NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Letrozol Actavis 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 2,5 mg de letrozol.

Excipientes: cada comprimido contiene 61,5 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película, redondos, biconvexos, de color amarillo y con la marca L9OO en una de las caras y 2,5 en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

•    Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano con receptor hormonal positivo en mujeres postmenopáusicas.

•    Tratamiento adyuvante de continuación del cáncer de mama temprano hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas que hayan recibido con anterioridad un tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.

•    Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas.

•    Cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o inducido artificialmente tras recaída o progresión de la enfermedad, que hayan sido tratadas previamente con antiestrógenos.

No se ha demostrado la eficacia en pacientes con cáncer de mama receptor hormonal negativo.

4.2    Posología y forma de administración Adultos y ancianos

La dosis recomendada de letrozol es de 2,5 mg una vez al día. No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes ancianos.

En la indicación de tratamiento adyuvante, se recomienda el tratamiento durante 5 años o hasta que se produzca una recaída del tumor. En este tipo de tratamiento, se dispone de una experiencia clínica de 2 años (la duración media del tratamiento fue de 25 meses).

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

En la indicación de tratamiento adyuvante de continuación, se dispone de una experiencia clínica de 4 años (duración media del tratamiento).

En los pacientes con enfermedad avanzada o metastásica, el tratamiento con letrozol debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente.

Niños

No procede.

Pacientes con insuficiencia hepática y/o renal

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina superior a 30 ml/min.

No hay datos disponibles en caso de insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min o en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Letrozol está contraindicado en:

•    Pacientes con hipersensibilidad conocida a letrozol o a alguno de los excipientes

•    Estado endocrino premenopáusico, embarazo, lactancia (ver secciones 4.6 y 5.3)

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

En pacientes en las que no esté claro el estado postmenopáusico, deben evaluarse los niveles de LH, FSH y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento, para establecer claramente el estado menopáusico.

Insuficiencia renal

Letrozol no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. En estos pacientes, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo antes de administrar letrozol.

Insuficiencia hepática

Letrozol sólo se ha estudiado solamente en un número limitado de pacientes sin metástasis con diferentes grados de función hepática: insuficiencia hepática de leve a moderada y grave. En voluntarios varones no enfermos de cáncer con insuficiencia hepática grave (cirrosis hepática y Child-Pough grado C), la exposición sistémica y la semivida terminal aumentaron de 2-3 veces en comparación con voluntarios sanos. Por tanto, en estos pacientes, letrozol debe administrarse con precaución y tras realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo (ver sección 5.2).

Efectos óseos

Letrozol es un medicamento potente disminuyendo los niveles de estrógenos. En las indicaciones de tratamiento adyuvante y adyuvante de continuación, la duración media del seguimiento de 30 y 49 meses, respectivamente, es insuficiente para evaluar completamente el riesgo de fractura asociado con el uso prolongado de letrozol. En mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas o con un mayor riesgo de osteoporosis, debe realizarse una densitometría para evaluar la densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento adyuvante y del tratamiento adyuvante de continuación, y deben ser monitorizadas con respecto al desarrollo de osteoporosis durante y después del tratamiento con letrozol. El tratamiento o la profilaxis de osteoporosis debe iniciarse cuando sea apropiado y controlarse cuidadosamente (ver sección 4.8).

Uso en deportistas

Se informa a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo.

Advertencia relacionada con los excipientes presentes en el medicamento

Los comprimidos de letrozol contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de la Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción clínica con cimetidina y warfarina indicaron que la administración conjunta de letrozol con esos medicamentos no produce ninguna interacción clínicamente significativa.

Adicionalmente, una revisión de la base de datos de ensayos clínicos no indicó evidencia de interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos prescritos frecuentemente.

Hasta la fecha no hay experiencia clínica sobre el uso de letrozol en combinación con otros medicamentos antineoplásicos.

In vitro, letrozol inhibe la isoenzima 2A6 del citocromo P450, y de forma moderada, la 2C19. CYP2A6 y CYP3A4 no tienen un papel importante en el metabolismo del medicamento. Por tanto, debe tenerse precaución en la administración concomitante con medicamentos cuya disposición depende principalmente de estas isoenzimas y con un margen terapéutico estrecho.

4.6    Embarazo y lactancia

Mujeres en estado perimenopáusico o en edad fértil

En mujeres en edad fértil (por ejemplo, mujeres en estado perimenopáusico o postmenopáusico reciente), el médico deben indicar la necesidad de realizar un test de embarazo antes de iniciar el tratamiento con letrozol y aconsejar el uso de métodos anticonceptivos adecuados hasta que se establezca definitivamente el estado postmenopáusico (ver secciones 4.4 y 5.3).

Embarazo

Letrozol está contraindicado durante el embarazo (ver secciones 4.3 y 5.3).

Lactancia

Letrozol está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas

Con el uso de letrozol se han observado fatiga y mareo, y se ha notificado somnolencia de forma poco frecuente. Por tanto, se aconseja precaución cuando se conduzca o utilicen máquinas.

4.8    Reacciones adversas

En general, letrozol fue bien tolerado en todos los ensayos de tratamiento de primera y segunda línea del cáncer de mama avanzado y como tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano. Aproximadamente la tercera parte de las pacientes tratadas con letrozol en laindicación metastásica, hasta aproximadamente un 70-75% de las pacientes en la indicación de tratamiento adyuvante (ambos brazos, letrozol y tamoxifeno), y hasta aproximadamente, un 40 % de las pacientes tratadas en la indicación adyuvante de continuación (ambos brazos, letrozol y placebo), experimentaron reacciones adversas. Generalmente, las reacciones adversas observadas son principalmente de naturaleza leve o moderada. La mayoría de las reacciones adversas pueden atribuirse a consecuencias farmacológicas normales de la supresión de estrógenos (por ejemplo, sofocos).

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en los ensayos clínicos fueron, sofocos, artralgia, náuseas y fatiga. Algunas reacciones adversas pueden atribuirse a consecuencias farmacológicas habituales por supresión de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia y hemorragia vaginal).

Tras un tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno, basado en una media de seguimiento de 28 meses, se notificaron los siguientes acontecimientos adversos independientemente de la causalidad, significativamente más frecuentes con letrozol que con placebo: sofocos (50,7% frente a 44,3%), artralgia/artritis (28,5% frente a 23,2%) y mialgia (10,2 % frente a 7,0%). La mayoría de estos acontecimientos adversos se observaron durante el primer año de tratamiento. Hubo una mayor incidencia, aunque no significativa, de osteoporosis y de fracturas óseas en pacientes que tomaron letrozol frente a los que tomaron placebo (7,5% frente a 6,3% y 6,7% frente a 5,9%, respectivamente).

En un análisis actualizado en la indicación del tratamiento adyuvante de continuación realizado durante una media de tratamiento de 47 meses para letrozol y de 28 meses para placebo, se notificaron los siguientes acontecimientos adversos independientemente de la causalidad, significativamente más frecuentes con letrozol que con placebo: sofocos (60,3% frente a 52,6%), artralgia/artritis (37,9% frente a 26,8%) y mialgia (15,8% frente a 8,9%). La mayoría de estos acontecimientos adversos se observaron durante el primer año de tratamiento. En las pacientes del brazo de placebo que cambiaron al brazo de letrozol se observó un patrón similar de acontecimientos generales. Hubo una mayor incidencia de osteoporosis y de fracturas óseas, en cualquier momento tras la aleatorización, en pacientes que tomaron letrozol que en pacientes que tomaron placebo (12,3% frente a 7,4% y 10,9% frente a 7,2%, respectivamente). En las pacientes que cambiaron al grupo de letrozol, se notificó osteoporosis de nuevo diagnóstico en un 3,6% de las pacientes, en cualquier momento después del cambio, mientras que se notificaron fracturas en un 5,1% de las pacientes en cualquier momento tras el cambio.

En la indicación adyuvante, independientemente de la causalidad, aparecieron los siguientes acontecimientos adversos en cualquier momento tras la aleatorización en los grupos de letrozol y tamoxifeno, respectivamente: acontecimientos tromboembólicos (1,5% frente a 3,2%, ,P<0,001), angina de pecho (0,8% frente a 0,8%), infarto de miocardio (0,7% frente a 0,4%) e insuficiencia cardíaca (0,9% frente a 0,4% p=0,006).

En los ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización con letrozol, se notificaron las siguientes reacciones adversas, que se enumeran en la Tabla 1.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, la más frecuentes primero, utilizando la siguiente clasificación:

muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>_1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) incluyendo casos aislados.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: Disnea, tos

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:    Náuseas, vómitos, dispepsia. estreñimiento. diarrea.

Poco frecuentes: Dolor abdominal, estomatitis, sequedad de boca

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes: Incremento de las enzimas hepáticas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: Aumento de la sudoración

Frecuentes:    Alopecia, erupción (incluyendo erupción eritematosa, máculo-papular,

psoriasiforme y vesicular).

Poco frecuentes: Picor, sequedad de la piel, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes: Artralgia

Frecuentes:    Mialgia, dolor óseo, osteoporosis, fracturas óseas

Poco frecuentes: Artritis

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: Aumento de la frecuencia urinaria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes: Hemorragia vaginal, pérdidas vaginales, sequedad vaginal, dolor de las mamas

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Sofocos, fatiga incluyendo astenia Frecuentes:    Malestar, edema periférico

Poco frecuentes: Pirexia, sequedad de mucosas, sed

Exploraciones complementarias Frecuentes:    Aumento de peso

Poco frecuentes: Pérdida de peso

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos aislados de sobredosis con letrozol.

No se conoce un tratamiento específico en caso de sobredosis. El tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antihipertensivos: inhibidores enzimáticos. Código ATC: L02B G04.

Inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); agente antineoplásico. Efectos farmacodinámicos

En la terapia endocrina, la eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en aquellos casos en los que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos. En mujeres postmenopáusicas, los estrógenos derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos adrenales -principalmente androstenodiona y testosterona- en estrógenos y estradiol. La supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido neoplásico puede, por tanto, conseguirse mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa.

Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe la enzima aromatasa por unión competitiva al grupo hemo del citocromo P450 de la aromatasa, dando lugar a una reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos donde está presente.

En mujeres postmenopáusicas sanas, dosis únicas de 0,1, 0,5, y 2,5 mg de letrozol suprimen la estrona y el estradiol plasmáticos en un 75-78% y 78% con respecto a los niveles basales, respectivamente. La supresión máxima se alcanza a las 48-78 horas.

En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0,1 a 5 mg suprimen las concentraciones plasmáticas de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95% con respecto a los valores basales en todas las pacientes tratadas. Con dosis iguales o superiores a 0,5 mg, muchos de los valores de estrona y de sulfato de estrona son inferiores al límite de detección en los ensayos, lo que indica que se alcanza una mayor supresión estrogénica con estas dosis. La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en todas estas pacientes.

Letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se ha observado deterioro de la esteroidogénesis adrenal. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH ni en la actividad de la renina plasmática en pacientes postmenopáusicas tratadas con una dosis diaria de letrozol de 0,1 a 5 mg. La prueba de estimulación de ACTH realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5, y 5 mg no mostró disminución de la producción de aldosterona o de cortisol. Por tanto, no es necesaria una adición suplementaria de glucocorticoides y mineralocorticoides.

No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenodiona y testosterona) entre mujeres postmenopáusicas sanas tras la administración de dosis únicas de 0,1, 0,5 y 2,5 mg de letrozol, ni en las concentraciones plasmáticas de androstenodiona entre pacientes postmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0,1 a 5 mg, lo que indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no produce una acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH, FSH y la función tiroidea evaluada mediante la captación de TSH, T4 y T3, no se vieron afectados por letrozol.

Tratamiento adyuvante

En un ensayo multicéntrico, doble ciego, se aleatorizaron más de 8.000 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptor positivo tras resección, a una de las siguientes opciones:

Opción 1:

A.    Tamoxifeno durante 5 años

B.    Letrozol durante 5 años

C.    Tamixifeno durante 2 años seguido de letrozol durante 3 años

D.    Letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años

Opción 2:

A.    Tamoxifeno durante 5 años

B.    Letrozol durante 5 años

Los datos de la Tabla 2 muestran los resultados basados en los datos obtenidos a partir de la monitorización de los brazos de cada opción de aleatorización, y de los datos obtenidos de los dos brazos con cambio de tratamiento hasta 30 días después de la fecha del cambio. El análisis de la monoterapia frente a la secuenciación de los tratamientos endocrinos se realizará cuando se haya alcanzado el número de acontecimientos necesario.

El seguimiento de las pacientes se ha realizado durante una media de 26 meses, un 76% de las pacientes durante más de 2 años y un 16% (1.252 pacientes) durante 5 años o más.

La variable principal del ensayo fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE) que se evaluó como el tiempo desde la aleatorización hasta el acontecimiento que ocurra más pronto de recurrencia loco-regional o a distancia (metástasis) de la enfermedad primaria, desarrollo de cáncer de mama contralateral invasivo, aparición de un segundo tumor primario no mamario o muerte por cualquier causa sin un acontecimiento neoplásico previo. Letrozol redujo el riesgo de recurrencia en un 19 % en comparación con tamoxifeno (cociente de riesgo 0,81; ,P=0,003). Las tasas de SLE a 5 años fueron del 84,0% para letrozol y del 81,4% para tamoxifeno. La mejoría en SLE con letrozol se observa a los 12 meses y se mantiene a lo largo de los 5 años. Letrozol también redujo significativamente el riesgo en comparación con tamoxifeno cuando se administró previamente quimioterapia adyuvante (cociente de riesgo 0,72; ,P=0,018) o no se administró (cociente de riesgo 0,84; p=0,044).

Para la variable secundaria de supervivencia global, se notificaron un total de 358 muertes (166 con letrozol y 192 con tamoxifeno). No se observaron diferencias significativas entre los tratamientos en cuanto a la supervivencia global (cociente de riesgo 0,86; ,P=0,15). La supervivencia libre de enfermedad a distancia (metástasis distante), un predictor de la supervivencia global, difirió significativamente a nivel global (cociente de riesgo 0,73; ,P=0,001) y en subgrupos de estratificación especificados previamente. Letrozol redujo significativamente el riesgo de fallo sistémico en un 17% en comparación con tamoxifeno (cociente de riesgo 0,83; ,P=0,02).

Aunque se obtuvieron diferencias en el cáncer de mama contralateral a favor de letrozol, dichas diferencias no fueron significativas (cociente de riesgo 0,61; ,P=0,09). Un análisis explicativo de la SLE en función del estado ganglionar mostró que letrozol fue significativamente superior a tamoxifeno en cuanto a la reducción del riesgo de recurrencias en pacientes con enfermedad ganglionar positiva (HR 0,71; CI 95%: 0,59, 0,85; ,P=0,0002), mientras que no se observaron diferencias significativas entre los tratamientos en pacientes con enfermedad ganglionar negativa (HR 0,90%; CI 95%: 0,77, 1,25; ,P=0,89). Este beneficio reducido en pacientes con ganglios negativos se confirmó mediante un análisis de interacción explicativo (p=0,03).

Los pacientes que tomaron letrozol, en comparación con los que tomaron tamoxifeno, tuvieron menos neoplasias secundarias (1,9% frente a 2,4%). En particular, la incidencia de cáncer endometrial fue menor con letrozol en comparación con tamoxifeno (0,2% frente a 0,4%).

Ver Tablas 2 y 3 que resumen los resultados. Los análisis resumidos en la Tabla 4 no incluyen los 2 brazos secuenciales de la opción 1 de aleatorización, es decir, sólo tienen en cuenta los brazos en monoterapia.

Tabla 2: Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global (población por intención de tratar)

	Letrozol n=4.003	Tamoxifeno n=4.007	Cociente de riesgo (IC 95%)'	Valor P2
Supervivencia libre de enfermedad (primario) - Acontecimientos (definición por protocolo, totales)	351	428	0,81 (0,70, 0,93)	0,0030
Supervivencia libre de enfermedad (metástasis) (secundario)	184	249	0,73 (0,60, 0,88)	0,0012
Supervivencia global (secundario) - Número de muertes (total)	166	192	0,86 (0,70, 1,06)	0,1546
Supervivencia libre de enfermedad sistémica (secundario)	323	383	0,83 (0,72, 0,97)	0,0172
Cáncer de mama contralateral (invasivo) (secundario)	19	31	0,61 (0,35, 1,08)	0,0910

¹IC: Intervalo de confianza

²Test de Logrank, estratificado por la opción de aleatorización y el uso de quimioterapia adyuvante previa.

Tabla 3: Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global por estado nodal y quimioterapia adyuvante previa (población ITT)

	Cociente de riesgo (IC 95%)	Valor P2
Supervivencia libre de enfermedad:
Estado ganglionar -Positivo	0,71 (0,59, 0,85)	0,0002
-Negativo	0,98 (0,77, 1,25)	0,8875
Quimioterapia adyuvante previa -    Si -    No	0,72 (0,55, 0,95) 0,84 (0,71, 1,00)	0,0178 0,0435
Supervivencia global:
Estado ganglionar -Positivo	0,81 (0,63, 1,05)	0,1127
-Negativo	0,88 (0,59, 1,30)	0,5070
Quimioterapia adyuvante previa -Si -No	0,76 (0,51, 1,14) 0,90 (0,71, 1,15)	0,1848 0,3951
Supervivencia libre de enfermedad	distante:
Estado ganglionar -Positivo	0,67 (0,54, 0,84)	0,0005
-Negativo	0,90 (0,60, 1,34)	0,5973
Quimioterapia adyuvante previa -Si -No	0,69 (0,50, 0,95) 0,75 (0,60,0,95)	0,0242 0,0184

¹IC: Intervalo de confianza ² Modelo Cox nivel de significación

Tabla 4: Análisis central primario: Objetivos de eficacia según la opción de aleatorización a los brazos de monoterapia (población ITT).

Variable	Opción	Estadística	Letrozol	Tamoxifeno
Supervivencia libre de	1	Acontecimientos/n	100/1546	137/1548
enfermedad		HR1(IC2 95%), P3	0,73(0,56, 0,94)	0,0159
(primaria,	2	Acontecimientos/n	177/917	202/911
definición de		HR (IC 95%), P	0,85 (0,69, 1,04)	0,1128
protocolo)	Global	Acontecimientos/n	277/2463	339/2459
		HR (IC 95%), P	0,80 (0,68, 0,94)	0,0061
	1	Acontecimientos/n	80/1546	110/1548
Supervivencia libre de		HR (IC 95%), P	0,73 (0,54,0,97)	0,0285
enfermedad	2	Acontecimientos/n	159/917	187/911
(excluyendo		HR (IC 95%), P	0,82 (0,67, 1,02)	0,0753
neoplasias	Global	Acontecimientos/n	239/2463	297/2459
secundarias)		HR (IC 95%), P	0,79 (0,66, 0,93)	0,0063
	1	Acontecimientos/n	57/1446	72/1548
Supervivencia		HR (IC 95%), P	0,79(0,56, 1,12)	0,1913
libre de	2	Acontecimientos/n	98/917	124/911
enfermedad a		HR (IC 95%), P	0,77 (0,59, 1,00)	0,0532
distancia	Global	Acontecimientos/n	155/2463	196/2459
(secundaria)		HR (IC 95%), P	0,78 (0,63,0,96)	0,0195
	1	Acontecimientos/	41/1546	48/1548
		HR (IC 95%), P	0,86 (0,56, 1,30)	0,4617
	2	Acontecimientos/n	98/917	116/911
Supervivencia		HR (IC 95%), P	0,84 (0,64, 1,10)	0,1907
global (secundaria)	Global	Acontecimientos/n	139/2463	164/2459
		HR (IC 95%), P	0,84 (0,67, 1,06)	0,1340

'HR= Cociente de riesgo ²IC=Intervalo de confianza

³Valor de P basado en el test de Logrank, estratificado por quimioterapia adyuvante para cada opción de aleatorización, y por opción de aleatorización, y quimioterapia adyuvante para el análisis global.

La duración media del tratamiento (población de seguridad) fue de 25 meses, el 73 % de los pacientes fueron tratadas durante más de 2 años, el 22 % de las pacientes fueron tratadas durante más de 4 años. La duración media de seguimiento fue de 30 meses tanto para letrozol como para tamoxifeno.

Los acontecimientos adversos sospechosos de estar relacionados con el medicamento del estudio se notificaron en el 78% de las pacientes tratadas con letrozol comparado con el 73% de las tratadas con tamoxifeno. Los acontecimientos adversos más frecuentes experimentados con letrozol fueron: sofocos, sudores nocturnos, artralgia, aumento de peso y náuseas. De estos, sólo la artralgia apareció de forma significativamente más frecuente con letrozol que con tamoxifeno (20 % frente a 13 % con tamoxifeno).

El tratamiento con letrozol se asoció con un mayor riesgo de osteoporosis (2,2 % frente a 1,2% con tamoxifeno). Globalmente, y de forma independiente a la causalidad, se notificaron acontecimientos

cardiovasculares/cerebrovasculares en cualquier momento tras la aleatorización para porcentajes similares de pacientes en ambos brazos de tratamiento (10,8% para letrozol, 12,2 % para tamoxifeno). Entre estos, los acontecimientos tromboembólicos se notificaron significativamente de forma menos frecuente con letrozol (1,5%) que con tamoxifeno (3,2% ) (P<0,001), mientras que la insuficiencia cardíaca se notificó de forma significativamente más frecuente con letrozol (0,9%) que con tamoxifeno (0,4%) (P=0,006). Entre las pacientes que tenían valores basales de colesterol plasmático total dentro del rango normal, los aumentos en el colesterol plasmático total mayores de 1,5 veces el ULN se observaron en el 5,4 % de las pacientes en el brazo de letrozol, en comparación con el 1,1% en el brazo de tamoxifeno.

Tratamiento adyuvante de continuación

En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, realizado en 5.100 pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptor-positivo o desconocido, las pacientes que se mantuvieron libres de la enfermedad tras completar el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4,5 a 6 años) fueron asignadas aleatoriamente a letrozol o a placebo.

El análisis primario realizado en una media de seguimiento de 28 meses (25% de los pacientes fueron seguidos durante al menos 38 meses) mostró que letrozol reducía el riesgo de recurrencia en un 42% en comparación con placebo (cociente de riesgo 0,58; P=0,00003). Se observó el beneficio estadísticamente significativo en SLE a favor de letrozol independientemente del estado ganglionar-ganglio negativo: cociente de riesgo 0,48 P=0,002; ganglio positivo: cociente de riesgo 0,61; P=0,002.

Para la variable secundaria de supervivencia global (SG) se notificaron un total de 113 muertes (51 para letrozol, 62 para placebo). Globalmente, no hubo diferencia significativa entre los tratamientos en cuanto a la SG (cociente de riesgo 0,82; P=0,29).

Posteriormente, el estudio continuó de forma abierta y las pacientes en el brazo del placebo pudieron pasar a letrozol, si así lo deseaban. Tras romper el ciego, más del 60% de los pacientes del brazo de placebo optaron por el cambio a letrozol (es decir, población con tratamiento adyuvante de continuación tardío). Los pacientes que cambiaron de placebo a letrozol habían estado fuera del tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante una media de 31 meses (rango de 14 a 79 meses).

Se realizó un análisis actualizado de intención de tratamiento durante una mediana de seguimiento de 49 meses. En el brazo de letrozol, al menos el 30% de los pacientes completaron los 5 años y el 59% completaron al menos 4 años de seguimiento. En el análisis actualizado de SLE, letrozol redujo significativamente el riesgo de recurrencias de cáncer de mama en comparación con placebo (cociente de riesgo 0,68; IC 95%. 0,55, 0,83; P=0,0001). Letrozol también redujo significativamente la probabilidad de un nuevo cáncer contralateral invasivo en el 41% en comparación con placebo (odds ratio 0,59; IC 95%, 0,36, 0,96; P=0,03). No hubo una diferencia significativa en la supervivencia libre de enfermedada a distancia o en la supervivencia global.

Los resultados actualizados (duración media de seguimiento de 40 meses) a partir de la densidad mineral ósea (DMO) en un subestudio (226 pacientes aleatorizadas) demostró, que a los 2 años, en comparación con los valores basales, las pacientes que tomaron letrozol se asociaron con unos mayores descensos en la DMO en la cadera (media de disminución del 3,8% en la DMO de la cadera en comparación con una disminución media de 2,0 % en el grupo de placebo (P=0,012, ajustado por el uso de bifosfonatos, P=0,018). Los pacientes que tomaron letrozol se asociaron con un mayor descenso de DMO en la columna lumbar aunque no significativamente diferente.

En el subestudio DMO fue obligatorio un suplemento concomitante de calcio y vitamina D.

Los resultados actualizados del subestudio (347 pacientes incluidos) de lípidos (duración media del seguimiento de 50 meses) no mostraron diferencias significativas entre los brazos de letrozol y placebo en cuanto al colesterol total o a cualquier fracción lipídica.

En el análisis actualizado del estudio central el 11,1% de los pacientes del brazo de letrozol notificaron acontecimientos adversos cardiovasculares durante el tratamiento en comparación con el 8,6 % de los que se enontraban en el brazo de placebo, antes de abandonarlo. Estos acontecimientos incluyeron infarto de miocardio (1,3 % en letrozol, 0,9 en placebo), angina de pecho que requirió intervención quirúrgica (1,0 % en letrozol, 0,8 % en placebo); angina nueva o empeoramiento de la existente (1,7 % en letrozol frente a 1,2 en placebo), acontecimientos tromboembólicos (1,0 % en letrozol, 0,6% en placebo) y accidente cerebrovascular (1,7 % en letrozol frente a 1,3% en placebo).

No se observaron diferencias significativas en los resúmenes de las puntuaciones globales físicas y mentales, lo que sugiere que sobre todo, letrozol no empeoró la calidad de vida en relación a placebo.

Las diferencias de tratamiento a favor del placebo se observaron en las valoraciones de los pacientes, particularmente con respecto a las medidas la funcionalidad física, dolor corporal, vitalidad, y función sexual y vasomotora. A pesar de ser estadísticamente significativas, estas diferencias no se consideraron clínicamente relevantes.

Tratamiento de primera línea

Se realizó un estudio controlado, doble ciego comparando 2,5 mg de letrozol con 20 mg de tamoxifeno como tratamiento de primera línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907 mujeres, letrozol fue superior a tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (variable primaria) y en la respuesta global objetiva, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.

Los resultados se resumen en la Tabla 5.

Tabla5: Resultados de una media de seguimiento de 32 meses

Variable	Estadística	Letrozol n=453	Tamoxifeno n=454
Tiempo hasta la progresión	Media	9,4 meses	6,0 meses
	(IC 95% para la media)	(8,9, 11,6 meses)	(5,4, 6,3 meses)
	Cociente de riesgo (HR)	0,72
	(IC 95% para HR)	(0,62, 0,83)
	P	<0,0001
Tasa de respuesta objetiva (TRO)	RC+RP	145 (32%)	95 (21%)
	(IC 95% para HR)	(28,36%)	(17,25%)
	Tasa Odds	1,78
	(IC 95% para tasa Odds)	(1,32, 2,40)
	P	0,0002
Tasa de beneficio clínico total	RC+RP+NC>24 semanas	226 (50%)	173 (38%)
	Tasa Odds	1,62
	(IC 95% para tasa Odds)	(1,24, 2,11)
	P	0,0004
Tiempo hasta el fracaso del tratamiento	Mediana	9,1 meses	5,7 meses
	(95 % para la media)	(8,6, 9,7 meses)	(3,7, 6,1 meses)

El tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue significativamente más prolongado, y la tasa de respuesta fue significativamente mayor para letrozol que para tamoxifeno en las pacientes con tumores con estado de receptor desconocido, así como para aquellas deestado de receptor conocido. De forma similar, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue significativamente más prolongado, y la tasa de respuesta significativamente mayor para letrozol independientemente de si habían tomado o no tratamiento adyuvante antiestrogénico. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue significativamente más prolongado para letrozol independientemente de la localización predominante de la enfermedad. La media del tiempo hasta la progresión fue casi el doble para los pacientes con letrozol con enfermedad sólo en el tejido blando (media de 12,1 meses para letrozol, 6,4 meses para tamoxifeno), y para pacientes con metástasis viscerales (media de 8,3 meses para letrozol 4,6 meses para tamoxifeno).

La tasa de respuesta fue significativamente mayor para letrozol en pacientes con enfermedad sólo de los tejidos blandos (50% frente a 34% para letrozol y tamoxifeno, respectivamente), y para pacientes con metástasis viscerales (28% letrozol frente al 17% de tamoxifeno).

El diseño del estudio permitía el cruce de las pacientes al otro tratamiento durante la progresión, o salir del estudio. Aproximadamente el 50% de las pacientes cambiaron al grupo de tratamiento opuesto y el cruce se completó virtualmente en 36 meses. La media de tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (de letrozol a tamoxifeno) y de 13 meses (de tamoxifeno a letrozol).

El tratamiento con letrozol como primera línea en cáncer de mama avanzado dio lugar a una media de 34 meses de supervivencia global en comparación con los 30 meses de tamoxifeno (test de logrank P=0,53, no significativo). Se asoció una mejor supervivencia con letrozol hasta un mínimo de 24 meses. La tasa de supervivencia a los 24 meses fue del 64% para el grupo de tratamiento de letrozol frente al 58% para el grupo de tamoxifeno. La ausencia de ventaja de letrozol sobre la supervivencia global pudo explicarse mediante el diseño cruzado del estudio.

La duración total del tratamiento endocrino (tiempo hasta la quimioterapia) fue significativamente más prolongado para letrozol (media de 16,3 meses, IC 95% de 15 a 18 meses) que para tamoxifeno (media de 9,3 meses, IC 95% de 8 a 12 meses) (logrank P=0,0047).

Tratamiento de segunda línea

Se realizaron dos ensayos clínicos controlados comparando dos dosis de letrozol (0,5 mg y 2,5 mg) con acetato de megestrol y aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado tratadas con antiestrógenos.

El tiempo de progresión hasta la enfermedad no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y acetato de megestrol (P=0,07). Las diferencias estadísticamente significativas se observaron a favor de letrozol 2,5 mg comparado con acetato de megestrol en la tasa de respuesta tumoral objetiva global (24% frente a 16%, P=0,04), y en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P=0,04). La supervivencia global no fue significativamente diferente entre ambos brazos (P=0,2).

En el segundo estudio, la tasa de respuesta no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol 2,5 mg fue estadísticamente superior a aminoglutetimida en cuanto al tiempo hasta la progresión (P=0,008), periodo de tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P=0,003) y supervivencia global (P=0,002).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Letrozol se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal (biodisponibilidad media absoluta: 99%). Los alimentos disminuyen ligeramente la velocidad de absorción (t_max media 1 hora en ayunas frente a 2 horas con la comida; y una C_max media de 129 ±20,3 nmol/litro en ayunas frente a 98,7 ±18,6 nmol/litrocon con la comida), pero nose altera la magnitud de la absorción (AUC). El efecto menor en la velocidad de absorción no se considera de relevancia clínica, y por lo tanto, letrozol puede administrarse independientemente de las comidas.

Distribución:

Letrozol de une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 60%, principalmente a la albúmina (55%). La concentración de letrozol en eritrocitos es de, aproximadamente, el 80% de la concentración en plasma. Tras la administación de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴ C, aproximadamente el 82% de la radiactividad en plasma correspondía al compuesto inalterado. La exposición sistémica a los metabolitos es, por lo tanto, baja. Letrozol se distribuye rápida y extensamente por los tejidos. Su volumen aparente de distribución en el estado estacionario es de aproximadamente 1,87±0,47 l/kg.

Metabolismo y eliminación

El aclaramiento metabólico a un metabolito carbinol, inactivo farmacológicamente, es la vía principal de eliminación de letrozol (CL_m=2,1 l/h), pero es relativamente lenta cuando se compara con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se observó que las isoenzimas 3A4 y 2A6 del citocromos P450 eran capaces de convertir letrozol en este metabolito. La formación de metabolitos menos frecuentes no identificados y la excreción renal y fecal directa juegan solo un papel menor en la eliminación global de letrozol. Durante las 2 semanas posteriores a la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴ C a voluntarias postmenopáusicas sanas, el 88,2 ±7,6% de la radiactividad se recuperó en la orina, y 3,8 ±0,9% en heces. Por lo menos un 75% de la radiactividad recuperada en orina hasta las 216 horas (84,7±7,8% de la dosis) se atribuía al glucurónido del metabolito carbinol, aproximadamente un 9% a los metabolitos no identificados y un 6% a letrozol inalterado.

La semivida de eliminación terminal aparente en plasma es de unos 2 días. Tras la administración diaria de 2,5 mg de letrozol se alcanzan niveles en estado estacionario en 2-6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario son aproximadamente 7 veces mayores que las concentraciones tras una dosis única de 2,5 mg, mientras que son 1,5 a 2 veces mayores que los valores en el estado estacionario previstos a partir de las concentraciones medidas tras una dosis única, indicando una ligera no linealidad en la farmacocinética de letrozol tras la administración diaria de 2,5 mg. Teniendo en cuenta que se mantienen niveles en estado estacionario con el tiempo, puede concluirse que no se produce acumulación continua de letrozol.

La edad no afecta a la farmacocinética de letrozol.

Poblaciones especiales

En un estudio con 19 voluntarios con diversos grados de función renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas de 9-116 ml/min) no se observó ningún efecto en la farmacocinética de letrozol después de que se les administrara una dosis única de 2,5 mg . En un estudio similar con pacientes con diversos grados de función hepática, los valores medios del AUC de los voluntarios con insuficiencia hepática moderada (puntuación B de Child-Pugh) fue un 37% superior que en sujetos normales, pero todavía dentro del rango observado en sujetos sin deterioro funcional. En un estudio, comparando la farmacocinética de letrozol tras la administración de una dosis oral única en ocho sujetos varones con cirrosis hepática e insuficiencia hepática grave (puntuación C de Child-Pugh) con la farmacocinética en voluntarios sanos (N=8), AUC y t'A aumentaron en un 95% y 187%, respectivamente. Por tanto, letrozol debe administrarse con precaución y después de considerar el posible beneficio /riesgo en este tipo de pacientes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En una serie de estudios preclínicos realizados con especies estándar de animales, no se encontraron indicios de toxicidad sistémica o en órganos diana.

Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos a dosis de hasta 2.000 mg/kg. En perros, letrozol causó signos de toxicidad moderada a dosis de 100 mg/kg.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en ratas y perro con una duración de 12 meses, los principales hallazgos encontrados se atribuyeron a la acción farmacológica del medicamento. El nivel de no efecto adverso fue de 0,3 mg/kg en ambas especies.

Investigaciones in vivo e in vitro sobre el potencial mutagénico de letrozol no revelaron indicios de genotoxicidad.

En un estudio de carcinogénesis realizado en ratas durante 104 días, no se observó ningún tumor relacionado con el tratamiento en las ratas macho. En las ratas hembras, se encontró una baja incidencia de tumores de mama benignos y malignos con todas las dosis de letrozol.

La administración oral de letrozol a ratas gestantes dio como resultado un ligero incremento en la incidencia de malformaciones fetales entre los animales tratados. Sin embargo, no fue posible mostrar si esto se debe a una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o a un efecto directo del propio letrozol (ver recomendación en las secciones 4.3 y 4.6).

Las observaciones preclínicas se limitaron a aquellas asociadas a la acción farmacológica ya conocida que es la única de interés en la seguridad en humanos derivada de los estudios en animales.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina (E460) Almidón de maíz pregelatinizado Almidón glicolato de sodio Estearato de magnesio (E572) Dióxido de sílice coloidal (E551)

Recubrimiento del comprimido: Macrogol (PEG 8000)

Talco (E553b)

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Período de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase Blísteres de PVC/ Aluminio.

Tamaños de envase: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 IS-220 Hafnarfjordur Islandia

Teléfono: +354 5503300 Fax: + 354 5503301

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios