros: Trastornos de los tendones (ver sección 4.4) incluida tendinitis (p. ej.: en el tendón de Aquiles), artralgia, mialgia

Muy raros: Rotura de tendones (ver sección 4.4). Esta reacción adversa se puede producir en las 48 horas siguientes al comienzo del tratamiento y puede ser bilateral, debilidad muscular que puede ser de especial importancia en pacientes con miastenia grave Frecuencia no conocida: Rabdomiólisis

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: Aumento de creatinina en sangre

Muy raros: Insuficiencia renal aguda (p. ej.: debida a nefritis intersticial)

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración Poco frecuentes: Astenia Muy raros: Pirexia

Frecuencia no conocida: Dolor (incluido dolor de espalda, tórax y extremidades)

Otras reacciones adversas que han sido asociadas a la administración de fluoroquinolona incluyen:

•    síntomas extrapiramidales y otros trastornos de la coordinación muscular,

•    vasculitis por hipersensibilidad,

•    crisis de porfiria en pacientes con porfiria.

4.9 Sobredosis

Según los estudios de toxicidad realizados en animales o los estudios de farmacología clínica realizados con dosis supraterapéuticas, los signos más importantes que cabe esperar después de la sobredosis aguda de levofloxacino son síntomas del sistema nervioso central como confusión, mareos, deterioro del estado de conciencia y convulsiones, aumento del intervalo QT así como reacciones gastrointestinales como náuseas y erosiones de las mucosas.

En caso de sobredosis, deberá aplicarse tratamiento sintomático. Debe realizarse una monitorización ECG, dada la posibilidad de prolongación del intervalo QT. Se pueden emplear antiácidos para proteger la mucosa gástrica. La hemodiálisis, incluida la diálisis peritoneal y CAPD, no son efectivas para eliminar levofloxacino del organismo. No existe un antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: quinolonas antibacterianas, fluoroquinolonas Código ATC: J01MA12

Levofloxacino es un agente antibacteriano sintético de la clase de las fluoroquinolonas y es el enantiómero S (-) de la sustancia farmacológica racémica ofloxacino.

Mecanismo de acción

Como fluorquinolona antibacteriana, levofloxacino actúa sobre el complejo ADN-ADN-girasa y la topoisomerasa IV.

Relación PK/PD

El grado de actividad bactericida de levofloxacino depende de la relación entre la concentración máxima en suero (Cmáx) o el área bajo la curva (AUC) y la concentración mínima inhibitoria (CMI).

Mecanismo de resistencia

El principal mecanismo de resistencia se debe a una mutación del gen gyr-A. In vitro existe una resistencia cruzada entre levofloxacino y otras fluoroquinolonas.

Debido al mecanismo de acción, generalmente no existe resistencia cruzada entre levofloxacino y otras clases de agentes antibacterianos.

Puntos de corte

El EUCAST (Comité europeo para pruebas de sensibilidad microbiana) recomendó puntos de corte de la CMI para levofloxacino, separando los organismos sensibles de los sensibles intermedios, y los sensibles intermedios de los organismos resistentes como se indica en la tabla siguiente para pruebas de CMI (mg/L).

Puntos de corte de CMI clínica del EUCAST para levofloxacino 27-04-2010 (v 1.1):

Especies en las que puede ser un problema la resistencia adquirida

Bacterias aerobias Gram positivas

Enterococcus faecalis *

Staphylococcus aureus resistente a meticilina Estafilococos coagulasa spp

Bacterias aerobias Gram negativas

Acinetobacter baumannii*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Morganella morganii*

Proteus mirabilis*

Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*

Bacterias anaerobias

Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus $

Bacteroides thetaiotamicron $

Bacteroides vulgatus $

Clostridium difficile $

* Se ha demostrado la eficacia clínica para aislados sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

$ Sensibilidad intermedia

Información adicional

Las infecciones nosocomiales provocadas por P. aeruginosa pueden requerir terapia combinada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Levofloxacino administrado por vía oral se absorbe rápidamente y casi por completo, obteniéndose concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 1 h. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100%.

La presencia de alimento tiene escaso efecto sobre la absorción de levofloxacino.

Distribución

Aproximadamente el 30 - 40% de levofloxacino se une a proteínas séricas. La dosis múltiple con 500 mg de levofloxacino una vez al día mostró una acumulación insignificante. Se produce una acumulación moderada pero predecible de levofloxacino tras la administración de 500 mg dos veces al día. El estado de equilibrio se alcanza en 3 días.

Penetración en tejidos y fluidos corporales:

Penetración en la mucosa bronquial, fluido de recubrimiento epitelial (ELF)

Las concentraciones máximas de levofloxacino en mucosa bronquial y fluido de recubrimiento epitelial tras la administración de 500 mg por vía oral fueron de 8,3 pg/g y 10,8 pg/ml respectivamente. Estas concentraciones se alcanzaron aproximadamente una hora después de la administración.

Penetración en el tejido pulmonar

Las concentraciones máximas de levofloxacino en el tejido pulmonar tras la administración de 500 mg por vía oral fueron aproximadamente de 11,3 pg/g y se alcanzaron entre 4 y 6 horas después de la administración. Las concentraciones en los pulmones excedieron sistemáticamente a las halladas en plasma.

Penetración en el líquido de las vesículas

Se alcanzaron concentraciones máximas de levofloxacino de aproximadamente 4,0 y 6,7 pg/ml en el líquido de los alveolos 2 - 4 horas después de la administración durante 3 días de 500 mg una o dos veces al día, respectivamente.

Penetración en el líquido cefalorraquídeo

Levofloxacino penetra escasamente en el líquido cefalorraquídeo.

Penetración en el tejido prostático

Tras la administración de 500 mg de levofloxacino por vía oral una vez al día durante tres días, las concentraciones medias en el tejido prostático fueron de 8,7 pg/g, 8,2 pg/g y 2,0 pg/g respectivamente después de 2 horas, 6 horas y 24 horas; la proporción de concentraciones medias próstata/plasma fue 1,84.

Concentración en orina

Las concentraciones medias en orina 8 -12 horas después de una única dosis oral de 150 mg, 300 mg o 500 mg de levofloxacino fueron 44 mg/L, 91 mg/L y 200 mg/L, respectivamente.

B iotransformación

Levofloxacino se metaboliza en muy pequeña medida, siendo sus metabolitos desmetil-levoñoxacino y levofloxacino N-óxido. Estos metabolitos corresponden a < 5% de la dosis excretada en orina. Levofloxacino es estereoquímicamente estable y no se invierte a su enantiómero.

Eliminación

Después de la administración oral e intravenosa de levofloxacino, éste se elimina de forma relativamente lenta del plasma (t%: 6 - 8 h). La excreción se produce principalmente por vía renal (> 85% de la dosis administrada).

No hay diferencias importantes en la farmacocinética de levofloxacino después de la administración intravenosa y oral, lo que indica que las vías oral e intravenosa son intercambiables.

Linealidad

Levofloxacino sigue una farmacocinética lineal en el intervalo de 50 a 600 mg.

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal afecta a la farmacocinética de levofloxacino. Cuando la función renal está deteriorada, la eliminación y el aclaramiento renal disminuyen y las semividas de eliminación aumentan de acuerdo a la tabla siguiente:

Clcr [ml/min]	< 20	20 - 40	50 - 80
ClR [ml/min]	13	26	57
t1/2 [h]	35	27	9

Pacientes de edad avanzada

No hay diferencias significativas en la farmacocinética de levofloxacino entre pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada, excepto las que están asociadas a diferencias en el aclaramiento de creatinina.

Diferencias entre sexos

El análisis independiente de pacientes masculinos y femeninos demostró diferencias entre sexos pequeñas o mínimas en la farmacocinética de levofloxacino. No hay evidencia de que estas diferencias de género tengan importancia clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

La mediana de los valores de dosis letal (DL50) obtenidos en ratones y ratas después de la administración oral de levofloxacino estuvo en el intervalo de 1.500-2.000 mg/kg.

La administración de 500 mg/kg por vía oral a monos indujo pocos efectos aparte de vómitos.

Toxicidad a dosis repetidas

Se han realizado estudios de uno y seis meses de duración de administración por sonda en rata y mono. Las dosis fueron 50, 200 y 800 mg/kg/día y 20, 80 y 320 mg/kg/día durante 1 y 6 meses en rata y 10, 30 y 100 mg/kg/día y 10, 25 y 62,5 mg/kg/día durante 1 y 6 meses en mono.

Los signos de reacción al tratamiento fueron mínimos en rata, con efectos leves, principalmente a dosis de 200 mg/kg/día y superiores, en cuanto a reducción del consumo de alimento y en ligeras alteraciones en parámetros hematológicos y bioquímicos. Se concluyó que los niveles de efecto adverso no observado (NOEL) en estos estudios eran 200 y 20 mg/kg/día después de 1 y 6 meses respectivamente.

La toxicidad después de la administración oral en mono fue mínima, con una reducción del peso corporal a 100 mg/kg/día junto con salivación, diarrea y disminución del pH de la orina en algunos animales a esta dosis. No se observó toxicidad en el estudio de 6 meses de duración. Se concluyó que los valores de NOEL eran 30 y 62,5 mg/kg/día después de 1 y 6 meses respectivamente.

La conclusión de los valores de NOEL en los estudios de seis meses de duración fue de 20 y 62,5 mg/kg/día en rata y mono respectivamente.

Toxicidad para la reproducción

Levofloxacino no provocó deterioro de la fertilidad ni de la función reproductora en ratas a dosis orales de hasta 360 mg/kg/día o dosis intravenosas de hasta 100 mg/kg/día.

Levofloxacino no mostró teratogenicidad en ratas a dosis orales de hasta 810 mg/kg/día, ni a dosis intravenosas de hasta 160 mg/kg/día. No se observó teratogenicidad cuando se administraron dosis orales de hasta 50 mg/kg/día, ni intravenosas de hasta 25 mg/kg/día, a conejos.

Levofloxacino no tuvo efecto sobre la fertilidad y su único efecto sobre los fetos fue un retraso de la maduración como resultado de la toxicidad para la madre.

Genotoxicidad

Levofloxacino no indujo mutaciones génicas en células bacterianas ni de mamíferos, pero indujo aberraciones cromosómicas en células pulmonares de hámster chino in vitro a dosis de 100 p,g/ml o superiores, sin activación metabólica. Las pruebas in vivo (micronúcleos, intercambio de cromátidas hermanas, síntesis de ADN no programada, pruebas de letales dominantes) no demostraron ningún potencial genotóxico.

Potencial fototóxico

Estudios realizados en ratón tras la administración de dosis tanto orales como intravenosas demostraron que levofloxacino tiene actividad fototóxica sólo a dosis muy altas. Levofloxacino no demostró ningún potencial genotóxico en un ensayo de fotomutagenicidad y redujo el desarrollo tumoral en un ensayo de fotocarcinogenicidad.

Potencial cancerígeno

No se observaron indicios de potencial cancerígeno en un estudio de dos años de duración en rata con administración en la dieta (0, 10, 30 y 100 mg/kg/día).

Toxicidad para las articulaciones

Al igual que otras fluoroquinolonas, levofloxacino mostró efectos sobre los cartílagos (formación de ampollas y cavidades) en ratas y perros. Estos hallazgos fueron más notables en animales jóvenes.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Croscarmelosa de sodio Metilcelulosa (E461)

Ácido esteárico (E570)

Estearato magnésico (E572)

Sílice coloidal anhidra

Cubierta del comprimido Hipromelosa (E464)

Hidroxipropilcelulosa tipo LF (E463)

Macrogol 8000 Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172)

Levofloxacino Apotex 500 mg: Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2    Incompatibilidades No procede.

6.3    Período de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Levofloxacino Apotex 250 mg: Envases blíster de PVC/ PVDC - Alu de 5 y 10 comprimidos. Levofloxacino Apotex 500 mg: Envases blíster de PVC/ PVDC - Alu de 5, 10 y 28 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.

Darwinweg 20 2333 CR Leiden Países Bajos

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

[Para completar a nivel nacional]

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

{Día/mes/año}

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Noviembre 2012

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