FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Letrozol Tiefenbacher 2.5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de letrozol

Excipientes: 1 comprimido recubierto con película contiene 61,0 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película redondos, biconvexos y de color amarillo.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

•    Tratamiento adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales en estadio precoz.

•    Tratamiento adyuvante extendido para el cáncer de mama dependiente de hormonas en estadio precoz en mujeres posmenopáusicas que han recibido terapia adyuvante estándar previa con tamoxifeno durante 5 años.

•    Tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama dependiente de hormonas en estadio avanzado.

•    Cáncer de mama en estadio avanzado en mujeres con estado posmenopáusico natural o artificialmente inducido tras recidiva o progresión de la enfermedad, que han sido previamente tratadas con antiestrógenos.

No se ha demostrado eficacia en las pacientes con cáncer de mama negativo para receptores hormonales.

4.2    Posología y forma de administración

Pacientes adultas y ancianas

La dosis recomendada de Letrozol Tiefenbacher 2.5 mg comprimido recubierto con película EFG es de 2,5 mg una vez al día. No es necesario ajustar la dosis en las pacientes ancianas.

En el contexto de la terapia adyuvante, se recomienda tratar durante 5 años o hasta que se produzca una recidiva tumoral. En dicho contexto, se dispone de experiencia clínica durante 2 años (la mediana de la duración del tratamiento fue de 25 meses).

En el contexto de la terapia adyuvante extendida, se dispone de experiencia clínica durante 3 años (mediana de la duración del tratamiento).

En las pacientes con enfermedad avanzada o metastásica, el tratamiento con Letrozol Tiefenbacher 2.5 mg comprimido recubierto con película EFG debe continuar hasta que sea evidente la progresión tumoral.

Niños y adolescentes No aplicable.

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Pacientes con deterioro de la _función hepática y/o renal

No es necesario ajustar la dosis en las pacientes con insuficiencia renal que presenten un aclaramiento de creatinina mayor de 30 ml/min.

Se dispone de datos insuficientes con respecto a los casos de insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min y a los de las pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes; estado endocrinológico premenopáusico; embarazo; lactancia (ver sección 4.6 y sección 5.3).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

En las pacientes cuyo estado posmenopáusico no sea claro, deben evaluarse las concentraciones de LH, FSH y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento con el fin de establecer claramente su situación con respecto a la menopausia.

El letrozol no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min.

El letrozol sólo se ha estudiado en un número limitado de pacientes sin metástasis con diversos grados de función hepática: insuficiencia hepática de grado leve a moderado y de grado grave. En los voluntarios de sexo masculino sin cáncer y con deterioro grave de la función hepática (cirrosis hepática y puntuación C de Child-Pugh), la exposición sistémica y la semivida terminal fueron 2-3 veces mayores que en los voluntarios sanos. Por lo tanto, en estos pacientes el letrozol debe administrarse con precaución y tras una cuidadosa evaluación de su posible riesgo-beneficio (ver sección 5.2).

El letrozol es un potente fármaco reductor de estrógenos. En el contexto de la terapia adyuvante y adyuvante extendida, la mediana de la duración del seguimiento de 30 y 39 meses, respectivamente, es insuficiente para evaluar íntegramente el riesgo de fracturas asociado al uso a largo plazo de dicho fármaco. En mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas o con riesgo aumentado de osteoporosis, debe realizarse una evaluación formal de la densidad mineral ósea mediante densitometría ósea antes del comienzo del tratamiento adyuvante o adyuvante extendido, así como una monitorización en busca del posible desarrollo de osteoporosis durante y después del tratamiento con letrozol. Debe iniciarse tratamiento o profilaxis de la osteoporosis cuando corresponda, con su pertinente monitorización (ver sección 4.8).

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galctosa, insuf de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galctosa no deben tomar este medicamento.

Uso en deportistas

Se informa a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones clínicas con cimetidina y warfarina indicaron que la administración concomitante de letrozol con estos fármacos no genera interacciones medicamentosas clínicamente significativas.

Además, en una revisión de la base de datos de ensayos clínicos no se encontraron datos indicativos de la existencia de interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos de prescripción frecuente.

No hay experiencia clínica hasta la fecha sobre el uso del letrozol en combinación con otros fármacos anticancerosos.

