1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Latanoprost/Timolol Colirteva 50 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y    CUANTITATIVA

1 ml    de solución contiene 50 microgramos    de    latanoprost    y    6,8 mg de maleato de timolol

equivalentes a 5 mg de timolol

Excipiente con efecto conocido

Cada mililitro de solución contiene 0,2 mg de cloruro de benzalconio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Colirio en solución.

La solución es un líquido transparente, incoloro, estéril y libre de partículas visibles.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Reducción de la presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto e hipertensión ocular, que responden de forma insuficiente a los betabloqueantes tópicos o a análogos de prostaglandinas.

4.2    Posología y forma de administración

Posología para adultos (incluidos personas de edad avanzada)

La dosis terapéutica recomendada es de una gota en el (los) ojo(s) afectado(s) una vez al día.

Si se olvida una dosis, el tratamiento debe continuar con la administración de la siguiente dosis de la forma habitual. La dosificación no debe exceder de una gota una vez al día en el (los) ojo(s) afectado(s).

Forma de administración:

Las lentes de contacto se deben retirar antes de instilar las gotas, y pueden volver a colocarse transcurridos 15 minutos.

En el caso de estar utilizando más de un fármaco oftálmico tópico, dichos productos deberán administrarse con un intervalo de al menos cinco minutos.

Cuando se realiza una oclusión nasolagrimal o se cierran los párpados durante 2 minutos, se reduce la absorción sistémica. Esto puede ocasionar una disminución de las reacciones adversas sistémicas y un aumento de la actividad local.

Población pediátrica

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No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y en adolescentes.

4.3    Contraindicaciones

La combinación fija de latanoprost y maleato de timolol está contraindicado en pacientes con:

-    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

-    Enfermedades reactivas de las vías aéreas, incluyendo asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.

-    Bradicardia sinusal, enfermedad del nódulo sinusal, bloqueo sino-atrial, bloqueo aurículo-ventricular de segundo o tercer grado no controlada con marcapasos, insuficiencia cardíaca manifiesta, shock cardiogénico.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos sistémicos

Al igual que ocurre con otros medicamentos oftálmicos aplicados tópicamente, latanoprost/timolol se absorbe sistémicamente. Debido a la presencia del componente beta-adrenérgico, timolol, se pueden producir reacciones adversas cardiovasculares y pulmonares del mismo tipo que las que se observan con los betabloqueantes sistémicos. La incidencia de reacciones adversas sistémicas tras la administración por vía oftálmica es menor que para la administración sistémica. Para reducir la absorción sistémica, ver la sección 4.2.

Trastornos cardiovasculares

En pacientes con enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad cardiaca coronaria, angina de Prinzmetal, insuficiencia cardíaca) el tratamiento para la hipotensión con betabloqueantes debe ser evaluada de forma crítica y debería ser considerado el tratamiento con otras sustancias activas. Pacientes con enfermedades cardiovasculares deben ser controlados para detectar signos de agravamiento de esas enfermedades y de reacciones adversas.

Debido a su efecto negativo sobre el tiempo de conducción, los betabloqueantes se deben administrar con precaución a pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado.

Tras la administración de timolol se han notificado reacciones cardíacas y, raramente, muerte asociada a fallo cardíaco.

Trastornos vasculares

Los pacientes con trastornos severos de la circulación periférica (por ejemplo, las formas graves de la enfermedad de Raynaud o el síndrome de Raynaud) deben ser tratados con precaución.

Trastornos respiratorios

Se han notificado casos de reacciones respiratorias, incluyendo muerte debida a broncoespasmo en pacientes con asma, tras la administración de algunos betabloqueantes oftálmicos.

Latanoprost/Timolol se debe de administrar con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve/moderada y sólo si el beneficio justifica el riesgo potencial.

Hipoglucemia/diabetes

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Los betabloqueantes se deben administrar con precaución a pacientes que presentan hipoglucemias espontáneas o a pacientes con diabetes lábil ya que los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de una hipoglucemia aguda. Los betabloqueantes también pueden enmascarar los signos de hipertiroidismo.

Trastornos de la córnea

Los betabloqueantes oftálmicos pueden inducir sequedad ocular. Pacientes con trastornos de la córnea deben de ser tratados con precaución.

Otros agentes beta-bloqueantes

El efecto sobre la presión intraocular o los conocidos efectos sistémicos por bloqueo de los receptores beta se pueden potenciar si se administra timolol a pacientes que ya están siendo tratados con un bloqueante beta-adrenérgico. La respuesta de estos pacientes debe ser vigilada cuidadosamente. No se recomienda la utilización de dos bloqueantes beta- adrenérgicos tópicos por vía olfálmica (ver sección 4.5).

Reacciones anafilácticas

Durante el tratamiento con betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o de reacciones anafilácticas graves a diversos alérgenos, pueden ser mas reactivos a los cambios repetidos con dichos alérgenos y no responder a la dosis habitual de adrenalina que se utilizan para tratar las reacciones anafilácticas.

Efectos oculares

Latanoprost puede cambiar gradualmente el color de los ojos al aumentar la cantidad de pigmento marrón en el iris. De manera similar a la experiencia obtenida con el colirio de latanoprost, se observó un incremento de la pigmentación del iris en un 16-20 % del total de pacientes tratados con Latanoprost/Timolol durante un periodo de un año (basado en la evidencia obtenida de fotografías). Este cambio en el color de los ojos se ha observado fundamentalmente en pacientes con iris de coloración mixta, es decir, verde-marrón, amarillo-marrón, azul-marrón o gris-marrón, y se debe a un aumento del contenido de melanina en los melanocitos del estroma del iris.

Normalmente la pigmentación marrón alrededor de la pupila se extiende concéntricamente hacia la periferia de los ojos afectados, pero el iris entero o parte del mismo puede adquirir un color más marrón. En los pacientes que presentan un color de ojos homogéneamente azul, gris, verde o marrón, este cambio sólo se ha observado raramente en los ensayos clínicos realizados con latanoprost durante 2 años de tratamiento.

El cambio del color del iris ocurre de forma lenta y puede no ser perceptible durante varios meses o años y no se ha asociado con ningún síntoma ni alteración patológica.

No se ha observado un aumento posterior en la pigmentación marrón del iris después del cese del tratamiento, pero el cambio de color resultante puede ser permanente.

Los nevus y las pecas del iris no se han visto afectados por el tratamiento.

No se ha observado acumulación de pigmento en la malla trabecular ni en ninguna otra parte de la cámara anterior, pero los pacientes deben ser examinados regularmente y, dependiendo de la situación clínica, el tratamiento puede suspenderse si continúa el aumento de la pigmentación del iris.

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Antes de comenzar el tratamiento se debe informar a los pacientes de la posibilidad de un cambio en el color del ojo.

El tratamiento unilateral puede resultar en una heterocromía permanente.

No se dispone de experiencia documentada relativa al uso de latanoprost en el glaucoma inflamatorio, neovascular, crónico de ángulo cerrado o congénito, en el glaucoma de ángulo abierto de pacientes pseudofáquicos ni en el glaucoma pigmentario. Latanoprost tiene muy poco o ningún efecto sobre la pupila, pero no existe experiencia documentada en los casos de ataque agudo de glaucoma de ángulo cerrado. Se recomienda, por tanto, que latanoprost/Timolol se debe utilizar con precaución en estos casos hasta que se disponga de una mayor experiencia.

Latanoprost se debe usar con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis herpética y debe evitarse en caso de queratitis simple de herpes activo y en pacientes con antecedentes de queratitis herpética recurrente especialmente las asociadas al uso de análogos de las prostaglandinas.

Durante el tratamiento con latanoprost se han notificado casos de edema macular, incluyendo casos de edema macular cistoide. Estos casos corresponden principalmente a pacientes afáquicos, a pacientes pseudofáquicos con roturas en la cápsula posterior del cristalino o a pacientes con factores de riesgo conocidos de desarrollar un edema de mácula. Latanoprost/Timolol debe ser utilizado con precaución en estos pacientes.

Desprendimiento coroideo

Se han notificado casos de desprendimiento coroideo con la administración de una terapia supresora del humor acuoso (como por ejemplo, timolol y acetazolamida), con posterioridad a intervenciones filtrantes.

Terapia concomitante

Timolol puede interaccionar con otros medicamentos, ver sección 4.5.

No se recomienda el uso de dos betabloqueantes o de dos prostaglandinas de uso local.

Anestesia quirúrgica

Las preparaciones oftálmicas con betabloqueantes pueden bloquear los efectos sistémicos de los beta-agonistas, ej. adrenalina. El anestesista debe ser informado de cuando un paciente está siendo tratado con timolol.

Utilización de lentes de contacto

Esta combinación fija contiene cloruro de benzalconio, conservante que se emplea frecuentemente en los productos oftálmicos. Se ha notificado que el cloruro de benzalconio causa queratopatía punctata y/o queratopatía ulcerativa tóxica y puede causar irritación ocular y decoloración de las lentes de contacto blandas. Se requiere hacer un estrecho seguimiento de aquellos pacientes con ojo seco o con trastornos en los que la cornea esté afectada. Evitar el contacto con las lentes de contacto blandas.

El cloruro de benzalconio puede ser absorbido por las lentes de contacto por lo que se deben retirar las mismas antes de aplicar la combinación fija, pero pueden volver a colocarse transcurridos 15 minutos (ver sección 4.2)

Uso en deportistas

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Este medicamento contiene timolol que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones farmacológicas con la combinación fija latanoprost/timolol.

Se han notificado aumentos paradójicos de la presión intraocular tras la administración concomitante por vía oftálmica de dos análogos de prostaglandinas. Por tanto, no se recomienda la utilización de dos o más prostaglandinas, análogos de prostaglandinas o derivados de prostaglandinas.

El efecto sobre la presión intraocular o los conocidos efectos sistémicos por bloqueo de los receptores beta pueden potenciarse si se administra Latanoprost/Timolol a pacientes que ya están siendo tratados con un bloqueante beta-adrenérgico oral, por lo que no se recomienda la utilización de dos o más bloqueantes beta-adrenérgicos por vía oftálmica.

Se ha notificado midriasis de manera ocasional con el uso concomitante de betabloqueantes oftálmicos y adrenalina (epinefrina).

Existe un posible efecto aditivo, que produciría hipotensión y/o bradicardia marcada, si se administran simultáneamente betabloqueantes oftálmicos con bloqueantes orales de los canales del calcio, agentes bloqueantes beta-adrenérgicos, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona), glucósidos digitálicos, parasimpaticomiméticos, guanetidina.

Se ha notificado un potenciado beta-bloqueo sistémico (Por ejemplo: disminución del ritmo cardiaco, depresión) durante el tratamiento combinado con inihibidores CYP2D6 (Por ejemplo: quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol.

La reacción hipertensora ante la supresión brusca de la clonidina puede potenciarse con la administración de betabloqueantes.

Los betabloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglucemiante de los medicamentos antidiabéticos. Los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia (ver sección 4.4).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Latanoprost

No existen datos suficientes sobre la utilización de latanoprost en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Timolol

No existen datos suficientes sobre la utilización de timolol en mujeres embarazadas. Timolol no debe ser administrado durante el embarazo a no ser que sea estrictamente necesario.

Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.

Los estudios epidemiológicos no han indicado la existencia de malformaciones, pero muestran un riesgo de retraso del crecimiento intrauterino cuando los betabloqueantes se administran por vía oral. Además, se han observado sobre el feto algunos signos y síntomas del tratamiento con beta-bloqueantes (Por ejemplo: bradicardia, hipotensión, dificultad respiratoria e hipoglucemia)

cuando se han administrado hasta el parto. Si latanoprost/timolol es administrado hasta el parto, el neonato debe de ser monitorizado cuidadosamente durante los pimeros días de vida.

Por consiguiente, Latanoprost/Timolol no se debe administrar durante el embarazo (ver sección 5.3).

Lactancia

Los betabloqueantes se excretan con la leche materna. Sin embargo, a dosis terapéuticas de timolol en colirio, no es probable que una cantidad suficiente esté presente en la leche materna como para producir en el bebé síntomas clínicos del tratamiento con betabloqueantes. Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.

Latanoprost y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna.

Esta combinación fija no se debe administrar a mujeres en periodo de lactancia.

Fertilidad

En los estudios en animales no se ha encontrado que latanoprost ni timolol ejerzan ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La instilación del colirio puede dar lugar a una visión borrosa transitoria. Hasta que este efecto pase, los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

En el caso de latanoprost, la mayoría de las reacciones adversas están relacionadas con el sistema ocular. En los datos procedentes de la fase de extensión de los ensayos pivotales de latanoprost/timolol, el 16% -20% de los pacientes tuvieron un aumento de la pigmentación del iris, que puede ser permanente. En un estudio de seguridad abierto de latanoprost de 5 años de duración, el 33% de los pacientes desarrollaron pigmentación del iris (ver sección 4.4). El resto de reacciones adversas oculares son, en general, transitorias y ocurren tras la administración de la dosis.

En el caso del timolol, los efectos adversos más graves son de naturaleza sistémica , incluyendo bradicardia, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, broncoespasmo y reacciones alérgicas.

Al igual que otros medicamentos oftálmicos de aplicación tópica, timolol puede absorberse en el torrente sanguíneo. Esto puede causar efectos indeseables como los observados con el uso sistémico de agentes beta bloqueantes. La incidencia de reacciones adversas sistémicas tras la administración tópica oftalmológica es menor que para la administración sistémica. Abajo se enumeran reacciones adversas observadas en el uso de betabloqueantes oftálmicos.

Lista de reacciones adversas

Se han clasificado las reacciones adversas por frecuencias, de la siguiente manera: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000) y no conocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles)

A continuación se enumeran las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento observadas en los ensayos clínicos con latanoprost y timolol.

Trastornos del sistema nervioso:

Poco frecuentes:    cefalea

Trastornos oculares:

Muy frecuentes:    aumento de la pigmentación    del    iris

Frecuentes:    irritación ocular (incluyendo    pinchazos, quemazón y picor), dolor ocular

Poco frecuentes:    hiperemia ocular, conjuntivitis, visión borrosa, aumento de la

lagrimación, blefaritis, alteraciones en la córnea

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes:    erupción cutánea, prurito

Se han notificado reacciones adversas adicionales, específicas de la utilización individual de latanoprost, tanto en notificaciones espontáneas como en la literatura disponible.

Infecciones e infestaciones

Queratitis herpética

Trastornos del sistema nervioso

Mareos

Trastornos oculares

Cambios en las pestañas y del vello (aumento de la longitud, grosor, pigmentación y cantidad), erosiones epiteliales puntiformes, edema periorbitario, iritis/uveítis, edema macular (en pacientes afáquicos, en pacientes pseudofáquicos con roturas en la cápsula posterior del cristalino, o en pacientes con factores de riesgo conocidos de edema macular), sequedad ocular, queratitis, edema de la córnea y erosiones en la córnea, desviación de las pestañas, provocando a veces irritación ocular, quiste en el iris, fotobofia, cambios periorbitales y en los párpados que resultan en una mayor profundidad del surco del párpado.

Trastornos cardíacos

Agravamiento de la angina en pacientes con enfermedad preexistente, palpitaciones

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Asma, exacerbación de asma, disnea

Trastornos de la_piel y del tejido subcutáneo

Oscurecimiento de la piel palpebral

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia, dolor muscular

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Dolor de pecho

Se han observado reacciones adversas adicionales con beta-bloqueantes oftálmicos y pueden ocurrir potencialmente con timolol:

Trastornos del sistema inmunológico

Signos y síntomas de reacciones alérgicas sistémicas incluyendo angioedema, urticaria, erupciones locales y generalizadas, prurito y reacciones anafilácticas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipoglucemia

Trastornos _ psiquiátricos

Depresión, pérdida de memoria, insomnio, pesadillas.

Trastornos del sistema nervioso

Mareos, parestesia, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, aumento de los signos y síntomas de miastenia gravis, síncope, dolor de cabeza.

Trastornos oculares

Signos y síntomas de irritación ocular (por ejemplo: quemazón, escozor, picazón, lagrimeo, enrojecimiento), blefaritis, queratitis, visión borrosa, disminución de la sensibilidad de la córnea, sequedad de ojos, erosión corneal, diplopia, ptosis, desprendimiento coroideo tras una intervención filtrante(ver sección 4.4)

Trastornos del oído y del laberinto

Acúfenos

Trastornos cardíacos

Palpitaciones, arritmia, bradicardia, dolor de pecho, parada cardíaca, bloqueo aurículo-ventricular, fallo cardíaco, insuficiencia cardíaca congestiva, edema

Trastornos vasculares

Hipotensión, fenómeno de Raynaud, frío en pies y manos

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Broncoespasmo (particularmente en pacientes con una enfermedad broncoespástica preexistente), disnea, tos

Trastornos gastrointestinales

Disgeusia, náuseas, diarrea, dispepsia, sequedad de boca, dolor abdominal, vómitos

Trastornos de la_piel y del tejido subcutáneo

Alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis, erupciones en la piel

Trastornos mucoesqueléticos y del tejido conjuntivo Mialgia

Trastornos del aparato reproductor y la mama Disfunción sexual, disminución de la líbido

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Astenia/fatiga

En pacientes con un daño significativo de la córnea, se han notificado casos muy raros de calcificación corneal asociados al uso de colirios que contienen fosfatos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

No se dispone de datos en seres humanos en relación con una sobredosis con latanoprost/timolol.

Los síntomas de la sobredosis sistémica con timolol son bradicardia, hipotensión, broncoespasmo y parada cardíaca. Si se produjeran estos síntomas, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte. Los estudios realizados han demostrado que el timolol no se dializa fácilmente.

Aparte de la irritación ocular y de la hiperemia conjuntival, no se conocen otros efectos adversos oculares o sistémicos debidos a sobredosis con latanoprost.

La siguiente información puede ser útil en caso de ingestión accidental de latanoprost:

•    Tratamiento: lavado gástrico si es necesario. Realizar un tratamiento sintomático.

•    Latanoprost sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado. La infusión intravenosa de 3 microgramos/kg en voluntarios sanos no indujo síntomas, pero una dosis de 5,5-10 microgramos/kg produjo náuseas, dolor abdominal, mareos, fatiga, sofocos y sudoración. Estos síntomas fueron de intensidad de leve a moderada y se resolvieron sin tratamiento en menos de 4 horas después de finalizar la infusión.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: oftálmicos - agentes betabloqueantes - timolol, combinaciones. Código ATC: S01ED51

Mecanismo de acción

Este medicamento contiene dos principios activos: latanoprost y maleato de timolol. Estos dos componentes disminuyen la presión intraocular (PIO) elevada por mecanismos de acción diferentes, y el efecto combinado produce una reducción de la PIO mayor que la de cualquiera de los dos componentes administrados individualmente.

Latanoprost, un análogo de la prostaglandina F_2alfa, es un agonista selectivo del receptor prostanoide FP, que reduce la PIO aumentando el drenaje del humor acuoso. El principal mecanismo de acción consiste en un aumento del drenaje uveoescleral. Además, se ha observado que en el hombre existe un cierto aumento en el drenaje a través de la vía convencional (disminución de la resistencia trabecular a la salida del humor acuoso). Latanoprost carece de efectos significativos sobre la producción de humor acuoso, la barrera hemato-acuosa o la circulación sanguínea intraocular.

El tratamiento crónico con latanoprost en ojos de monos a los que se había realizado una extracción extracapsular del cristalino no afectó a los vasos sanguíneos retinianos, como se demostró mediante angiografías fluoresceínicas. Durante el tratamiento a corto plazo, latanoprost no indujo una pérdida de fluoresceína en el segmento posterior de ojos humanos pseudofáquicos.

Timolol es un agente bloqueante de los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2 (no específico), que carece de actividad significativa simpaticomimética intrínseca, depresora directa del miocardio o estabilizadora de membrana. Timolol reduce la PIO disminuyendo la formación de humor acuoso en el epitelio ciliar.

No se ha establecido claramente el mecanismo de acción exacto, pero probablemente consista en la inhibición del aumento de la síntesis de AMP cíclico producido por un estímulo betadrenérgico endógeno. No se ha encontrado que timolol afecte de un modo significativo a la permeabilidad de la barrera hemato-acuosa a las proteínas plasmáticas. En los conejos, después de un tratamiento crónico, timolol carecía de efectos sobre el flujo sanguíneo ocular regional

Efectos farmacodinámicos

Efectos clínicos

En los estudios de determinación de la dosis realizados, la combinación fija Latanoprost/Timolol produjo disminuciones significativamente mayores de la PIO diurna media, al compararlo con latanoprost y timolol administrados una vez al día como monoterapia. En dos ensayos clínicos bien controlados, doblemente enmascarados, de seis meses de duración, el efecto reductor de la PIO de Latanoprost/Timolol se ha comparado con la monoterapia con latanoprost y timolol, en pacientes con una PIO igual o superior a 25 mmHg. Después de un periodo continuado de 2 a 4 semanas de tratamiento con timolol (en el que se obtuvo una disminución media de la PIO de 5 mmHg desde el inicio de la inclusión de pacientes), se observaron descensos adicionales de la PIO diurna media de 3,1, 2,0 y 0,6 mmHg, después de 6 meses de tratamiento con la combinación fija, latanoprost y timolol, respectivamente (administrados dos veces al día). El efecto reductor de la PIO producido por la combinación fija se mantuvo a lo largo de las prolongaciones abiertas de estos estudios realizadas durante un periodo de 6 meses.

Los datos existentes sugieren que la administración vespertina puede ser más eficaz en la reducción de la PIO que la administración matutina. No obstante, cuando se considere realizar una recomendación de administración vespertina o matutina, se debe tener en cuenta el estilo de vida del paciente, así como el posible cumplimiento por parte del mismo.

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En caso de que la combinación fija no sea suficientemente eficaz, los resultados de los estudios indican que la administración por separado de timolol dos veces al día y de latanoprost una vez al día puede ser eficaz.

La acción de la combinación fija se inicia en menos de 1 hora y el efecto máximo se produce entre las seis y las ocho horas siguientes. Después de la administración de múltiples tratamientos, se ha demostrado que existe un efecto reductor adecuado de la PIO durante un periodo máximo de 24 horas tras la administración de la dosis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Latanoprost

Latanoprost es un profármaco en forma de éster isopropílico, inactivo por sí mismo, pero que después de su hidrólisis por las estearasas de la córnea se transforma en ácido de latanoprost, que es la molécula biológicamente activa. El profármaco se absorbe bien a través de la córnea y todo el fármaco que llega al humor acuoso se hidroliza durante su paso a través de la córnea.

Los estudios realizados en los seres humanos indican que la concentración máxima en el humor acuoso, de unos 15 a 30 ng/ml, se alcanza aproximadamente a las dos horas de la administración tópica de solamente latanoprost. Después de la administración tópica a monos, latanoprost se distribuye fundamentalmente por el segmento anterior, la conjuntiva y los párpados.

El aclaramiento plasmático del ácido de latanoprost es de 0,40 l/h/kg y su volumen de distribución es pequeño, de 0,16 l/kg, dando lugar a una semivida plasmática corta, de 17 minutos. La biodisponibilidad sistémica del ácido de latanoprost después de la administración ocular tópica es del 45%. La unión del ácido de latanoprost a las proteínas plasmáticas es del 87%.

En el ojo no se produce prácticamente ningún metabolismo del ácido de latanoprost. El metabolismo principal tiene lugar en el hígado. En los estudios con animales, los principales metabolitos, 1,2-dinor y 1,2,3,4-tetranor, ejercen una actividad biológica nula o débil, y su excreción tiene lugar fundamentalmente en orina.

Timolol

La concentración máxima de timolol en el humor acuoso se alcanza aproximadamente 1 hora después de la administración tópica del colirio. Parte de la dosis se absorbe sistémicamente, alcanzándose una concentración plasmática máxima de 1 ng/ml a los 10 - 20 minutos de la administración tópica de una gota de colirio en cada ojo una vez al día (300 microgramos/día). La semivida plasmática del timolol es de aproximadamente 6 horas. Timolol se metaboliza extensamente en el hígado. Los metabolitos se excretan en la orina junto con una parte de timolol inalterado.

Latanoprost/Timolol

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre latanoprost y timolol, aunque, transcurridas de 1 a 4 horas después de la administración de la combinación fija y en comparación con la monoterapia, se ha observado un aumento de aproximadamente el doble de la concentración de ácido de latanoprost en el humor acuoso.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los perfiles de seguridad ocular y sistémica de los componentes individuales están bien establecidos. No se observaron reacciones adversas oculares o sistémicas en los conejos tratados tópicamente con la combinación fija o con la administración concomitante de soluciones oftálmicas de latanoprost y de timolol.

Los estudios sobre farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico realizados con cada uno de los componentes no revelaron ningún riesgo especial para los seres humanos. Latanoprost no afectó a la curación de las heridas de la córnea en los ojos de conejos, mientras que timolol sí inhibió el proceso en los ojos de conejo y de mono cuando se administró con una frecuencia mayor de una vez al día.

Para latanoprost, no se han encontrado efectos sobre la fertilidad de las ratas macho y hembra ni posee potencial teratogénico en ratas y conejos. No se observó embriotoxicidad en las ratas tratadas con dosis intravenosas máximas de 250 microgramos/kg/día. Sin embargo, las dosis iguales o superiores a 5 microgramos/kg/día de latanoprost (aproximadamente 100 veces la dosis clínica) produjeron una toxicidad embriofetal en los conejos, caracterizada por un aumento en la incidencia de resorciones tardías y abortos, así como por una reducción en el peso de los fetos. Timolol no evidenció efectos sobre la fertilidad de las ratas macho y hembra, o potencial teratogénico en ratones, ratas y conejos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro de sodio

Cloruro de benzalconio (como 50 % w/v solución)

Dihidrogenofosfato de sodio, monohidrato

Fosfato disódico, anhidro

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Los estudios in vitro realizados han mostrado que se produce una precipitación cuando latanoprost/timolol se mezcla con colirios que contienen tiomersal. Si dichos productos se utilizan concomitantemente con latanoprost/timolol, los colirios deberán administrarse con un intervalo de al menos cinco minutos.

6.3    Periodo de validez

2 años

Después de la primera apertura: 4 semanas

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2° C y 8 °C)

No congelar

Mantener el frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Una vez abierto: No conservar a temperatura superior a25 °C y usar en las 4 semanas posteriores (28 días).

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frasco estéril de LDPE natural y gotero con precinto de cierre de seguridad de HPDE, amarillo y estéril.

Cada frasco contiene 2,5 ml de colirio.

Tamaños de envase: 1 frasco de 2,5 ml, 3 frascos de 2,5 ml y 6 frascos de 2,5 ml.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Retirar el precinto de cierre de seguridad antes de usar.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma S.L.U

C/Anabel Segura, 11. Edificio Albatros B, 1^a planta. Alcobendas.

28108 Madrid, España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2014

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu