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FICHA TECNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levofloxacino Amneal 5 mg/ml solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

500 mg de levofloxacino en 100 ml de solución para perfusión (como 512 mg de levofloxacino hemihidrato).

Cada ml de solución para perfusión contiene 5 mg de levofloxacino (como 5,12 mg de levofloxacino hemihidrato).

Excipiente con efecto conocido: Sodio

1 ml de solución para perfusión contiene aproximadamente 154 micromoles (3,54 mg) de sodio.

Cada 100 ml de solución para perfusión contienen 15,4 mmol (354 mg) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión

Levofloxacino Amneal 5 mg/ml solución para perfusión es una solución límpida de amarillo a amarillo-verdosa con un pH que va de 3,80 a 5,80 y una osmolalidad que va de 270 a 340 mOsmol/kg.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Levofloxacino solución para perfusión está indicado en adultos, cuando la terapia intravenosa se considera adecuada, en el tratamiento de las siguientes infecciones cuando son debidas a microorganismos sensibles al levofloxacino (ver secciones 4.4 y 5.1):

•    Neumonía adquirida en la comunidad

•    Infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis.

•    Prostatitis bacteriana crónica.

•    Infecciones de piel y tejidos blandos.

S e debe tener en consideración las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

4.2. Posología y forma de administración Posología

Se pueden dar las siguientes recomendaciones para Levofloxacino 5 mg/ml solución para perfusión: Posología en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina >50 ml/min) ¹

Indicación	Pauta posológica diaria (según gravedad)

Neumonía adquirida en la comunidad	500 mg una o dos veces al día
Infecciones complicadas del tracto	250 mg una vez al día*
urinario incluyendo pielonefritis
Prostatitis bacteriana crónica	500 mg una vez al día
Infecciones de piel y tejidos blandos	500 mg dos veces al día

* Se debe considerar el aumentar la dosis en los casos de infección grave y se debe prestar especial atención a la información disponible sobre la resistencia a levofloxacino antes de empezar el tratamiento. Debido al aumento en la resistencia de E. coli se debe considerar la dosis de 500 mg/día.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración renal (aclaramiento de creatinina <50 ml/min)

	Pauta posológica
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
Aclaramiento de creatinina	Primera dosis: 250 mg	Primera dosis: 500 mg	Primera dosis: 500 mg
50 - 20 ml/min	después: 125 mg/24 h	después: 250 mg/24 h	después : 250 mg/12 h
19 - 10 ml/min	después: 125 mg/48 h	después: 125 mg/24 h	después: 125 mg/12 h
< 10 ml/min (incluyendo hemodiálisis y DPCA) 1	después: 125 mg/48 h	después: 125 mg/24 h	después: 125 mg/24 h

¹ No se precisan dosis adicionales tras hemodiálisis o diálisis peritoneal continúa ambulatoria (DPCA).

Pacientes con alteración de la función hepática

No es necesario ajustar la dosis, ya que el levofloxacino no se metaboliza principalmente en el hígado y se elimina fundamentalmente por vía renal.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, salvo en caso de alteración de la función renal (ver sección 4.4. Prolongación del intervalo QT).

Población pediátrica

Levofloxacino 5 mg/ml solución para perfusión está contraindicado en niños y adolescentes en crecimiento menores de 18 años (ver

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sección 4.3).

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento varía según la evolución de la enfermedad. Al igual que con otros antibióticos, la administración de levofloxacino solución para perfusión deberá continuarse durante un mínimo de 48 a 72 horas después de que el paciente permanezca sin fiebre o se haya demostrado la erradicación bacteriana.

Forma de administración

Levofloxacino solución para perfusión se administra mediante perfusión intravenosa lenta una o dos veces al día. La dosis depende del tipo y de la gravedad de la infección y de la sensibilidad del probable agente patógeno causal. Generalmente, y según el estado del paciente, se puede pasar del tratamiento intravenoso inicial a la vía oral después de pocos días. Dada la bioequivalencia de las formas parenteral y oral, puede usarse la misma dosis.

El tiempo de perfusión deberá ser como mínimo de 30 minutos para 250 mg o 60 minutos para 500 mg de levofloxacino solución para perfusión (ver sección 4.4). Generalmente, y según el estado del paciente, se puede pasar del tratamiento intravenoso inicial a la vía oral después de pocos días. Dada la bioequivalencia de las formas parenteral y oral, puede usarse la misma dosis.

Para consultar incompatibilidades ver la sección 6.2 y para instrucciones sobre la dilución antes de la administración ver la sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo, a cualquier otra quinolona o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1,

•    Pacientes con epilepsia,

•    Pacientes con antecedentes de trastornos tendinosos relacionados con la administración de fluoroquinolonas,

•    Niños o adolescentes en desarrollo (hasta 18 años),

•    Durante el embarazo,

•    Las mujeres en periodo de lactancia.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Levofloxacino Amneal puede que no sea el tratamiento más adecuado en los casos más graves de neumonía neumocócica.

Las infecciones nosocomiales debidas a P. aeruginosa pueden precisar tratamiento combinado.

Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM):

Es muy probable que S. aureus resistente a meticilina posea una resistencia cruzada a las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino. En consecuencia, levofloxacino no está recomendado para el tratamiento de infecciones que se sabe o sospecha que son debidas a la SARM, a menos que las pruebas de laboratorio hayan confirmado la sensibilidad del organismo a levofloxacino (ver sección 5.1).

Tiempo de perfusión

Debe respetarse el tiempo de perfusión recomendado de cómo mínimo 30 minutos para 250 mg y 60 minutos para levofloxacino 500 mg solución para perfusión. Es conocido para ofloxacino que durante la perfusión puede desarrollarse taquicardia y un descenso temporal de la presión sanguínea. En casos raros, puede producirse un colapso circulatorio como consecuencia de una caída profunda en la presión sanguínea. Si existe una caída remarcable en la presión sanguínea durante la perfusión con levofloxacino (l-isómero de ofloxacino), la perfusión debe detenerse inmediatamente.

Tendinitis y rotura de los tendones

Raramente puede aparecer tendinitis. Frecuentemente afecta al tendón de Aquiles, pudiendo llegar a producirse rotura del tendón. El riesgo de tendinitis y de rotura de tendón es mayor en pacientes de edad avanzada y en pacientes que estén en

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tratamiento con corticosteroides. Debido a esto, estos pacientes deberán ser estrechamente monitorizados si se les prescribe levofloxacino. Se debe advertir a todos los pacientes que en caso de sentir dolor en los tendones deberán consultar inmediatamente con su médico. En caso de sospecha de tendinitis, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con levofloxacino e iniciarse el tratamiento apropiado en el tendón afectado (p. ej. inmovilización).

Enfermedad asociada a Clostridium difficile

La aparición de diarrea durante o tras el tratamiento con levofloxacino solución para perfusión, en especial si es grave, persistente y/o sanguinolenta, podría ser síntoma de enfermedad asociada a Clostridium difficile, cuya forma más grave es la colitis pseudomembranosa. En caso de sospecha de colitis pseudomembranosa, deberá suspenderse inmediatamente la administración de levofloxacino solución para perfusión y los pacientes deberán tratarse inmediatamente con medidas de soporte y/o tratamiento específico (p. ej. vancomicina oral). En esta situación clínica se encuentran contraindicados los productos que inhiben el peristaltismo.

Pacientes con predisposición a presentar convulsiones

Levofloxacino está contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia y, al igual que con otras quinolonas, deberá utilizarse con extrema precaución en los pacientes con predisposición a presentar convulsiones, como pacientes con lesiones preexistentes del sistema nervioso central, en tratamiento concomitante con fenbufeno y fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares o con fármacos que disminuyen el umbral convulsivo, como la teofilina (ver sección 4.5). En el caso de crisis convulsivas deberá suspenderse el tratamiento con levofloxacino.

Pacientes con deficiencia en la G-6-fosfato deshidrogenada

Los pacientes con defectos latentes o manifiestos en la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenada pueden tener una mayor tendencia a presentar reacciones hemolíticas cuando son tratados con agentes antibacterianos quinolónicos, y, por lo tanto, levofloxacino debe ser usado con precaución.

Pacientes con alteración renal

La dosis de levofloxacino deberá ajustarse en pacientes con alteración renal, dado que Levofloxacino solución para perfusión se elimina fundamentalmente por vía renal (ver sección 4.2).

Reacciones de hipersensibilidad

Levofloxacino puede causar reacciones de hipersensibilidad graves y que supongan una amenaza para la vida (p.ej. angioedema y shock anafiláctico), ocasionalmente tras la administración de la primera dosis (ver sección 4.8). Los pacientes deben interrumpir el tratamiento inmediatamente y contactar a su médico o acudir a urgencias, donde se tomarán las medidas urgentes necesarias.

Hipoglucemia

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Como ocurre con todas las quinolonas, se han descrito hipoglucemias, normalmente en pacientes que reciben tratamiento concomitante con agentes hipoglucemiantes orales (p.ej. glibenclamida) o con insulina. En estos pacientes diabéticos, se recomienda un estrecho seguimiento de la glucosa en sangre (ver sección 4.8).

Prevención de la fotosensibilidad

Aunque la fotosensibilidad es muy rara con levofloxacino, se recomienda que los pacientes no se expongan innecesariamente a la luz solar potente o a los rayos UV artificiales (p.ej. lámparas solares, solarium), a fin de prevenir la fotosensibilidad.

Pacientes tratados con antagonistas de la Vitamina K

Debido al posible aumento en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o de la hemorragia en pacientes tratados con levofloxacino, en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej. warfarina), cuando estos fármacos se administren concomitantemente se deberán controlar las pruebas de la coagulación (ver sección 4.5).

Reacciones psicóticas

Se han descrito reacciones psicóticas en pacientes que reciben quinolonas, incluido levofloxacino. En casos aislados, a veces después de una dosis única de levofloxacino, han derivado en pensamientos suicidas y comportamiento autolesivo (ver sección 4.8.). Si el paciente desarrollara estas reacciones, debe interrumpirse el tratamiento con levofloxacino y se deben tomar las medidas apropiadas. Se recomienda precaución si levofloxacino es administrado a pacientes psicóticos o en pacientes con historial de enfermedad psiquiátrica.

Trastornos cardiacos

Las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, deben usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT, tales como:

•    Síndrome congénito de intervalo QT largo

•    Uso concomitante de fármacos de los que se conoce su capacidad de prolongar el intervalo QT (por ejemplo antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos).

•    Desequilibrio electrolítico no corregido (por ejemplo hipopotasemia, hipomagnesemia).

•    Enfermedad cardíaca (por ejemplo insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, bradicardia)

Los pacientes de edad avanzada y las mujeres pueden ser más sensibles a la medicación que prolonga el intervalo QT. Por lo tanto, se debe tener cuidado cuando se usen fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino en esas poblaciones.

(Ver secciones 4.2, Pacientes de edad avanzada, 4.5, 4.8 y 4.9).

Neuropatía periférica

Se han descrito casos de neuropatía periférica sensorial o sensitivomotora en pacientes en tratamiento con fluoroquinolonas, incluido levofloxacino, que pueden presentarse poco tiempo después de inicio del tratamiento. Se deberá interrumpir el tratamiento con levofloxacino si el paciente presenta síntomas de neuropatía para prevenir la aparición de un estado irreversible.

Opiáceos

En pacientes tratados con levofloxacino, la determinación de opiáceos en orina puede dar resultados positivos falsos. Se deberá confirmar el resultado positivo a opiáceos por algún otro método más específico.

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Alteraciones hepatobiliares

Se han descrito casos de necrosis hepática con fallo hepático que supone una amenaza para la vida en pacientes que reciben levofloxacino, principalmente en pacientes con enfermedades de base graves, p.e. sepsis (ver sección 4.8). Se debe avisar a los pacientes para que suspendan el tratamiento y contactar con su médico si presentan signos y síntomas de enfermedad hepática, tales como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o abdomen sensible.

Miastenia Grave.

Levofloxacino puede exacerbar los síntomas de la miastenia grave la cual puede producir una debilidad de los músculos respiratorios que puede poner en peligro la vida. Se deben tomar medidas adecuadas ante cualquier signo de dificultad respiratoria (ver sección 4.8). Este medicamento contiene 15,4 mmol (354 mg) de sodio por 100 ml, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Efecto de otros medicamentos en levofloxacino

Teofilina, fenbufeno o fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares

En un ensayo clínico no se hallaron interacciones farmacocinéticas entre levofloxacino y teofilina. Sin embargo, puede producirse una marcada disminución del umbral convulsivo con la administración concomitante de quinolonas con teofilina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, u otros agentes que disminuyen dicho umbral.

Las concentraciones de levofloxacino fueron aproximadamente un 13% más elevadas en presencia de fenbufeno que cuando se administró sólo levofloxacino.

Probenecid y cimetidina

Probenecid y cimetidina tienen un efecto estadísticamente significativo en la eliminación de levofloxacino. El aclaramiento renal de levofloxacino se vio reducido por cimetidina (24%) y probenecid (34%). Esto se debe a que ambas sustancias pueden bloquear la secreción tubular renal de levofloxacino. De todas maneras, en las dosis utilizadas en el estudio, las diferencias estadísticamente significativas observadas en la farmacocinética probablemente no tienen relevancia clínica.

Se debe tener precaución al administrar levofloxacino conjuntamente con fármacos que afectan la secreción tubular renal como probenecid y cimetidina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal.

Otra información relevante

Estudios de farmacología clínica han demostrado que la farmacocinética de levofloxacino no se ve afectada en ningún grado clínicamente relevante cuando se administraba levofloxacino junto con los siguientes fármacos: carbonato cálcico, digoxina, glibenclamida, ranitidina.

Efecto de levofloxacino otros medicamentos Ciclosporina

La vida media de ciclosporina se incrementó en un 33%, cuando se administró conjuntamente con levofloxacino.

Antagonistas de la vitamina K

Se han notificado incrementos en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o de la hemorragia que pueden ser graves, en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej., warfarina). Por lo tanto, las pruebas de la coagulación deberían controlarse en aquellos pacientes que estén en tratamiento con antagonistas de la vitamina K (ver sección 4.4.).

Fármacos con capacidad de prolongar el intervalo QT

Levofloxacino, así como otras fluoroquinolonas, deben usarse con precaución en pacientes que estén tomando otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT (por ejemplo antiarrítmicos Clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos) (ver sección 4.4).

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4.6.    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No existen datos respecto al uso de levofloxacino en mujeres embarazadas. Los estudios para la reproducción en animales no pusieron de manifiesto datos significativos de toxicidad (ver sección 5.3).

Se han observado efectos en los cartílagos inmaduros en animales jóvenes y prenatales expuestos a quinolonas; por lo tanto no se puede descartar que el fármaco pueda dañar los cartílagos de las articulaciones en el organismo humano inmaduro/feto (ver sección 5.3). Por lo tanto está contraindicado en el embarazo.

Lactancia

No hay suficiente información respecto a la excreción de levofloxacino en la leche humana y/o animal. En ausencia de estos datos y dado el potencial riesgo de daño en las articulaciones, levofloxacino está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

Los estudios en animales indican que levofloxacino no tiene efecto en la fertilidad.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Algunas reacciones adversas (p.ej. mareo/vértigo, somnolencia, alteraciones visuales) podrían disminuir la capacidad de los pacientes para concentrarse y reaccionar y, por tanto, constituir un riesgo en aquellas situaciones en las que estas capacidades sean especialmente importantes (por ejemplo, al conducir un vehículo o utilizar maquinaria).

4.8. Reacciones adversas

La información que se presenta a continuación se basa en los datos de estudios clínicos en más de 5000 pacientes y en la amplia experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas están descritas según la clasificación órgano-sistémica MedDRA a continuación.

Se ha utilizado la siguiente escala de frecuencias: muy frecuentes ( > 1/10), frecuentes ( > 1/100 a <1/10), poco frecuentes ( > 1/1.000 a <1/100), raras ( > 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Infecciones e infestaciones

Poco frecuente: infecciones fúngicas (y proliferación de otros microorganismos resistentes)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: Leucopenia, eosinofilia Raros: Trombocitopenia, neutropenia Muy raros: Agranulocitosis

Frecuencia no conocida: Pancitopenia, anemia hemolítica

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raros: Shock anafiláctico (ver sección 4.4)

Las reacciones anafilácticas/anafilactoides en ocasiones pueden producirse incluso tras la primera dosis Frecuencia no conocida: Hipersensibilidad (ver sección 4.4)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuente: anorexia.

Muy raros: hipoglucemia, particularmente en pacientes diabéticos (ver sección 4.4.)

Trastornos psiquiátricos

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Poco frecuentes: insomnio, nerviosismo.

Raros: trastornos psicóticos, depresión, confusión, agitación, ansiedad.

Muy raros: reacciones psicóticas con comportamiento autolesivo, incluyendo ideas suicidas o intentos de suicidio (ver sección 4.4), alucinaciones

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: mareos, cefalea, somnolencia.

Raros: convulsiones, temblor, parestesias.

Muy raros: neuropatía periférica sensorial o sensitivomotora, disgeusia incluyendo ageusia, parosmia incluyendo anosmia.

Trastornos oculares

Muy raros: alteraciones visuales

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuente: vértigo Muy raros: hipoacusia Frecuencia no conocida: tinnitus

Trastornos cardíacos

Raros: taquicardia.

Frecuencia no conocida: arritmia ventricular y torsades de pointes (notificado principalmente en pacientes con factores de riesgo por prolongación del intervalo QT), prolongación del intervalo QT del electro cardiograma (ver secciones 4.4 y 4.9).

Trastornos vasculares

Frecuentes: flebitis Raros: hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Raros: broncoespasmo, disnea Muy raros: neumonitis alérgica

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Diarrea, náuseas

Poco frecuentes: Vómitos, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, estreñimiento

Raros: diarrea hemorrágica, que, en casos muy raros, puede ser indicativa de enterocolitis, incluida colitis pseudomembranosa. Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: Aumento de enzimas hepáticas (ALT/AST, fosfatasa alcalina, GGT)

Poco frecuente: Aumento de bilirrubina en sangre Muy raros: Hepatitis

Frecuencia no conocida: Ictericia y daño hepático grave severo, incluyendo casos con insuficiencia hepática aguda, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: erupción cutánea, prurito Raros: urticaria

Muy raros: edema angioneurótico, reacción de fotosensibilidad

Frecuencia no conocida: Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, hiperhidrosis.

Algunas veces pueden tener lugar reacciones mucocutáneas tras la primera dosis.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raros: Trastornos tendinosos (ver sección 4.4) incluido tendinitis (p.e. tendón de Aquiles), artralgia, mialgia.

Muy raros: Rotura de tendón (ver sección 4.4). Esta reacción adversa puede producirse dentro de las primeras 48 horas del comienzo del tratamiento y puede ser bilateral. Debilidad muscular, que puede ser especialmente importante en pacientes con miastenia gravis. Frecuencia no conocida: rabdomiolisis.

Trastornos renales y urinarios

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Poco frecuentes: Aumento de la creatinina en sangre

Muy raros: Insuficiencia renal aguda (p.e. debido a nefritis intersticial)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: Reacción en el lugar de la perfusión.

Poco frecuentes: Astenia Muy raros: Pirexia

Frecuencia no conocida: Dolor (incluyendo dolor de espalda, dolor torácico y extremidades).

Otras reacciones adversas que han sido asociadas con la administración de fluoroquinolonas incluyen:

•    síntomas extrapiramidales y otros trastornos de la coordinación muscular,

•    vasculitis por hipersensibilidad,

•    crisis de porfiria en pacientes con porfiria.

Notificación de sospechas de reaciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9. Sobredosis

De acuerdo con los estudios en animales o los estudios de farmacológica clínica realizado con dosis

supra-terapéuticas, los signos más importantes que cabe esperar tras una sobredosis aguda de levofloxacino solución para perfusión son alteraciones del sistema nervioso central, tales como confusión, mareo, alteración de la consciencia, ataques convulsivos y alargamiento del intervalo QT.

En caso de que se produjera una sobredosis importante, deberá instituirse tratamiento sintomático.

Debería llevarse a cabo monitorización del ECG, debido a la posibilidad de prolongación del intervalo QT.

La hemodiálisis, incluyendo diálisis peritoneal y DPCA no son efectivas para eliminar el levofloxacino.

No existe un antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos del grupo de las quinolonas, fluoroquinolonas Código ATC: J01MA12

Levofloxacino es un agente antibacteriano sintético de la familia de las fluoroquinolonas y es el enantiómero S (-) de la sustancia racémica ofloxacino.

Mecanismo de acción

Como agente antibacteriano fluoroquinolónico, levofloxacino actúa sobre el complejo ADN-ADN girasa y sobre la topoisomerasa IV. Relación PK/PD

El grado de actividad bactericida de levofloxacino depende del ratio de la concentración máxima en suero (Cmax) o el área bajo la curva (AUC) y la concentración mínima inhibitoria (CMI).

Mecanismo de resistencia

El principal mecanismo de resistencia es debido a una mutación de gyr-A. Existe una resistencia cruzada in vitro entre levofloxacino y otras fluoroquinolonas.

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Debido al mecanismo de acción, generalmente no hay resistencia cruzada entre levofloxacino y otras familias de agentes antibacterianos.

Puntos de corte

EUCAST recomendó puntos de corte de CMI para levofloxacino, separando organismos sensibles de los de sensibilidad intermedia, y estos últimos de los resistentes. Estos se presentan en la siguiente tabla para la determinación de CMI (mg/l).

Puntos de corte CMI clínico de EUCAST para levofloxacino (04/07/2009):

Patógenos	Sensibles	Resistentes
Enterobacteriacae
Pseudomonas spp.
Acinetobacter spp.	<1 mg/l	>2 mg/l
Staphylococcus spp.
Streptococcus A,B,C,G
Puntos de corte no relacionados con especies específicas3
S.pneumoniae 1	<2 mg/l	>2 mg/l
H.influenzae M.catarrhalis 2	<1 mg/l	>1 mg/l
1 Streptococcus pneumoniae -las cepas salvajes de Streptococcus. pnemoniae no se consideran sensibles a ciprofloxacino u ofloxacino y por lo tanto se les categoriza como intermedias. Para ofloxacino el punto de corte en cuanto a S/I se aumentó de 1 a 4 mg/l y para levofloxacino el punto de corte en cuanto a S/I se aumentó de 1 a 2 para evitar dividir la distribución del CMI para la cepa salvaje sin determinar. Los puntos de corte están relacionados con la terapia de altas dosis. Las cepas con valores de CMI por encima de los puntos de corte S/I son muy raras, o no se han observado. Los ensayos de identificación y sensibilidad antimicrobiana sobre cualquier aislado deben repetirse y, en el caso de confirmarse el resultado, el aislado debe enviarse a un laboratorio de referencia. Hasta que no existan evidencias respecto a la respuesta clínica con los aislados confirmados con CMI por encima del punto de corte resistente actual (en cursiva) deben de ser notificados como resistentes. Haemophilus/Moraxella - fluoroquinolona de baja resistencia (ciprofloxacino MIC:de 0.125 - 0.5 mg/l) puede ocurrir en H.influenzae. No hay evidencias de que un bajo nivel de Resistencia es clínicamente importante en las infecciones del tracto respiratorio con H.influenzae. 3 Se han determinado puntos de corte no relacionados con la especies en base a datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y son independientes de las distribuciones de CMI específicas de especies. Se usan solamente para especies no mencionadas en la tabla o pies de pagina

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Espectro antibacteriano

La prevalencia de resistencias para las especies determinadas puede variar geográficamente y con el tiempo, y es preferible la información local sobre resistencias, particularmente en el tratamiento de infecciones graves. Si fuese necesario, se debería buscar la opinión de un experto cuando la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad de un agente en algunos tipos de infección es cuestionable.

Especies frecuentemente sensibles

Bacterias aeróbicas Gram-positivas

Staphylococcus aureus* meticilín sensible

Coagulasa negativa meticilín-sensible

Staphylococcus, incluyendo Staphylococcus saprophyticus

Streptococci

Bacterias aeróbicas Gram-negativas

Eikenella corrodens Haemophilus influenzae *

Haemophilus para-influenzae *

Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae *

Legionella pneumophila*

Moraxella catarrhalis *

Pasteurella multocida Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Bacterias anaeróbicas

Clostridium perfringens

Fusobacterium

Prevotella($),

Propionibacterium

Otras

Chlamydophila pneumoniae *

Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae *

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Especies para las cuales la Resistencia adquirida puede ser un problema

Bacterias aeróbicas Gram-positivas

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus meticilin-resistente

Staphylococcus coagulasa negativa meticilin-resistente

Bacterias aeróbicas Gram-negativas

Acinetobacter baumannii *

Citrobacter freundii *

Enterobacter aerogenes ²

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Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae *

Escherichia coli *

Morganella morganii *

Proteus mirabilis *

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens *

Bacterias anaeróbicas

Peptostreptococcus

Especies intrínsecamente resistentes

Bacterias aerobias Gram-positivas

Enterococcus faecium

Bacterias aeróbicas Gram-negativas

Burkholderia cepacia

Bacterias anaeróbicas

Bacteroides Clostridium difficile

* Se ha demostrado la eficacia clínica para aislados sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

$ Sensibilidad intermedia natural

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una acumulación insignificante del fármaco. Tras dosis de 500 mg dos veces al día se produce una acumulación modesta pero predecible de levofloxacino. El estado de equilibrio se alcanza en el plazo de 3 días.

Penetración en tejidos y líquidos orgánicos:

Penetración en mucosa bronquial, fluido del revestimiento epitelial (FRE)

Las concentraciones máximas de levofloxacino en la mucosa bronquial y el fluido del revestimiento epitelial tras la administración oral de 500 mg fueron 8,3 ^g/g y 10,8 ^g/ml respectivamente. Estas concentraciones se alcanzaron aproximadamente una hora después de la administración.

Penetración en tejido pulmonar

Las concentraciones máximas de levofloxacino en el tejido pulmonar tras la administración oral de 500

mg fueron aproximadamente 11,3 ^g/g y se alcanzaron 4 y 6 horas después de la administración. La concentración en los pulmones excedió de manera considerable la del plasma.

Penetración en el líquido de vesículas cutáneas

Tras 3 días de tratamiento con 500 mg una o dos veces al día, las concentraciones máximas de levofloxacino en el líquido de vesículas cutáneas fueron, aproximadamente, de 4,0 y 6,7 ^g/ml y se alcanzaron a las 2-4 horas de la administración.

Penetración en el líquido cerebro espinal

Levofloxacino presenta penetración baja en el líquido cefalorraquídeo.

Penetración en el tejido prostático

Tras la administración oral de 500 mg de levofloxacino una vez al día durante 3 días, las concentraciones medias en tejido prostático fueron 8,7 ^g/g, 8,2 ^g/ y 2,0 ^g/ a las 2 horas, 6 horas y 24 horas, respectivamente; la relación entre concentración media próstata/plasma fue 1,84.

Concentración en orina

Tras la administración de una dosis oral única de 150 mg, 300 mg o 500 mg de levofloxacino, la concentración media en orina alcanzó 44 mg/l, 91 mg/l y 200 mg/l, respectivamente a las 8-12 horas de la administración.

Metabolismo

Levofloxacino se metaboliza muy poco, siendo sus metabolitos el desmetil-levofloxacino y el N-óxido de

levofloxacino. Estos metabolitos suponen menos del 5% de la dosis eliminada por orina. Levofloxacino es estereoquímicamente

estable y no sufre inversión quiral.

Eliminación

Levofloxacino se elimina del plasma de manera relativamente lenta (t 1/2: 6-8 h), tras la administración oral e intravenosa. Su eliminación tiene lugar fundamentalmente por vía renal (>85% de la dosis administrada).

No existen diferencias importantes en la farmacocinética del levofloxacino ya sea su administración intravenosa u oral, lo que sugiere que las vías oral e intravenosa son intercambiables.

Linealidad

Levofloxacino presenta una farmacocinética lineal en el rango de 50 a 600 mg.

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal influye sobre la farmacocinética de levofloxacino. Con la disminución de la función renal, disminuyen la eliminación y aclaramiento renales, y aumentan las semividas de eliminación, según la siguiente tabla:

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Pacientes de edad avanzada

No existen diferencias significativas en la cinética de levofloxacino entre los sujetos jóvenes y pacientes de edad avanzada, excepto las asociadas a las diferencias en el aclaramiento de creatinina.

Diferencias por sexos

En los análisis separados para hombres y mujeres se observaron diferencias por sexo pequeñas o insignificantes en la farmacocinética de levofloxacino entre los dos sexos. La significación clínica de estas diferencias parece poco relevante.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda

Los valores medios de la dosis letal (DL50) en ratones y ratas tras la administración intravenosa de levofloxacino se situaron en el rango de los 250-400 mg/kg; en perros la DL50 era aproximadamente 200 mg/kg. Uno de los dos animales que recibieron esta dosis murió.

Toxicidad a dosis repetidas

Se practicaron estudios de un mes de duración administrando levofloxacino por vía intravenosa en ratas

(20, 60, 180 mg/kg/día) y monos (10, 25, 63 mg/kg/día) así como también un estudio de tres meses en ratas (10, 30, 90 mg/kg/día).

Los “Niveles Sin Observación de Efectos Adversos” (NOEL) en rata tuvieron unos valores de 20 y 30 mg/kg/día en los estudios de 1 mes y 3 meses, respectivamente. Se observaron depósitos de cristales en orina en ambos estudios a dosis de 20 mg/kg/día y superiores. Las dosis altas (180 mg/kg/día durante 1 mes o 30 mg/kg/día y superiores durante 3 meses) disminuyeron ligeramente el consumo de alimentos y el aumento de peso corporal. El examen hematológico mostró reducción de eritrocitos y aumento de leucocitos y reticulocitos al final del estudio de 1 mes, pero no del estudio de 3 meses.

El NOEL en el estudio en mono fue de 63 mg/kg/día con sólo una pequeña reducción en el consumo de alimentos y agua a esta dosis. Toxicidad para la reproducción

Levofloxacino no afectó a la fertilidad o la capacidad reproductora en ratas a dosis de hasta 360 mg/kg/día por vía oral o de hasta 100 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino no fue teratogénico en ratas a dosis de hasta 810 mg/kg/día por vía oral o a dosis de hasta 160 mg/kg/día por vía intravenosa. No se observó teratogenia en conejos tratados a dosis de hasta 50 mg/kg/día por vía oral o dosis de hasta 25 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino careció de efectos sobre la fertilidad y su único efecto sobre el feto fue un retraso de su maduración como resultado de la toxicidad del producto sobre las madres.

Genotoxicidad

Levofloxacino no indujo mutaciones genéticas en células bacterianas o de mamífero, pero indujo aberraciones cromosómicas in vitro en células pulmonares de hámster chino a concentraciones iguales o superiores a 100 pg/ml, en ausencia de activación metabólica. Los

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ensayos in vivo (tests del micronúcleo, de intercambio de cromátidas hermanas, de síntesis de ADN no programada, y letal dominante) no mostraron ningún tipo de potencial genotóxico.

Potencial fototóxico

Estudios en ratón tras administración oral e intravenosa mostraron que levofloxacino tenía actividad fototóxica sólo a dosis muy elevadas. Levofloxacino no mostró ningún potencial genotóxico en un ensayo de fotomutagenicidad y redujo el desarrollo de tumores en un estudio de fotocarcinogénesis.

Potencial carcinogénico

En un estudio de dos años de duración en la rata administrándolo con los alimentos (0, 10, 30 y 100 mg/kg/día) no se observaron signos de potencial carcinogénico.

Toxicidad articular

Al igual que con otras fluoroquinolonas, levofloxacino mostró efectos sobre los cartílagos (desarrollo de vesículas y cavidades) en la rata y el perro. Estos hallazgos fueron más marcados en los animales jóvenes.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes

Cloruro de sodio

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables.

6.2. Incompatibilidades

Levofloxacino 5 mg/ml solución para perfusión no debe mezclarse con heparina o soluciones alcalinas (por ejemplo, bicarbonato sódico). Este medicamento no debe mezclarse con ningún otro medicamento excepto con aquellos mencionados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

Periodo de validez en su envase comercial : 2 años

Periodo de validez tras su extracción del estuche/bolsa : usar inmediatamente.

Periodo de validez tras la perforación del tapón de goma : (ver sección 6.6).

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones en uso son responsabilidad del usuario.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No congelar.

Mantener el frasco/bolsa en el embalaje exterior para protegerlo de la luz (ver sección 6.3).

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Sólo deben utilizarse las soluciones transparentes sin partículas.

Para las condiciones de conservación después de la primera apertura del medicamento ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frasco de vidrio de 100 ml tipo I con cápsula de aluminio, tapón de goma de bromobutilo y cierre flipp-off. Cada frasco contiene 100 ml de solución para perfusión. Envases de 1, 5 y 10 frascos.

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Bolsa de 100 ml libre de PVC formadas por una lámina libre de PVC, tubo libre de PVC, Spike Port y cierre EMP White Elastomer. Cada bolsa contiene 100 ml de solución para perfusión. Envases de 1, 5 y 10 bolsas.

Puede que no estén comercializados todos los tamaños de envase.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Levofloxacino solución para perfusión debe usarse inmediatamente (en las 3 primeras horas) después de la apertura del cierre de goma para impedir la contaminación bacteriana.

Durante la perfusión no se precisa protección frente a la luz.

Este medicamento es para un solo uso. Desechar la solución no utilizada.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Mezcla con otras soluciones para perfusión:

Levofloxacino Amneal solución para perfusión es compatible con las siguientes soluciones para perfusión:

-    Cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) solución para inyección

-    Glucosa 5%

-    Glucosa 2,5 % en solución Ringer.

Soluciones de combinación para nutrición parenteral (aminoácido, carbohidratos, electrolitos).

Para las incompatibilidades, ver sección 6.2.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2 Irlanda

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo 2014

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2012

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Otra información

Las infecciones nosocomiales debidas a P. aeruginosa pueden requerir tratamiento combinado.

5.2. Propiedades farmacocinéticas Absorción

Levofloxacino se absorbe rápida y casi completamente, tras su administración oral, obteniéndose las concentraciones plasmáticas pico en el plazo de 1 hora. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 100%.

Los alimentos afectan poco a la absorción de levofloxacino.

Distribución

Aproximadamente el 30-40% de levofloxacino se une a las proteínas séricas. El tratamiento repetido con 500 mg una vez al día mostró

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