In vitro, el letrozol inhibe las isoenzimas del citocromo P450 2A6 y, moderadamente, la 2C19. CYP2A6 y CYP3A4 no desempeñan un papel importante en el metabolismo medicamentoso. Por lo tanto, debe obrarse con cautela cuando se administren concomitantemente medicamentos cuya eliminación dependa principalmente de estas isoenzimas y cuyo índice terapéutico sea estrecho.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

El letrozol está contraindicado en las mujeres premenopáusicas y durante el embarazo y la lactancia (ver sección 4.3 y sección 5.3).

Mujeres en edad de riesgo de embarazo

El médico debe comentar la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos adecuados con las mujeres potencialmente capaces de quedarse embarazadas, incluidas las perimenopáusicas y las que hayan entrado recientemente en la menopausia, hasta que se establezca completamente su estado posmenopáusico (ver sección 5.3).

Lactancia

El letrozol está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Dado que se han observado cansancio y mareos en relación con el uso de letrozol se han comunicado casos poco frecuentes de somnolencia, se aconseja obrar con cautela a la hora de conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

En general, el letrozol se toleró bien en todos los estudios como tratamiento de primera y segunda línea para el cáncer de mama en estadio avanzado y como tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadio precoz. Sufrieron reacciones adversas hasta aproximadamente un tercio de las pacientes tratadas con letrozol en el contexto de la enfermedad metastásica, hasta alrededor del 70-75% de las pacientes tratadas en el contexto de la terapia adyuvante (tanto en el grupo tratado con letrozol como en el tratado con tamoxifeno) y hasta aproximadamente el 40% de las pacientes tratadas en el contexto de la terapia adyuvante extendida (tanto en el grupo tratado con letrozol como en el tratado con tamoxifeno). En general, las reacciones adversas observadas fueron de naturaleza predominantemente leve o moderada. La mayoría de ellas pueden atribuirse a las consecuencias farmacológicas normales de la carencia de estrógenos (por ejemplo, sofocos).

En los ensayos clínicos que abarcaban contextos de enfermedad metastásica, las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas fueron sofocos (10,8%), náuseas (6,9%) y cansancio (5,0%). Muchas reacciones adversas pueden atribuirse a las consecuencias farmacológicas normales de la carencia de estrógenos (p.ej., sofocos, alopecia y sangrado vaginal).

En el contexto de la terapia adyuvante extendida, los siguientes acontecimientos adversos se comunicaron, independientemente de su relación de causalidad, con una frecuencia significativamente mayor con el letrozol que con el placebo: sofocos (50,7% frente a 44,3%), artralgias/artritis (28,5% frente

a 23,2%) y mialgias (10,2% frente a 7,0%). La mayoría de estos acontecimientos adversos se observaron durante el primer año de tratamiento. Aunque de forma no significativa, se observó una incidencia mayor de osteoporosis y fracturas óseas en las pacientes tratadas con Letrozol Tiefenbacher que en las tratadas con placebo (7,5% frente a 6,3% y 6,7% frente a 5,9%, respectivamente).

En los estudios clínicos y durante la experiencia poscomercialización con el letrozol, se comunicaron las siguientes reacciones medicamentosas adversas:

>1/10

>1/100 a <1/10 >1/1.000 a <1/100 >1/10.000 a <1/1.000

<1/10.000, frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: Infección del tracto urinario

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

Poco frecuentes: Dolor tumoral (no aplicable en los contextos de terapia adyuvante y adyuvante extendida)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: Leucopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes:    Anorexia, aumento del apetito, hipercolesterolemia

Poco frecuentes: Edema generalizado

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes:    Depresión

Poco frecuentes: Ansiedad incluido nerviosismo, irritabilidad

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:    Cefalea, mareo

Poco frecuentes: Somnolencia, insomnio, deterioro de la memoria, disestesia incluidas

parestesias, hipoestesia, alteraciones del gusto, accidente cerebrovascular

Trastornos oculares

Poco frecuentes: Cataratas, irritación ocular, visión borrosa

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes: Palpitaciones, taquicardia

Trastornos vasculares

Poco frecuentes: Tromboflebitis incluida tromboflebitis superficial y profunda, hipertensión, acontecimientos cardiacos isquémicos'⁷'¹

Raras:    Embolia pulmonar, trombosis arterial, infarto cerebrovascular

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: Disnea, tos

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:    Náuseas, vómitos, dispepsia, estreñimiento, diarrea

Poco frecuentes: Dolor abdominal, estomatitis, sequedad de boca

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes: Aumento de las enzimas hepáticas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: Aumento de la sudoración

Alopecia, exantema incluido exantema eritematoso, maculopapular, psoriasiforme y vesicular Prurito, sequedad de piel, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes: Artralgias

Frecuentes:    Mialgias, dolor óseo, osteoporosis, fracturas óseas

Poco frecuentes: Artritis

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: Aumento de la frecuencia urinaria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes: Sangrado vaginal, secreción vaginal, sequedad vaginal, dolor mamario

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:    Sofocos, cansancio incluida astenia

Frecuentes:    Malestar general, edema periférico

Poco frecuentes: Pirexia, sequedad mucosa, sed

Exploraciones complementarias

Frecuentes:    Aumento de peso

Poco frecuentes: Pérdida de peso

(1) En el contexto de la terapia adyuvante, independientemente de su relación de causalidad, se produjeron los siguientes acontecimientos adversos en cualquier momento después de la aleatorización en los grupos tratados con letrozol y tamoxifeno, respectivamente: acontecimientos tromboembólicos (1,5% frente a 3,2%, p<0,001), angina de pecho (0,8% frente a 0,8%), infarto de miocardio (0,7% frente a 0,4%) e insuficiencia cardiaca (0,9% frente a 0,4%,

p=0,006).

4.9 Sobredosis

Se han comunicado casos aislados de sobredosis de letrozol.

No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Efectos farmacodinámicos

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor enzimático. Inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); agente antineoplásico,

Código ATC: L02B G04

Efectos farmacodinámicos

La eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en los casos en los que el crecimiento del tejido neoplásico depende de la presencia de estrógenos y se usa terapia endocrinológica. En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se derivan fundamentalmente de la acción de una enzima denominada aromatasa, que convierte a los andrógenos suprarrenales (principalmente androstenediona y testosterona) en estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido tumoral puede conseguirse, por lo tanto, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa.

El letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe a esta enzima uniéndose competitivamente al grupo hemo de la subunidad citocromo P450 de la aromatasa, lo que da lugar a una disminución de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos en los que se encuentre presente.

En las mujeres posmenopáusica sanas, dosis únicas de 0,1, 0,5 y 2,5 mg de letrozol reducen la estrona y el estradiol séricos en un 75-78% y un 78%, respectivamente, con respecto a sus concentraciones basales.

La supresión máxima se consigue al cabo de 48-78 h.

En las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio avanzado, dosis diarias de 0,1 a 5 mg reducen las concentraciones plasmáticas de estradiol, estrona y estrona sulfato en un 75-95% con respecto a sus niveles basales en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0,5 mg y mayores, muchos valores de estrona y estrona sulfato se encuentran por debajo del límite de detección de los métodos de análisis, lo que indica que con estas dosis se consigue una mayor supresión de los estrógenos. La supresión de los estrógenos se mantuvo durante la totalidad del tratamiento en todas estas pacientes.

El letrozol es altamente específico en su inhibición de la actividad de la aromatasa. No se ha observado un deterioro de la esteroidogénesis suprarrenal. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH ni en la actividad de renina plasmática en las pacientes posmenopáusicas tratadas con una dosis diaria de letrozol de 0,1 a 5 mg. La prueba de estimulación con ACTH realizada tras 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 y 5 mg no indicó atenuación alguna de la producción de aldosterona y cortisol. Por lo tanto, no es necesaria la administración suplementaria de glucocorticoides y mineralocorticoides.

No se constataron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) en las mujeres posmenopáusicas sanas tras dosis únicas de 0,1, 0,5 y 2,5 mg de letrozol ni en las concentraciones plasmáticas de androstenediona en las pacientes posmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0,1 a 5 mg, lo que indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no lleva a la acumulación de precursores androgénicos. En las pacientes, el letrozol no afecta a las concentraciones plasmáticas de LH y FSH ni tampoco a la función tiroidea, según las determinaciones de la TSH, la T4 y la prueba de captación de T3.

Tratamiento adyuvante

En un estudio multicéntrico a doble ciego, se aleatorizó a más de 8.000 mujeres posmenopáusicas con resección de un cáncer de mama positivo para receptores en estadio precoz a una de las siguientes opciones:

Opción 1:

A.    Tamoxifeno durante 5 años

B.    Letrozol durante 5 años

C.    Tamoxifeno durante 2 años seguido de letrozoldurante 3 años

D.    Letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años

Opción 2:

A.    Tamoxifeno durante 5 años

B.    Letrozol durante 5 años

Los datos de la Tabla 1 reflejan los resultados de acuerdo con los datos obtenidos a partir de los grupos de monoterapia en cada opción de aleatorización y los datos de los dos grupos de cambio de terapia hasta 30 días después de la fecha del cambio. El análisis de la monoterapia frente a la secuenciación de los tratamientos endocrinológicos se realizará una vez se alcance el número necesario de acontecimientos.

Se ha seguido a las pacientes durante una mediana de 26 meses, al 76% de las pacientes durante más de 2 años y al 16% (1.252 pacientes) durante 5 años o más.

La variable principal del ensayo fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE), que se evaluó como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer acontecimiento de recurrencia locorregional o

a distancia (metástasis) de la enfermedad primaria, el desarrollo de cáncer de mama contralateral invasivo, la aparición de un segundo tumor primario no mamario o la muerte por cualquier causa sin un acontecimiento neoplásico previo. Letrozol redujo el riesgo de recurrencia en un 19% en comparación con el tamoxifeno (cociente de riesgo 0,81; p=0,003). Las tasas de SLE a los 5 años fueron del 84,0% para letrozol y del 81,4% para el tamoxifeno. La mejoría en la SLE con letrozol se observa ya a los 12 meses y se mantiene transcurridos más de 5 años. Letrozol también redujo significativamente el riesgo de recurrencia en comparación con el tamoxifeno, independientemente de si se había administrado quimioterapia adyuvante previa (cociente de riesgo 0,72; p=0,018) o no (cociente de riesgo 0,84; p=0,044).

Para la variable secundaria de supervivencia global, se comunicaron un total de 358 muertes (166 con letrozol y 192 con tamoxifeno). No hubo diferencias significativas entre los tratamientos en cuanto a supervivencia global (cociente de riesgo0,86; p=0,15). La supervivencia sin enfermedad a distancia (metástasis a distancia), un criterio de valoración indirecto para la supervivencia global, difirió significativamente en la población considerada en conjunto (cociente de riesgo0,73; p=0,001) y en los subconjuntos de estratificación predefinidos. El letrozol redujo significativamente el riesgo de insuficiencia sistémica en un 17% en comparación con el tamoxifeno (cociente de riesgo0,83; p=0,02).

Sin embargo, aunque a favor del letrozol, se obtuvo una diferencia no significativa para el cáncer de mama contralateral (cociente de riesgo0,61; p=0,09). Un análisis exploratorio de la SLE en función del estado ganglionar mostró que el letrozol era significativamente superior al tamoxifeno en la reducción del riesgo de recurrencia en las pacientes con enfermedad ganglionar positiva (HR 0,71; IC del 95% 0,59, 0,85; p=0,0002), mientras que no se constataron diferencias significativas entre los tratamientos en las pacientes con enfermedad ganglionar negativa (RRI 0,98; IC del 95% 0,77, 1,25; p=0,89). Este menor beneficio en las pacientes con ganglios negativos se confirmó mediante un análisis exploratorio de interacciones (p=0,03).

Las pacientes tratadas con letrozol, en comparación con las tratadas con tamoxifeno, presentaron un menor número de segundos tumores malignos (1,9% frente a 2,4%). En particular, la incidencia de cáncer de endometrio fue menor con letrozol que con tamoxifeno (0,2% frente 0,4%).

Consulte las Tablas 1 y 2, en las que se resumen los resultados. Los análisis resumidos en la Tabla 3 omiten los 2 grupos secuenciales de la opción de aleatorización 1, es decir, sólo tienen en cuenta los grupos tratados con monoterapia:

Tabla 1    Supervivencia sin enfermedad y supervivencia global (población por intención de

tratar)

	Letrozol N=4.003	Tamoxifeno N=4.007	Cociente de riesgo (IC del 95%)	Valor de p1
Supervivencia sin enfermedad (principal) - acontecimientos (definición según el protocolo, totales)	351	428	0,81 (0,70, 0,93)	0,0030
Supervivencia sin enfermedad a distancia (metástasis) (secundario)	184	249	0,73 (0,60, 0,88)	0,0012
Supervivencia global (secundario) - número de muertes (total)	166	192	0,86 (0,70, 1,06)	0,1546
Supervivencia sin enfermedad sistémica (secundario)	323	383	0,83 (0,72, 0,97)	0,0172
Cáncer de mama contralateral (invasivo) (secundario)	19	31	0,61 (0,35, 1,08)	0,0910

CI = intervalo de confianza

¹ Test Logrank estratificado en función de la opción de aleatorización y del uso de quimioterapia adyuvante previa

Tabla 2    Supervivencia sin enfermedad y supervivencia global en función del estado

ganglionar y de la quimioterapia adyuvante previa (población por intención de tratar)

	Cociente de riesgo (IC del 95%)	Valor de p1
Supervivencia sin enfermedad
Estado ganglionar - Positivo	0,71 (0,59, 0,85)	0,0002
- Negativo	0,98 (0,77, 1,25)	0,8875
Quimioterapia adyuvante previa - Sí	0,72 (0,55, 0,95)	0,0178
- No	0,84 (0,71, 1,00)	0,0435
Supervivencia global
Estado ganglionar - Positivo	0,81 (0,63, 1,05)	0,1127
- Negativo	0,88 (0,59, 1,30)	0,5070
Quimioterapia adyuvante previa - Sí	0,76 (0,51, 1,14)	0,1848
- No	0,90 (0,71, 1,15)	0,3951
Supervivencia sin enfermedad a distancia
Estado ganglionar - Positivo	0,67 (0,54, 0,84)	0,0005
- Negativo	0,90 (0,60, 1,34)	0,5973
Quimioterapia adyuvante previa - Sí	0,69 (0,50, 0,95)	0,0242
- No	0,75 (0,60, 0,95)	0,0184

CI = intervalo de confianza ¹ Nivel de significación en el modelo de Cox

Análisis fundamental primario: Criterios de valoración de la eficacia en función de los grupos de monoterapia de las opciones de aleatorización (población por intención de tratar)

Criterio de valoración	Opción	Estadísticas	Letrozol	Tamoxifeno
Supervivencia libre de	1	Acontecimientos / n	100 / 1.546	137 / 1.548
enfermedad (principal,		RRI (IC del 95%), p	0,73 (0,56, 0,94), 0,0159
definición según el	2	Acontecimientos / n	177 / 917	202 / 911
protocolo)		RRI (IC del 95%), p	0,85 (0,69, 1,04), 0,1128
	En conjunto	Acontecimientos / n	277 / 2.463	339 / 2.459
		RRI (IC del 95%), p	0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
Supervivencia libre de	1	Acontecimientos / n	80 / 1.546	110 / 1.548
enfermedad (excluidos		RRI (IC del 95%), p	0,73 (0,54, 0,97), 0,0285
segundos tumores malignos)	2	Acontecimientos / n	159 / 917	187 / 911
		RRI (IC del 95%), p	0,82 (0,67, 1,02), 0,0753
	En conjunto	Acontecimientos / n	239 / 2.463	297 / 2.459
		RRI (IC del 95%), p	0,79 (0,66, 0,93), 0,0063
Supervivencia libre de	1	Acontecimientos / n	57 / 1.546	72 / 1.548
enfermedad (secundario)		RRI (IC del 95%), p	0,79 (0,56, 1,12), 0,1913
	2	Acontecimientos / n	98 / 917	124 / 911
		RRI (IC del 95%), p	0,77 (0,59, 1,00), 0,0532
	En conjunto	Acontecimientos / n	155 / 2.463	196 / 2.459
		RRI (IC del 95%), p	0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
Supervivencia global	1	Acontecimientos / n	41 / 1.546	48 / 1.548
(secundario)		RRI (IC del 95%), p	0,86 (0,56, 1,30), 0,4617
	2	Acontecimientos / n	98 / 917	116 / 911
		RRI (IC del 95%), p	0,84 (0,64, 1,10), 0,1907
	En conjunto	Acontecimientos / n	139 / 2.463	164 / 2.459
		RRI (IC del 95%), p	0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

El valor de p indicado se basa en el test Logrank estratificado en función de la quimioterapia adyuvante para cada opción de aleatorización y de la opción de aleatorización y la quimioterapia adyuvante para el análisis global

La mediana de la duración del tratamiento (población de seguridad) fue de 25 meses, el 73% de las pacientes recibió tratamiento durante más de 2 años y el 22% durante más de 4 años. La mediana de la duración del seguimiento fue de 30 meses tanto para el letrozol como para el tamoxifeno.

Se comunicaron acontecimientos adversos presuntamente relacionados con el medicamento del estudio en el 78% de las pacientes tratadas con letrozol, frente a un 73% de las tratadas con tamoxifeno. Los acontecimientos adversos más frecuentes experimentados en relación con el letrozol fueron sofocos, sudores nocturnos, artralgias, aumento de peso y náuseas. De ellos, sólo las artralgias aparecieron con una frecuencia significativamente mayor con el letrozol que con el tamoxifeno (20% frente a 13% para el tamoxifeno).

El tratamiento con letrozol se asoció con un mayor riesgo de osteoporosis (2,2% frente a 1,2% con el tamoxifeno). En conjunto, independientemente de su relación de causalidad, los acontecimientos cardiovasculares/cerebrovasculares se comunicaron en cualquier momento después de la aleatorización en proporciones similares de pacientes en ambos grupos de tratamiento (10,8% para el letrozol, 12,2% para el tamoxifeno). Entre ellos, los acontecimientos tromboembólicos se comunicaron con una frecuencia significativamente menor con el letrozol (1,5%) que con el tamoxifeno (3,2%) (p<0,001), mientras que la insuficiencia cardiaca se notificó con una frecuencia significativamente mayor con el letrozol (0,9%) que con el tamoxifeno (0,4%) (p=0,006). En las pacientes con valores basales de colesterol sérico total dentro del intervalo de la normalidad, se observaron aumentos de este parámetro de una magnitud superior a 1,5 veces el ULN en el 5,4% de las pacientes del grupo tratado con letrozol, frente al 1,1% de las del grupo tratado con tamoxifeno.

Tratamiento adyuvante extendido

En un estudio multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron más de 5.100 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama primario positivo para receptores o de estado desconocido en este sentido, las pacientes que habían permanecido sin enfermedad tras la finalización del tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4,5 a 6 años) se asignaron aleatoriamente a letrozol o placebo.

Un análisis actualizado que se realizó tras una mediana de seguimiento de alrededor de 39 meses (con un 70% de las pacientes seguidas durante al menos 3 años) mostró que el letrozol reducía el riesgo de recurrencia en un 44% en comparación con el placebo (cociente de riesgo0,56; p=<0,00001). El beneficio estadísticamente significativo a favor del letrozol en cuanto a SLE se constató independientemente del estado ganglionar (ganglios negativos: cociente de riesgo0,49; p=0,0004; ganglios positivos: cociente de riesgo0,58; p=0,00007).

Para el criterio de valoración secundario de supervivencia global (SG), se comunicaron un total de 224 muertes (109 con el letrozol, 100 con el placebo y 15 en pacientes que cambiaron de placebo a letrozol). En conjunto, no se observaron diferencias significativas entre los tratamientos en cuanto a SG (cociente de riesgo0,80; p=0,10).

En esta actualización, los resultados (la mediana de la duración del seguimiento era de 3 años) del subestudio sobre densidad mineral ósea (DMO) (con 222 pacientes inscritas) demostraron que, a los 3 años, en comparación con la situación basal, las pacientes tratadas con letrozol presentaban mayores reducciones de la DMO en la cadera total (mediana de la reducción del 4% en la DMO de la cadera frente al 1,7% en el grupo placebo [p=0,131, ajustada para el uso de bisfosfonatos, p=0,645]). Las pacientes tratadas con letrozol presentaron una mayor reducción de la DMO de la columna lumbar, aunque sin diferencias significativas.

La administración suplementaria concomitante de calcio y vitamina D era obligatoria en el subestudio sobre DMO.

En la misma actualización, los resultados (la mediana de la duración del seguimiento fue de 47 meses) del subestudio sobre lípidos (con 310 pacientes inscritas) no mostraron diferencias significativas entre los grupos tratados con letrozol y placebo en el colesterol total ni en ninguna fracción lipídica. En el análisis actualizado, el 7,7% de las pacientes del grupo tratado con letrozol refirieron acontecimientos adversos cardiovasculares durante el tratamiento, frente a un 6,1% de las del grupo placebo. Entre estos acontecimientos se encontraban infarto de miocardio (letrozol 0,8%, placebo 0,6%), angina que precisó intervención quirúrgica (0,6% en cada grupo de tratamiento), angina de nueva aparición o empeoramiento de una angina (letrozol 1,3% frente a placebo 1,0%), acontecimientos tromboembólicos (letrozol 0,6%, placebo 0,3%) y accidente cerebrovascular (letrozol 1,0% frente a placebo 0,7%).

No se observaron diferencias significativas en las puntuaciones sumariales globales físicas y mentales, lo que sugiere que, en conjunto, el letrozol no empeoró la calidad de vida en comparación con el placebo. Se observaron diferencias terapéuticas a favor del placebo en las valoraciones de las pacientes, sobre todo en las medidas correspondientes a los elementos de funcionamiento físico, dolor corporal y vitalidad, así como a los sexuales y vasomotores. Aunque estadísticamente significativas, estas diferencias no se consideraron clínicamente relevantes.

Tratamiento de primera línea:

Se efectuó un ensayo controlado a doble ciego de comparación entre letrozol 2,5 mg y tamoxifeno 20 mg como terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio avanzado. En 907 mujeres, el letrozol fue superior al tamoxifeno en cuanto al tiempo transcurrido hasta la progresión (criterio principal de valoración), así como en cuanto a la respuesta objetiva global, el tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.

Los resultados se resumen en la Tabla 4:

Tabla 4    Resultados tras una mediana de seguimiento de 32 meses

Variable	Estadísticas	Letrozol n=453		Tamoxifeno n=454
Tiempo transcurrido hasta la progresión	Mediana (IC del 95% para la mediana) Cociente de riesgo (HR) (IC del 95% para HR) Valor de p	9,4 meses (8,9, 11,6 meses)	i 0,72 (0,62, 0,83) <0,0001	6,0 meses (5,4, 6,3 meses)
Tasa de respuesta objetiva (TRO)	RC+RP (IC del 95% para la tasa) Razón de probabilidades (IC del 95% para la razón de probabilidades) Valor de p	145 (32%) (28, 36%)	1,78 (1,32, 2,40) 0,0002	95 (21%) (17, 25%)
Tasa de beneficio clínico global	RC+RP+SC>24 semanas Razón de probabilidades (IC del 95% para la razón de probabilidades) Valor de p	226 (50%)	1,62 (1,24, 2,11) 0,0004	173 (38%)
Tiempo transcurrido hasta el	Mediana	9,1 meses		5,7 meses

(IC del 95% para la mediana) Cociente de riesgo (IC del 95% para HR) Valor de p

El tiempo transcurrido hasta la progresión fue significativamente más prolongado y la tasa de respuesta significativamente mayor con el letrozol que con el tamoxifeno tanto en las pacientes con tumores de estado desconocido en cuanto a receptores como en aquéllas con estado positivo para receptores. De modo similar, el tiempo transcurrido hasta la progresión fue significativamente más prolongado y la tasa de respuesta significativamente mayor con el letrozol, independientemente de si se había administrado o no terapia antiestrogénica adyuvante. El tiempo transcurrido hasta la progresión fue significativamente más prolongado con el letrozol, independientemente de la localización dominante de la enfermedad. La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión fue casi dos veces mayor con el letrozol en las pacientes con solamente enfermedad de tejidos blandos (mediana 12,1 meses para el letrozol, 6,4 meses para el tamoxifeno) y en las pacientes con metástasis viscerales (mediana 8,3 meses para el letrozol,

4,6 meses para el tamoxifeno).

La tasa de respuesta fue significativamente más alta con el letrozol en las pacientes con solamente enfermedad de tejidos blandos (50% frente a 34% para el letrozol y el tamoxifeno, respectivamente) y en las pacientes con metástasis viscerales (28% para el letrozol frente a 17% para el tamoxifeno).

El diseño del estudio permitía a las pacientes cruzarse en el momento de la progresión a la otra terapia o abandonar el estudio. Alrededor del 50% de las pacientes se cruzaron al grupo de tratamiento opuesto y el cruzamiento estuvo virtualmente finalizado a los 36 meses. Las medianas del tiempo transcurrido hasta el cruzamiento fueron de 17 meses (de letrozol a tamoxifeno) y 13 meses (del tamoxifeno a letrozol).

El tratamiento con letrozol como terapia de primera línea del cáncer de mama en estadio avanzado tuvo como resultado una mediana de supervivencia global de 34 meses, frente a 30 meses en el caso del tamoxifeno (prueba de rangos logarítmicos: p=0,53, no significativa). Hasta al menos 24 meses, se asoció una mejor supervivencia con el letrozol. La tasa de supervivencia a los 24 meses fue del 64% para el grupo tratado con letrozol frente al 58% para el tratado con tamoxifeno. La ausencia de una ventaja a favor del letrozol en cuanto a la supervivencia global podría explicarse por el diseño cruzado del estudio.

La duración total de la terapia endocrinológica (“tiempo transcurrido hasta la quimioterapia”) fue significativamente mayor para el letrozol (mediana 16,3 meses, IC del 95% 15 a 18 meses) que para el tamoxifeno (mediana 9,3 meses, IC del 95% 8 a 12 meses) (rangos logarítmicos: p=0,0047).

Tratamiento de segunda línea:

Se realizaron dos ensayos clínicos bien controlados en los que se compararon dos dosis de letrozol (0,5 y 2,5 mg) con el acetato de megestrol y la aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio avanzado previamente tratadas con antiestrógenos.

El tiempo transcurrido hasta la progresión no difirió significativamente entre el letrozol 2,5 mg y el acetato de megestrol (p=0,07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor del letrozol 2,5 mg, en comparación con el acetato de megestrol, en la tasa de respuesta tumoral objetiva global (24% frente a 16%, p=0,04) y en el tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento (p=0,04).

La supervivencia global no difirió significativamente entre los dos grupos (p=0,2).

En el segundo estudio, la tasa de respuesta no presentó diferencias significativas entre el letrozol 2,5 mg y la aminoglutetimida (p=0,06). El letrozol 2,5 mg fue estadísticamente superior a la aminoglutetimida en

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El letrozol se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: 99,9%). Los alimentos reducen ligeramente la tasa de absorción (mediana del t_max 1 hora en ayunas, frente a 2 horas tras la ingesta de alimentos, y C_max media 129 ± 20,3 nmol/l en ayunas, frente a 98,7 ± 18,6 nmol/l tras la ingesta de alimentos), pero el grado de absorción (AUC) no sufre cambios. Este escaso efecto sobre la tasa de absorción no se considera de importancia clínica, por lo que el letrozol puede tomarse sin tener en cuenta los horarios de ingesta de alimentos.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas del letrozol es de alrededor del 60%, principalmente a la albúmina (55%). La concentración de letrozol en los eritrocitos es de aproximadamente el 80% de la plasmática. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴C, alrededor del 82% de la radiactividad del plasma corresponde al compuesto sin metabolizar. Por lo tanto, la exposición sistémica a sus metabolitos es baja. El letrozol se distribuye rápida y extensamente a los tejidos. Su volumen aparente de distribución en el estado estable es de aproximadamente 1,87 ± 0,47 l/kg.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En varios estudios preclínicos sobre seguridad realizados en especies animales estándar, no se observaron datos indicativos de toxicidad sistémica ni sobre los órganos diana.

El letrozol mostró un grado bajo de toxicidad aguda en los roedores expuestos a dosis de hasta

2000 mg/kg de peso corporal (PC). En los perros, el letrozol causó signos de toxicidad moderada en dosis

de 100 mg/kg de PC.

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y perros de hasta 12 meses de duración, los principales hallazgos observados pueden atribuirse a la acción farmacológica del compuesto. El nivel de ausencia de reacciones adversas fue de 0,3 mg/kg de PC en ambas especies.

Las investigaciones tanto in vitro como in vivo sobre el potencial mutágeno del letrozol no revelaron datos indicativos de genotoxicidad alguna.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas de 104 semanas de duración, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en los machos. En las hembras, se encontró una incidencia reducida de tumores mamarios benignos y malignos en relación con todas las dosis de letrozol.

La administración oral de letrozol a ratas gestantes dio lugar a un ligero aumento de la incidencia de malformaciones fetales en los animales tratados. No obstante, no fue posible evidenciar si esto fue una consecuencia indirecta de sus propiedades farmacológicas (es decir, de la inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o un efecto directo del letrozol por sí mismo (ver la recomendación correspondiente en la sección 4.3 y en la sección 4.6).

Las observaciones preclínicas se limitaron a las asociadas con la acción farmacológica reconocida del fármaco, que constituyen la única inquietud en cuanto a seguridad para el uso humano que se deriva de los estudios en animales.

6.1    Lista de excipientes

Contenido del comprimido:

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Almidón de maíz

Carboximetilalmidón sódico (de patata)

Talco

Estearato de magnesio

Recubrimiento:

AquaPolish amarillo, constituido por:

Hipromelosa

Hidroxipropilcelulosa

Talco

Aceite de semillas de algodón hidrogenado Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

Alu/PVC: 2 años Alu/PVC/PVDC: 18 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envases blíster de PVC/aluminio o envases blíster de PVC/PVDC/aluminio con 10, 30 y 100 comprimidos recubiertos con película en el interior de una caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Instrucciones de uso y manipulación/eliminación

Ninguna especial.

Alfred E. Tiefenbacher Van-der-Smissen-Strasse 1 22767 Hamburg Alemania

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2011

10.    FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Noviembre 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios