RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Letrozol HELM 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de letrozol

Excipientes: cada comprimido recubierto con película contiene 62,0 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos recubiertos con película Comprimidos redondos, biconvexos, de color amarillo.

4.    DATOS CLINICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

•    Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano con receptor hormonal positivo en mujeres postmenopáusicas.

•    Tratamiento adyuvante de continuación del cáncer de mama temprano hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas que hayan recibido con anterioridad una terapia adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.

•    Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas.

•    Cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o provocado artificialmente, tras recaída o progresión de la enfermedad, que hayan sido tratadas anteriormente con antiestrógenos.

La eficacia no ha sido demostrada en pacientes con cáncer de mama receptor hormonal negativo.

4.2    Posología y forma de administración

Adultos y pacientes ancianos

La dosis recomendada de Letrozol HELM es de 1 comprimido recubierto (2,5 mg) una vez al día. No se precisa ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

En la indicación de tratamiento adyuvante, se recomienda el tratamiento durante 5 años o hasta que aparezca una recaída del tumor. En la indicación de tratamiento adyuvante, se dispone de una experiencia clínica de 2 años (duración media del tratamiento fue de 25 meses).

En la indicación de tratamiento adyuvante de continuación, se dispone de una experiencia clínica de 3 años (duración media del tratamiento).

En pacientes con enfermedad avanzada o metastásica, el tratamiento con Letrozol HELM debería continuarse hasta que la progresión del tumor sea evidente.

Niños y adolescentes

No hay indicación relevante del uso de Letrozol HELM en niños y adolescentes

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Pacientes con dis función renal y/o hepática

No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina mayor de 30 ml/min.

No existen datos suficientes en casos de insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min o en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver la sección 4.4 y la sección 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Estado endocrino premenopáusico, embarazo, lactancia (ver la sección 4.6 y 5.3).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

En las pacientes en las que no esté claro el estado postmenopáusico, deberán evaluarse los niveles de LH, FSH y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento a fin de establecer claramente el estado menopáusico.

Letrozol no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.

Letrozol sólo se ha estudiado en un número limitado de pacientes no metastásicas con diferentes grados de función hepática: insuficiencia hepática de leve a moderada y grave. En hombres voluntarios no enfermos de cáncer con disfunción hepática grave (cirrosis hepática y Child-Pugh grado C), la exposición sistémica y la vida media aumentaron de 2 a 3 veces en comparación con voluntarios sanos. Por tanto, Letrozol deberá administrarse con precaución y tras una evaluación cuidadosa del cociente riesgo/beneficio potencial en tales pacientes (ver la sección 5.2).

Letrozol es un potente agente que disminuye los estrógenos. En las indicaciones de tratamiento adyuvante y adyuvante de continuación, la duración media de seguimiento de 30 y 39 meses respectivamente es insuficiente para valorar el riesgo de fractura asociado con el uso a largo plazo de Letrozol.

Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas o con un riesgo aumentado de osteoporosis deberían someterse a una evaluación de densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento adyuvante y adyuvante de continuación. En estas mujeres se deberá controlar el desarrollo de la osteoporosis durante y después del tratamiento con letrozol. El tratamiento o profilaxis de la osteoporosis debería iniciarse cuando sea apropiado y controlarse regularmente.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp, o mala absorción glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

Uso en deportistas

Se informa a los deportistas que éste medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios de interacción clínica con cimetidina y warfarina indicaron que la administración conjunta de Letrozol con estos fármacos no produce interacciones clínicamente significativas. Los datos de los

ensayos clínicos no indican ninguna evidencia de otras interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos prescritos frecuentemente.

Hasta la fecha no existe experiencia clínica sobre el uso de Letrozol en combinación con otros agentes antineoplásicos.

In vitro, letrozol inhibe los isoenzimas 2A6 del citocromo P450 y, moderadamente, 2C19. Sin embargo, CYP2A6 y CYP3A4 no tienen un papel importante en el metabolismo del medicamento. No obstante, se deberá tener precaución durante la administración concomitante de medicamentos cuya disposición depende principalmente de estos isoenzimas y cuyo índice terapéutico es estrecho.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Letrozol está contraindicado en mujeres antes de la menopausia, en el embarazo y durante la lactancia (ver sección 4.3 y 5.3).

Mujeres en edad fértil

El médico debe comentar la necesidad utilizar métodos anticonceptivos adecuados en mujeres que pueden quedarse embarazadas, incluyendo mujeres que están en la perimenopausia o que son postmenopáusicas recientes, hasta que su estado postmenopáusico esté completamente establecido (ver sección 5.3).

Lactancia

Letrozol HELM está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3)

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Puesto que se ha observado fatiga y mareos con el uso del tratamiento para el cáncer de mama avanzado y como tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano, y de forma poco frecuente se ha notificado somnolencia, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Aproximadamente un tercio de las pacientes tratadas con letrozol en la indicación metastática, aproximadamente un 70-75% de las pacientes en la indicación adyuvante (ambos brazos, letrozol y tamoxifeno), y aproximadamente el 40% de las pacientes tratadas en la indicación adyuvante de continuación (ambos brazos, letrozol y placebo) presentaron reacciones adversas. Generalmente, las reacciones adversas observadas son principalmente de naturaleza leve o moderada y asociadas frecuentemente con la supresión de estrógenos (p.ej. sofocos).

En los pacientes con indicaciones metastásicas las reacciones adversas más frecuentemente observadas en los ensayos clínicos fueron sofocos (10,8%), artralgia, náuseas (6,9%) y fatiga (5,0%). Muchas de las reacciones adversas pueden atribuirse a la respuesta farmacológica normal de la supresión de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia y hemorragias vaginales).

Durante el tratamiento adyuvante de continuación, se registraron significativamente con más frecuencia las siguientes reacciones adversas independientemente de la causalidad con letrozol que con placebo: sofocos (50,7% frente a 44,3%), artralgia/artritis (28,5% frente a 23,2%) y mialgia (10,2% frente a 7,0%).

La mayoría de estas reacciones adversas se observaron durante el primer año de tratamiento. Se observó una incidencia superior, pero no significativa de osteoporosis y fracturas óseas en las pacientes tratadas con letrozol que las que recibieron placebo (7,5% frente a 6,3% y 6,7% frente a 5,9%, respectivamente).

En la indicación adyuvante, se registraron las siguientes reacciones adversas, independientemente de la causalidad, en cualquier momento después de la aleatorización en los grupos de tratamiento con letrozol y tamoxifeno, respectivamente: eventos tromboembólicos (1,5% frente a 3,2%, P<0,001), angina de pecho (0,8% frente a 0,8%), infarto de miocardio (0,7% frente a 0,4%) e insuficiencia cardiaca (0,9% frente a 0,4%, P=0,006).

En los ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización de Letrozol se registraron las reacciones adversas que se relacionan a continuación en la Tabla 1:

Tabla 1

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, primero las más frecuentes, utilizando la convención siguiente: muy frecuente >1/10, frecuente >1/100 a <1/10, poco frecuente >1/1.000 a <1/100, rara >1/10.000 a <1/1.000, muy rara < 1/10.000, no conocido (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuente >1/10	Frecuente >1/100, <1/10	Poco frecuente >1/1.000, <1/100	Raro >1/10.000, <1/1.000
Exploraciones complementarias		Aumento de peso	Pérdida de peso
Trastornos cardíacos			Fallo cardíaco, angina de pecho, infarto de miocardio, taquicardia, palpitaciones
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Leucopenia
Trastornos del sistema nervioso		Dolor de cabeza, mareos	Accidente cerebrovascular, disestesia, incluyendo parestesia e hipoestesia, somolencia, insomnio, problemas de memoria, alteración del gusto
Trastornos oculares			Cataratas, irritación ocular, visión borrosa
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinitos			Disnea, tos
Trastornos gastrointestinales		Náuseas, vómitos, dispepsia, estreñimiento, diarrea.	Dolor abdominal, estomatitis, sequedad de boca
Trastornos renales y urinarios			Aumento de la frecuencia urinaria
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Aumento de la sudoración	Alopecia, erupciones, incluyendo erupción eritematosa, maculopapular, psoriaforme y vesicular	Prurito, sequedad de la piel, urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y	Artralgia	Osteoporosis, fracturas de huesos, dolor de los	Artritis

4.9 Sobredosis

Se han descrito casos aislados de sobredosis con letrozol.

No se conocen tratamientos específicos para la sobredosis. El tratamiento debería ser sintomático y de apoyo.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor enzimático, código ATC: L02BG04.

Inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); agente antineoplásico.

En la terapia endocrina, la eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en aquellos casos en los que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos. En las mujeres postmenopáusicas, los estrógenos proceden principalmente de la acción del enzima aromatasa, que convierte los andrógenos -principalmente androstendiona y testosterona- en estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis de estrógenos en los

tejidos periféricos y en el propio tejido neoplásico puede conseguirse por lo tanto mediante una inhibición específica del enzima aromatasa.

Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe el enzima aromatasa por unión competitiva al grupo hemo del citocromo P 450 de la aromatasa, dando lugar a una reducción de la síntesis de estrógenos en todos los tejidos donde está presente.

En mujeres postmenopáusicas sanas, dosis únicas de 0,1, 0,5 y 2,5 mg de letrozol suprimen la estrona y estradiol séricos en un 75-78% y 78% de los niveles basales respectivamente. La supresión máxima se alcanzó en 48-78 h.

En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0,1 a 5 mg suprimen la concentración plasmática de estradiol, estrona, y sulfato de estrona en un 75%-95% de los niveles basales en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0,5 mg y superiores, muchos de los valores de estrona y de sulfato de estrona están por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se alcanza una mayor supresión estrogénica con estas dosis. La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

Letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se observó deterioro de la esteroidogénesis adrenal. No se hallaron cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de cortisol, aldosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, ACTH, ni en la actividad de la renina plasmática, en mujeres postmenopáusicas tratadas con una dosis diaria de entre 0,1 a 5 mg de letrozol. La prueba de estimulación de la ACTH realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 y 5 mg no mostró disminución de la producción de aldosterona o cortisol. Por tanto, no es necesaria una adición suplementaria de glucocorticoides y mineralocorticoides.

No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona y testosterona) en las mujeres postmenopáusicas sanas tratadas con dosis únicas de 0,1, 0,5 y 2,5 mg de letrozol ni en las concentraciones plasmáticas de androstendiona en pacientes postmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0,1 a 5 mg de letrozol, lo que indica que el bloqueo de la síntesis de estrógenos no produce acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH y la función tiroidea evaluada por la captación de TSH, T₄ y T₃ no se vieron afectados por letrozol.

Tratamiento adyuvante

En un estudio multicéntrico, doble ciego, se escogieron al azar más de 8.000 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptor positivo tras resección, a una de las siguientes opciones:

Opción 1:

A.    tamoxifeno durante 5 años

B.    letrozol durante 5 años

C.    tamoxifeno durante 2 años seguido por letrozol durante 3 años

D.    letrozol durante 2 años seguido por tamoxifeno durante 3 años

Opción 2:

A.    tamoxifeno durante 5 años

B.    letrozol durante 5 años

Los datos en la Tabla 2 reflejan los resultados basados en los datos de los brazos con monoterapia, en cada opción de aleatorización y datos de los dos brazos con cambio de tratamiento hasta 30 días después de la fecha del cambio. El análisis de la monoterapia respecto a la secuenciación de tratamientos endocrinos se realizará cuando se alcance el número de acontecimientos necesarios.

Se ha realizado el seguimiento de las pacientes durante una media de 26 meses, un 76% de las pacientes durante más de 2 años, y un 16% (1.252 pacientes) durante 5 años o más.

El objetivo principal del ensayo fue la supervivencia sin enfermedad, que se evaluó como el tiempo desde la aleatorización hasta el evento que ocurra más pronto de recurrencia loco-regional o a distancia (metástasis) de la enfermedad primaria, desarrollo de cáncer de mama contralateral invasivo, aparición de un segundo tumor primario (no mamario) o muerte por alguna causa sin un cáncer previo.

Letrozol redujo el riesgo de recurrencia un 19% comparado con tamoxifeno (cociente de riesgo 0,81; ,P=0,003). Las tasas de supervivencia sin enfermedad a 5 años fueron del 84,0% para letrozol y del 81,4% para tamoxifeno. La mejoría en la supervivencia sin enfermedad con letrozol se observa ya a los 12 meses y se mantiene a lo largo de 5 años.

Letrozol también redujo significativamente el riesgo de recurrencia comparado con tamoxifeno cuando se administró quimioterapia adyuvante previa (cociente de riesgo 0,72; ,P=0,018) o no se administró (cociente de riesgo 0,84; ,P=0,044).

Para el objetivo secundario de “supervivencia global”, se registraron un total de 358 muertes (166 con letrozol y 192 con tamoxifeno). No se observaron diferencias significativas entre tratamientos respecto la supervivencia global (cociente de riesgo 0,86; ,P=0,15). La supervivencia sin enfermedad a distancia, un indicador de la supervivencia global, difiere significativamente a nivel global (cociente de riesgo 0,73; ,P=0,001) y en subgrupos de estratificación predefinidos. Letrozol redujo significativamente el riesgo de fallo sistémico un 17% comparado con tamoxifeno (cociente de riesgo 0,83; ,P=0,02).

Aunque se obtuvieron diferencias en el cáncer de mama contralateral a favor del letrozol, dichas diferencias no fueron significativas (cociente de riesgo 0,61; ,P=0,09). Un análisis exploratorio de la supervivencia sin enfermedad en función del estado nodal mostró que letrozol fue significativamente superior a tamoxifeno en la reducción del riesgo de recurrencia en pacientes con enfermedad con ganglios positivos (cociente de riesgo 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; ,P=0,0002). No se observaron diferencias significativas entre los tratamientos en pacientes con enfermedad con ganglios negativos (cociente de riesgo 0,98; IC 95% 0,77, 1,25, ,P=0,89). Este beneficio reducido en pacientes con ganglios negativos se confirmó mediante un análisis de interacción exploratorio (p=0,03).

Las pacientes que recibieron tratamiento con letrozol mostraron menos tumores secundarios en comparación con los pacientes que recibieron tamoxifeno (1,9% frente a 2,4%). Particularmente la incidencia de cáncer de endometrio fue menor con letrozol en comparación con tamoxifeno (0,2% frente a 0,4%).

Las Tablas 2 y 3 resumen los resultados. Los análisis resumidos en la Tabla 4 no incluyen los dos brazos secuenciales de la opción 1 de aleatorización:

Tabla 2 Supervivencia sin enfermedad y supervivencia global (población IT - intención de tratar)

	Letrozol N=4003	Tamoxifeno N=4007	Cociente de riesgo (IC 95 %)	Valor y
Supervivencia sin enfermedad (primario) - acontecimientos (definición por	351	428	0,81 (0,70, 0,93)	0,0030
protocolo, totales)
Supervivencia sin enfermedad distante (secundario)	184	249	0,73 (0,60, 0,88)	0,0012

	Letrozol N=4003	Tamoxifeno N=4007	Cociente de riesgo (IC 95 %)	Valor y
Supervivencia global (secundario) - número de muertes (total)	166	192	0,86 (0,70, 1,06)	0,1546
Supervivencia sin enfermedad sistémica (secundario)	323	383	0,83 (0,72, 0,97)	0,0172
Cáncer de mama contralateral (invasivo) (secundario)	19	31	0,61 (0,35, 1,08)	0,0910
IC = intervalo de confianza, 1 Test de Logrank, estratificado por opción de aleatorización y uso de quimioterapia adyuvante previa

Tabla 3 Supervivencia sin enfermedad y supervivencia global por estado nodal y quimioterapia adyuvante previa (población IT - intención de tratar)

	Cociente de riesgo (IC 95%)	Valor p1
Supervivencia sin enfermedad
Estado nodal - Positivo	0,71 (0,59, 0,85)	0,0002
- Negativo	0,98 (0,77, 1,25)	0,8875
Quimioterapia adyuvante previa -    Si -    No	0,72 (0,55, 0,95) 0,84 (0,71, 1,00)	0,0178 0,0435
Supervivencia global
Estado ganglionar - Positivo	0,81 (0.63, 1,05)	0,1127
- Negativo	0,88 (0,59, 1,30)	0,5070
Quimioterapia adyuvante previa -    Si -    No	0,76 (0,51, 1,14) 0,90 (0,71, 1,15)	0,1848 0,3951
Supervivencia sin enfermedad distante
Estado ganglionar - Positivo	0,67 (0,54, 0,84)	0,0005
- Negativo	0,90 (0,60, 1,34)	0,5973
Quimioterapia adyuvante previa -    Si -    No	0,69 (0,50, 0,95) 0,75 (0,60, 0,95)	0,0242 0,0184
IC = intervalo de confianza
1 Modelo Cox nivel de significación

Tabla 4 Análisis central primario: Objetivos de eficacia según la opción de aleatorización con los brazos de monoterapia (población IT - intención de tratar)

Objetivo	Opción	Estadística	Letrozol	Tamoxifeno
Supervivencia sin	1	Acontecimientos / n	100 / 1546	137 / 1548
enfermedad		HR (IC 95%), P	0,73 (0,56, 0,94), 0,0159
(Primaria, definición de	2	Acontecimientos / n	177 / 917	202 / 911
protocolo)		HR (IC 95%), P	0,85 (0,69, 1,04), 0,1128
	Global	Acontecimientos / n	277 / 2463	339 / 2459
		HR (IC 95%), P	0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
Supervivencia sin	1	Acontecimientos / n	80 / 1546	110 / 1548
enfermedad		HR (IC 95%), P	0,73 (0,54, 0,97), 0,0285
(solo tumores secundarios)	2	Acontecimientos / n	159 / 917	187 / 911
		HR (IC 95%), P	0,82 (0,67, 1,02), 0,0753
	Global	Acontecimientos / n	239 / 2463	297 / 2459
		HR (IC 95%), P	0,79 (0,66, 0,93), 0,0063
Supervivencia sin	1	Acontecimientos / n	57 / 1546	72 / 1548
enfermedad		HR (IC 95%), P	0,79 (0,56, 1,12), 0,1913
a distancia	2	Acontecimientos / n	98 / 917	124 / 911
(Secundario)		HR (IC 95%), P	0,77 (0,59, 1,00), 0,0532
	Global	Acontecimientos / n	155 / 2463	196 / 2459
		HR (IC 95%), P	0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
Supervivencia global	1	Acontecimientos / n	41 / 1546	48 / 1548
(Secundario)		HR (IC 95%), P	0,86 (0,56, 1,30), 0,4617
	2	Acontecimientos / n	98 / 917	116 / 911
		HR (IC 95%), P	0,84 (0,64, 1,10), 0,1907
	Global	Acontecimientos / n	139 / 2463	164 / 2459
		HR (IC 95%), P	0,84 (0,67, 1,06), 0,1340
HR = Cociente de riesgo
IC = intervalo de confianza
Valor de P está basado en el test de Logrank, estratificado por quimioterapia adyuvante para cada opción
de aleatorización, y por opción de aleatorización y quimioterapia adyuvante para el análisis global

La mediana de duración de tratamiento (población de seguridad) fue de 25 meses; el 73% de las pacientes fueron tratadas durante más de 2 años, el 22% de las pacientes durante más de 4 años. La duración media de seguimiento fue de 30 meses para ambos letrozol y tamoxifeno.

Se notificaron reacciones adversas sospechosas de estar relacionadas con el fármaco para el 78% de las pacientes tratadas con letrozol comparado con el 73% de los tratados con tamoxifeno. Los efectos adversos más frecuentes con letrozol fueron sofocos, sudores nocturnos, artralgia, aumento de peso y náusea. De estos, sólo la artralgia apareció de forma significativamente más frecuente con letrozol que con tamoxifeno (20% frente al 13%). El tratamiento con letrozol se asoció con un mayor riesgo de osteoporosis (2,2% frente a 1,2% con tamoxifeno). Globalmente, y de forma independiente de la causalidad se notificaron eventos cardiovasculares/cerebrovasculares en cualquier momento después de la aleatorización para proporciones similares de pacientes en ambos brazos de tratamiento (10,8% para letrozol, 12,2% para tamoxifeno). Entre estos, los eventos tromboembólicos se notificaron significativamente de forma menos frecuente con letrozol (1,5%) que con tamoxifeno (3,2%) (P<0,001), mientras que la insuficiencia cardiaca se notificó de forma significativamente más frecuente con letrozol

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

(0,9%) que con tamoxifeno (0,4%) (P=0,006). Entre las pacientes que tenían valores basales de colesterol sérico total dentro del rango normal, los aumentos en el colesterol sérico total mayores de 1,5 veces el límite superior se observaron en el 5,4% de las pacientes en el brazo de letrozol, comparado con el 1,1% en el brazo de tamoxifeno.

Tratamiento adyuvante de continuación

En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, realizado en más de 5.100 pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptor positivo o desconocido, las pacientes que se mantuvieron libres de la enfermedad tras completar el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4,5 a 6 años) fueron asignadas aleatoriamente a letrozol o placebo.

Un análisis actualizado realizado con una mediana de seguimiento de aproximadamente 39 meses (el 70% de las pacientes fueron seguidas durante al menos 3 años) mostró que letrozol reducía el riesgo de recurrencia en un 44% en comparación con placebo (cociente de riesgo (HR) 0,56; P=0,00001). Se observó el beneficio estadísticamente significativo en SLE a favor de letrozol independientemente del estado nodal - ganglio negativo: cociente de riesgo 0,49, P= 0,0004; ganglio positivo, cociente de riesgo 0,58; P=0,00007.

Para el objetivo secundario de supervivencia global (SG) se registraron un total de 224 muertes (109 Letrozol, 100 placebo y 15 que cambiaron de placebo a Letrozol). En total, no hubo una diferencia significativa entre los tratamientos por lo que se refiere a la SG (cociente de riesgo 0,80; P=0,10).

En esta actualización, los resultados (la mediana de duración del seguimiento fue de 3 años) desde el subestudio de densidad mineral ósea (DMO) (222 pacientes incluidas) demostró que, a los 3 años, en comparación con el valor basal, las pacientes que recibieron letrozol se asociaron con mayores descensos en la DMO en la cadera total (mediana de disminución del 4% en la DMO de la cadera en comparación con el la disminución mediana del 1,7% del grupo placebo (P=0,131, ajustado por el uso de bisfosfonatos, P=0,645). Las pacientes que recibieron letrozol se asociaron con un descenso mayor de la DMO de la columna lumbar aunque no significativamente diferente. En el subestudio de DMO fue obligatorio un suplemento de calcio y vitamina D concomitante.

En la misma actualización, los resultados (la mediana de duración y seguimiento fue de 47 meses) del subestudio de lípidos (310 pacientes incluidos) no mostró una diferencia significativa entre los brazos de Letrozol y placebo en colesterol total o en cualquier fracción de lípidos. En el análisis actualizado el 7,7% de pacientes en el brazo de Letrozol notificaron reacciones adversas cardiovasculares durante el tratamiento comparado con el 6,1% en el brazo de placebo. Estos acontecimientos incluyeron infarto de miocardio (letrozol 0,8%, placebo 0,6%); angina que requirió intervención quirúrgica (0,6% en cada brazo de tratamiento), aparición de angina o empeoramiento de la misma (letrozol 1,3% frente a placebo 1,0%), acontecimientos tromboembólicos (letrozol 0,6%, placebo 0,3%) y accidente cerebrovascular (letrozol 1,0% frente a placebo 0,7%).

No se observaron diferencias significativas en el conjunto de las puntuaciones globales físicas y mentales, lo que sugiere sobretodo, que letrozol no empeoró la calidad de vida en relación a placebo. Se observaron diferencias de tratamiento a favor de placebo en las valoraciones de pacientes en particular las medidas de funcionamiento físico, dolor corporal, vitalidad y función sexual y vasomotora. A pesar de ser estadísticamente significativas, estas diferencias no se consideraron clínicamente relevantes.

Tratamiento de primera línea

Se llevó a cabo un ensayo clínico doble ciego, controlado, comparando letrozol con 20 mg de tamoxifeno como terapia de primera línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907

se completó virtualmente en 36 meses. El tiempo medio hasta el cruce fue de 17 meses (de letrozol a tamoxifeno) y de 13 meses (de tamoxifeno a letrozol).

La terapia con letrozol en el tratamiento de primera línea del cáncer del mama avanzado dio lugar a una media de supervivencia total de 34 meses en comparación con los 30 meses de tamoxifeno (ensayo de log rank P = 0,53, no significativo). Se asoció una mejor supervivencia con letrozol hasta un mínimo de 24 meses. La tasa de supervivencia a los 24 meses fue del 64% para el grupo tratado con letrozol frente al 58% del grupo tratado con tamoxifeno. La ausencia de ventaja de letrozol sobre la supervivencia total pudo explicarse mediante el diseño cruzado del estudio.

La duración total del tratamiento endocrino ("tiempo hasta la quimioterapia") fue significativamente más prolongado para letrozol (mediana 16,3 meses, IC 95% 15 a 18 meses) que para tamoxifeno (mediana 9,3 meses, IC 95% 8 a 12 meses) (log rank P=0,0047).

Tratamiento después de un tratamiento anterior con antiestrógenos (tratamiento de segunda línea)

Se realizaron dos ensayos clínicos controlados en los que se compararon dos dosis de letrozol (0,5 mg y 2,5 mg) con acetato de megestrol y aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y previamente tratadas con antiestrógenos.

El periodo de tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y acetato de megestrol (P=0,07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de letrozol 2,5 mg comparado con acetato de megestrol en el índice de respuesta tumoral objetiva global (24% frente al 16%, P=0,04), y en el periodo de tiempo hasta fracaso del tratamiento (P=0,04). La supervivencia global no fue significativamente diferente entre los dos grupos (P=0,2).

En el segundo estudio, el índice de respuesta no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol 2,5 mg fue estadísticamente superior a aminoglutetimida en cuanto al periodo de tiempo hasta progresión (P=0,008), periodo de tiempo hasta fracaso del tratamiento (P=0,003) y supervivencia global (P=0,002).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Letrozol se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta media es del 99,9%. Los alimentos disminuyen ligeramente la velocidad de absorción (tmax media: 1 hora en ayunas frente a 2 horas con la comida; C_max media: 129 ± 20,3 nmol/l en ayunas frente a 98,7 ± 18,6 nmol/l con la comida), pero no altera la magnitud de la absorción (AUC). Este efecto menor en la velocidad de absorción no se considera clínicamente relevante y por lo tanto letrozol puede administrarse independientemente de las comidas.

Distribución

Letrozol se une a las proteínas plasmáticas en un 60% aproximadamente, principalmente a albúmina (55%). La concentración de letrozol en eritrocitos es aproximadamente del 80% de la concentración en plasma. Después de la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴C, aproximadamente el 82% de la radioactividad en plasma correspondía al compuesto inalterado. La exposición sistémica a los metabolitos es, por lo tanto, baja. Letrozol se distribuye rápida y extensamente hacia los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es aproximadamente de 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo y eliminación

El aclaramiento metabólico a un metabolito carbinol, inactivo farmacológicamente, es la vía de eliminación principal de letrozol (CL_m = 2,1 l/h) pero es relativamente lento cuando se compara con el

flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se observó que los isoenzimas del citocromo P 450, 3A4 y 2A6 eran capaces de convertir letrozol en este metabolito. La formación de metabolitos menos frecuentes no identificados y la excreción renal y fecal directa juegan sólo un papel menor en la eliminación global de letrozol. Durante las dos semanas siguientes a la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴C a voluntarias postmenopáusicas sanas, se recuperó en orina un 88,2 ± 7,6% de la radioactividad y en heces un 3,8 ± 0,9%. Por lo menos un 75% de la radioactividad recuperada en la orina en 216 horas (84,7 ± 7,8% de la dosis) se atribuyó al glucurónido del metabolito carbinol, un 9% aproximadamente a dos metabolitos no identificados y un 6% a letrozol inalterado.

La semivida de eliminación terminal aparente en plasma es de unos dos días. Tras administración diaria de 2.5 mg se alcanzan niveles en estado estacionario en 2-6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces mayores que las concentraciones tras una dosis única de 2,5 mg, mientras que son 1,5 a 2 veces mayores que los valores en estado estacionario predichos a partir de las concentraciones tras una dosis única, indicando una ligera no linealidad en la farmacocinética de letrozol tras la administración diaria de 2,5 mg. Teniendo en cuenta que se mantienen niveles en estado estacionario con el tiempo, puede concluirse que no se produce acumulación continua de letrozol.

La edad no afecta a la farmacocinética de letrozol.

Poblaciones especiales

En un estudio con 19 voluntarios con diversos grados de disfunción renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas: 9-116 ml/min) no se observó efecto en la farmacocinética de letrozol después de que se les administrara una dosis única de 2,5 mg. En un estudio similar con pacientes con diversos grados de disfunción hepática, los valores medios del AUC de los voluntarios con deterioro hepático moderado (Child-Pugh grado B) fue un 37% mayor que los de los sujetos normales, pero dentro del rango observado en sujetos sin deterioro funcional. En un estudio comparando la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos de sexo masculino con cirrosis hepática y disfunción hepática grave (Child-Pugh grado C) con la farmacocinética en voluntarios sanos (N = 8), el AUC y el ti_/2 aumentaron en un 95 y 187 % respectivamente. Por tanto, letrozol se debe administrar con precaución y después de considerar el posible riesgo/beneficio en este tipo de pacientes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En una serie de estudios de seguridad preclínica llevados a cabo con especies animales estándar, no se encontraron indicios de toxicidad sistémica o en órganos diana.

En estudios de toxicidad de hasta 12 meses con dosis repetidas en ratas y en perros, los principales hallazgos observados pueden atribuirse a la acción farmacológica de la sustancia activa. El nivel de no efecto adverso fue de 0,3 mg/kg de peso corporal en ambas especies.

Investigaciones in vivo e in vitro sobre el potencial mutagénico de letrozol no revelaron indicios de genotoxicidad.

En un estudio de carcinogénesis de 104 semanas en ratas, no se observó ningún tumor relacionado con el tratamiento en las ratas macho. En las ratas hembra se encontró una baja incidencia de tumores de mama benignos y malignos con todas las dosis de letrozol.

La administración oral de letrozol a ratas gestantes resultó en un ligero aumento de la incidencia de malformaciones fetales en los animales tratados. Sin embargo, no se ha podido demostrar si ello era una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o a un efecto directo del propio letrozol (ver recomendación en sección 4.3 y 4.6).

6.    DATOS FARMACEUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato,

Almidón de maíz,

Celulosa microcristalina Glicolato sódico de almidón,

Hipromelosa Hidroxipropilcelulosa Estearato magnésico Talco

Aceite de semilla de algodón Óxido de hierro amarillo (E 172).

Óxido de hierro rojo (E 172).

Dióxido de titanio (E 171)

6.2    Incompatibilidades

No aplicable

6.3    Período de validez

30 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para proteger de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Blister de PVC/aluminio

Tamaños de envase:

10 comprimidos recubiertos 30 comprimidos recubiertos

100 comprimidos recubiertos (10 x 10) comprimidos recubiertos Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

HELM Pharmaceuticals GmbH NordkanalstraBe 28 20097 Hamburgo Alemania

NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios