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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Latanoprost/Timolol Arrow 50 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución contiene 50 microgramos de latanoprost y 6,8 mg de maleato de timolol equivalentes a 5 mg de timolol.

Excipiente con efecto conocido: cloruro de benzalconio 0,2 mg/ml de solución Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Colirio en solución.

La solución es un líquido transparente e incoloro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Reducción de la presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto e hipertensión ocular, que responden de forma insuficiente a los betabloqueantes tópicos o a análogos de prostaglandinas.

4.2    Posología y forma de administración

Posologíapara adultos (incluyendopacientes de edad avanzada):

La dosis terapéutica recomendada es de una gota en el (los) ojo(s) afectado(s) una vez al día.

Si se olvida una dosis, el tratamiento debe continuar con la administración de la siguiente dosis de la forma habitual. La dosificación no debe exceder de una gota una vez al día en el (los) ojo(s) afectado(s).

Forma de administración:

Vía oftálmica.

Se deben retirar las lentes de contacto antes de instilar las gotas, y pueden volver a colocarse transcurridos 15 minutos (ver sección 4.4)

En el caso de estar utilizando más de un fármaco oftálmico tópico, dichos productos se deben administrar con un intervalo de al menos cinco minutos.

Mediante oclusión nasolacrimal o cerrando los párpados durante 2 minutos se reduce la absorción sistémica. Esto da lugar a una reducción de los efectos secundarios sistémicos y a un incremento de la actividad local.

Población pediátrica:

No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y en adolescentes.

4.3    Contraindicaciones

Latanoprost/Timolol Arrow está contraindicado en pacientes con:

-    Enfermedades reactivas de las vías aéreas, incluyendo asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave

-    Bradicardia sinusal, síndrome del nodo enfermo por bloqueo sinoauricular, bloqueo aurículo-ventricular de segundo o tercer grado no controlado con marcapasos. Insuficiencia cardíaca manifiesta, shock cardiogénico.

-    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes relacionados en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos sistémicos

Al igual que ocurre con otros medicamentos oftálmicos aplicados tópicamente, Latanoprost/Timolol Arrow puede absorberse sistémicamente. Debido a la presencia del principio activo beta-adrenérgico, timolol, se pueden producir reacciones adversas cardiovasculares y pulmonares del mismo tipo que las que se observan con los betabloqueantes sistémicos.

La incidencia de reacciones adversas sistémicas tras la administración tópica oftálmica es menor que tras la administración sistémica. Para reducir la absorción sistémica ver sección 4.2.

Trastornos cardiacos

En pacientes con enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad cardiaca coronaria, angina de Prinzmetal, insuficiencia cardíaca) e hipotensión el tratamiento con betabloqueantes debe ser evaluado de forma estricta y se debe considerar el tratamiento con otras sustancias activas. Se debe controlar a los pacientes con enfermedades cardiovasculares para detectar signos de agravamiento de esas enfermedades y de reacciones adversas. Debido a su efecto negativo sobre el tiempo de conducción, los beta-bloqueantes sólo deberían administrarse con precaución a los pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado.

Tras la administración de timolol, se han notificado casos de reacciones cardíacas, y raramente muerte asociada a insuficiencia cardíaca.

Trastornos vasculares:

Los pacientes con alteraciones/trastornos circulatorios periféricos graves (por ejemplo formas graves de la enfermedad de Raynaud o síndrome de Raynaud) deben ser tratados con precaución.

Trastornos respiratorios:

Tras la administración de algunos betabloqueantes oftálmicos se han notificado casos de reacciones respiratorias incluyendo muerte debida a broncoespasmo. Latanoprost/Timolol Arrow debe utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve o moderada y sólo si el beneficio potencial supera los posibles riesgos.

Diabetes/hipoglucemia:

Los betabloqueantes se deben administrar con precaución a pacientes que presentan hipoglucemias espontáneas o a pacientes con diabetes lábil insulino-dependiente, ya que los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de una hipoglucemia aguda. Los betabloqueantes también pueden enmascarar los signos de hipertiroidismo.

Trastornos de la córnea:

Los betabloqueantes oftálmicos pueden inducir sequedad ocular. Los pacientes con enfermedades corneales deben ser tratados con precaución.

Tratamiento concomitante:

Timolol puede interaccionar con otros medicamentos (ver la sección 4.5).

Otros agentes betabloqueantes:

El efecto sobre la presión intraocular o los conocidos efectos sistémicos por bloqueo de los receptores beta pueden potenciarse si se administra Latanoprost/Timolol Arrow a pacientes que ya están siendo tratados con un bloqueante beta-adrenérgico oral. Se debe observar atentamente la respuesta de estos pacientes. No se recomienda la utilización de dos bloqueantes beta-adrenérgicos ni de dos prostaglandinas por vía oftálmica.

Reacciones anafilácticas:

Durante el tratamiento con betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o de reacciones anafilácticas graves a diversos alérgenos, pueden ser más reactivos a la exposición repetida a dichos alérgenos y pueden no responder a las dosis habituales de adrenalina que se utilizan para tratar las reacciones anafilácticas.

Efectos oculares:

Latanoprost puede cambiar gradualmente el color de los ojos al aumentar la cantidad de pigmento marrón en el iris. De manera similar a la experiencia obtenida con el colirio de latanoprost, se observó un incremento de la pigmentación del iris en un 16-20 % del total de pacientes tratados con latanoprost/timolol durante un periodo de un año (basado en la evidencia obtenida de fotografías). Este cambio en el color de los ojos se ha observado fundamentalmente en pacientes con iris de coloración mixta, es decir, verde-marrón, amarillo-marrón o azul/gris-marrón, y se debe a un aumento del contenido de melanina en los melanocitos del estroma del iris.

Normalmente la pigmentación marrón alrededor de la pupila se extiende concéntricamente hacia la periferia de los ojos afectados, pero el iris entero o parte del mismo puede adquirir un color más marrón. En los pacientes que presentan un color de ojos homogéneamente azul, gris, verde o marrón, este cambio sólo se ha observado raramente en los ensayos clínicos realizados con latanoprost durante 2 años de tratamiento.

El cambio del color del iris ocurre de forma lenta y puede no ser perceptible durante varios meses o años y no se ha asociado con ningún síntoma ni alteración patológica. No se ha observado un aumento posterior en la pigmentación marrón del iris después del cese del tratamiento, pero el cambio de color resultante puede ser permanente.

Los nevus y las pecas del iris no se han visto afectados por el tratamiento. No se ha observado acumulación de pigmento en la malla trabecular ni en ninguna otra parte de la cámara anterior, pero los pacientes deben ser examinados regularmente y, dependiendo de la situación clínica, el tratamiento puede suspenderse si continúa el aumento de la pigmentación del iris.

Antes de comenzar el tratamiento se debe informar a los pacientes de la posibilidad de un cambio en el color del ojo. El tratamiento unilateral puede resultar en una heterocromía permanente.

No se dispone de experiencia documentada relativa al uso de latanoprost en el glaucoma inflamatorio, neovascular, crónico de ángulo cerrado o congénito, en el glaucoma de ángulo abierto de pacientes pseudofáquicos ni en el glaucoma pigmentario.

El latanoprost tiene muy poco o ningún efecto sobre la pupila, pero no existe experiencia documentada en los casos de ataque agudo de glaucoma de ángulo cerrado. Por ello, en estos casos se recomienda utilizar Latanoprost/Timolol con precaución hasta que se disponga de una mayor experiencia.

Latanoprost se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis herpética y debe evitarse en los casos de queratitis herpética activa y en pacientes con antecedentes de queratitis herpética recurrente especialmente asociada con análogos de las prostaglandinas.

Durante el tratamiento con latanoprost se han notificado casos de edema macular, incluyendo casos de edema macular cistoide. Estos casos corresponden principalmente a pacientes afáquicos, a pacientes pseudofáquicos con roturas en la cápsula posterior del cristalino o a pacientes con factores de riesgo conocidos de desarrollar un edema de mácula. Latanoprost/Timolol Arrow debe ser utilizado con precaución en estos pacientes.

Desprendimiento coroideo:

Se han notificado casos de desprendimiento coroideo con la administración de una terapia supresora del humor acuoso (como por ejemplo, timolol y acetazolamida), con posterioridad a intervenciones de filtración.

Anestesia quirúrgica:

Los betabloqueantes oftalmológicos pueden bloquear los efectos beta-agonistas sistémicos, por ejemplo, de la adrenalina. Se debe informar a los anestesistas cuando el paciente esté recibiendo Latanoprost/Timolol Arrow.

Utilización de lentes de contacto:

Latanoprost/Timolol Arrow contiene cloruro de benzalconio, que se emplea frecuentemente como conservante en los productos oftálmicos. Se ha notificado que el cloruro de benzalconio causa queratopatía punctata y/o queratopatía ulcerativa tóxica y puede causar irritación ocular y decoloración de las lentes de contacto blandas. Se requiere hacer un estrecho seguimiento de aquellos pacientes con ojo seco o con trastornos en los que la cornea esté afectada, que utilicen Latanoprost/Timolol Arrow con frecuencia o durante un periodo prolongado. El cloruro de benzalconio puede ser absorbido por las lentes de contacto por lo que éstas se deben retirar antes de aplicar Latanoprost/Timolol Arrow, pero pueden volver a colocarse transcurridos 15 minutos (ver sección 4.2).

Uso en deportistas:

Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene timolol, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de dopaje.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones farmacológicas con Latanoprost/Timolol Arrow.

Se han notificado aumentos paradójicos de la presión intraocular tras la administración concomitante por vía oftálmica de dos análogos de prostaglandinas. Por tanto, no se recomienda la utilización de dos o más prostaglandinas, análogos de prostaglandinas o derivados de prostaglandinas.

El efecto sobre la presión intraocular o los conocidos efectos sistémicos por bloqueo de los receptores beta pueden potenciarse si se administra Latanoprost/Timolol Arrow a pacientes que ya están siendo tratados con un bloqueante beta-adrenérgico oral y no se recomienda la utilización de dos o más bloqueantes beta-adrenérgicos por vía oftálmica.

Cuando se administra una solución betabloqueante oftálmica simultáneamente con bloqueantes de los canales del calcio, guanetidina o agentes betabloqueantes, antiarrítmicos (incluida

amiodarona), glucósidos digitálicos o parasimpaticomiméticos por vía oral, existe un posible efecto aditivo, que produciría hipotensión y/o bradicardia marcada.

Se ha notificado una potenciación de la acción betabloqueante sistémica (por ejemplo disminución de la frecuencia cardiaca, depresión) durante el tratamiento combinado con inhibidores CYP2D6 (por ejemplo quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol.

La reacción hipertensora ante la supresión brusca de la clonidina puede potenciarse con la administración de betabloqueantes.

Los betabloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglucemiante de los antidiabéticos. Los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia (ver sección 4.4).

Se ha notificado midriasis de manera ocasional cuando se han utilizado simultáneamente betabloqueantes oftálmicos y adrenalina (epinefrina).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

Latanoprost:

No existen datos suficientes sobre la utilización de latanoprost en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Timolol:

No existen datos suficientes sobre la utilización de timolol en mujeres embarazadas. Timolol no debería utilizarse durante el embarazo salvo que sea claramente necesario. Para reducir la absorción sistémica ver sección 4.2.

Los estudios epidemiológicos realizados con betabloqueantes administrados por vía oral no han indicado la existencia de malformaciones, pero muestran un riesgo de retraso del crecimiento intrauterino. Además se han observado signos y síntomas de bloqueo beta (por ejemplo: bradicardia, hipotensión, distrés respiratorio e hipoglucemia) en el neonato cuando se han administrado betabloqueantes hasta el parto. Si Latanoprost/Timolol Arrow se administra hasta el parto el neonato debe ser vigilado atentamente durante los primeros días de vida.

Por consiguiente, Latanoprost/Timolol Arrow no se debe administrar durante el embarazo (ver sección 5.3).

Lactancia

Los betabloqueantes se excretan en la leche materna. Sin embargo, a las dosis terapéuticas de Timolol en colirio no es probable que estén presentes en la leche materna cantidades suficientes para producir síntomas clínicos de bloqueo beta en el niño. Para reducir la absorción sistémica ver sección 4.2.

Latanoprost y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto,

Latanoprost/Timolol Arrow no se debe administrar a mujeres en periodo de lactancia.

Fertilidad

En los estudios en animales no se ha encontrado que Latanoprost y Timolol tengan ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Latanoprost/Timolol Arrow sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria es moderada.

La instilación del colirio puede dar lugar a una visión borrosa transitoria. Hasta que este efecto remita, los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Al igual que otros medicamentos oftálmicos aplicados tópicamente, Timolol es absorbido en la circulación sistémica. Esto puede causar efectos adversos similares a aquellos vistos con medicamentos sistémicos beta-bloqueantes. La incidencia de efectos adversos sistémicos después de la administración oftálmica tópica es menor que con la administración sistémica. Las reacciones adversas relacionadas incluyen reacciones observadas dentro de la clase de beta-bloqueantes oftálmicos.

En el caso de latanoprost, la mayoría de las reacciones adversas están relacionadas con el sistema ocular.

En los datos procedentes de la fase de extensión de los ensayos pivotales de latanoprost/timolol, el 16% -20% de los pacientes desarrollaron un aumento de la pigmentación del iris, que puede ser permanente. En un estudio abierto de seguridad de latanoprost de 5 años de duración, el 33% de los pacientes desarrollaron pigmentación del iris (ver sección 4.4). El resto de reacciones adversas oculares fueron, en general, transitorias y ocurrieron tras la administración de la dosis.

En el caso del timolol, los efectos adversos más graves son de naturaleza sistémica, incluyendo bradicardia, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, broncoespasmo y reacciones alérgicas.

Se han observado reacciones adversas adicionales con los betabloqueantes oftálmicos y pueden producirse potencialmente con Latanoprost/Timolol Arrow:

Se han clasificado las reacciones adversas por frecuencias de la siguiente manera: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000).

Trastornos del sistema nervioso:

Poco frecuentes: cefalea

Trastornos oculares:

Muy frecuentes: aumento de la pigmentación del iris.

Frecuentes: irritación ocular (incluyendo pinchazos, quemazón y picor), dolor ocular.

Poco frecuentes: hiperemia ocular, conjuntivitis, visión borrosa, aumento del lagrimeo, blefaritis, alteraciones en la córnea.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes: erupción cutánea, prurito.

Se han notificado reacciones adversas adicionales, específicas de la utilización individual de cada uno de los principios activos de latanoprost/timolol colirio, tanto en notificaciones espontáneas como en la literatura disponible.

En el caso de latanoprost, son las siguientes:

Infecciones e infestaciones:

Queratitis herpética

Trastornos del sistema nervioso:

Mareos

Trastornos oculares:

Cambios en las pestañas y en el vello (aumento de la longitud, grosor, pigmentación y cantidad), erosiones epiteliales puntiformes, edema periorbitario, iritis/uveítis, edema macular (en pacientes afáquicos, en pacientes pseudofáquicos con roturas en la cápsula posterior del cristalino, o en pacientes con factores de riesgo conocidos de edema macular), sequedad ocular, queratitis, edema de la córnea y erosiones en la córnea, desviación de las pestañas, provocando a veces irritación ocular y quiste de iris.

Trastornos cardíacos:

Agravamiento de la angina en pacientes con enfermedad preexistente, palpitaciones.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Asma, exacerbación de asma, disnea.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Oscurecimiento de la piel palpebral.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Artralgia, dolor muscular.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Dolor torácico.

En el caso de timolol, son las siguientes:

Trastornos del sistema inmunológico:

Reacciones alérgicas sistémicas incluyendo angioedema, urticaria, erupciones locales y generalizadas, prurito, reacción anafiláctica.

Trastornos psiquiátricos:

Depresión, pérdida de memoria, disminución de la libido, insomnio, pesadillas.

Trastornos del sistema nervioso:

Mareos, parestesia, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, aumento de los signos y síntomas de miastenia gravis, síncope y cefalea.

Trastornos oculares:

Signos y síntomas de irritación ocular ( por ejemplo ardor, escozor, picor, lagrimeo, enrojecimiento), blefaritis, queratitis, visión borrosa y desprendimiento coroideo tras una intervención de filtración (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo) disminución de la sensibilidad de la córnea y sequedad de ojos, erosión de la córnea, trastornos visuales incluyendo alteraciones de la refracción (debidas en algunos casos a la suspensión de una terapia miótica), diplopia, ptosis.

Trastornos del oído y del laberinto:

Acúfenos.

Trastornos cardíacos:

Palpitaciones, arritmia, bradicardia, dolor torácico, parada cardíaca, edema, bloqueo cardíaco, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo auriculoventricular, insuficiencia cardíaca.

Trastornos vasculares:

Hipotensión, fenómeno de Raynaud, pies y manos fríos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Broncoespasmo (particularmente en pacientes con una enfermedad broncoespástica preexistente), disnea, tos.

Trastornos gastrointestinales:

Disgeusia, náuseas, diarrea, dispepsia, sequedad de boca, dolor abdominal, vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis, erupción dérmica.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Mialgia.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Disfunción sexual, disminución de la líbido.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Astenia/fatiga.

En pacientes con un daño significativo de la córnea, se han notificado casos muy raros de calcificación corneal asociados al uso de colirios conteniendo fosfatos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano: https ://www.notificaram,es.

4.9 Sobredosis

No se dispone de datos en humanos con respecto a la sobredosis con Latanoprost/Timolol Arrow.

Los síntomas de la sobredosis sistémica con timolol son: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo y parada cardíaca. Si se produjeran estos síntomas, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte. Los estudios realizados han demostrado que timolol no se dializa fácilmente.

Aparte de la irritación ocular y de la hiperemia conjuntival, no se conocen otros efectos adversos oculares o sistémicos debidos a sobredosis con latanoprost.

La siguiente información puede ser útil en caso de ingestión accidental de latanoprost: Tratamiento: Lavado gástrico si fuera necesario. Tratamiento sintomático: Latanoprost sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado. La perfusión intravenosa de 3 microgramos/kg en voluntarios sanos no indujo síntomas, pero una dosis de 5,5 - 10

microgramos/kg produjo náuseas, dolor abdominal, mareos, fatiga, sofocos y sudoración. Estos síntomas fueron de leve a moderada intensidad y se resolvieron sin tratamiento en 4 horas después de finalizar la perfusión.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológicos - agentes betabloqueantes - timolol, en combinación código ATC: S01ED51

Mecanismo de acción

Latanoprost/Timolol Arrow 50 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución contiene dos principios activos: latanoprost y maleato de timolol. Estos dos principios activos disminuyen la presión intraocular (PIO) elevada por mecanismos de acción diferentes, y el efecto combinado produce una reducción de la PIO mayor que la de cualquiera de los dos principios activos administrados individualmente.

Latanoprost, un análogo de la prostaglandina F , es un agonista selectivo del receptor prostanoide FP, que reduce la PIO aumentando el drenaje del humor acuoso. El principal mecanismo de acción consiste en un aumento del drenaje uveoescleral. Además, se ha notificado que en humanos existe un cierto aumento en el drenaje a través de la vía convencional (disminución de la resistencia trabecular a la salida del humor acuoso). Latanoprost carece de efectos significativos sobre la producción de humor acuoso, la barrera hemato-acuosa o la circulación sanguínea intraocular. El tratamiento crónico con latanoprost en ojos de monos a los que se había realizado una extracción extracapsular del cristalino no afectó a los vasos sanguíneos retinianos, como se demostró mediante angiografías fluoresceínicas. Durante el tratamiento a corto plazo, latanoprost no indujo una pérdida de fluoresceína en el segmento posterior de ojos humanos pseudofáquicos.

Timolol es un agente bloqueante de los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2 (no específico), que carece de actividad significativa simpaticomimética intrínseca, depresora directa del miocardio o estabilizadora de membrana. Timolol reduce la PIO disminuyendo la formación de humor acuoso en el epitelio ciliar. No se ha establecido claramente el mecanismo de acción exacto, pero probablemente consista en la inhibición del aumento de la síntesis de AMP cíclico producido por un estímulo betaadrenérgico endógeno. No se ha encontrado que timolol afecte de un modo significativo a la permeabilidad de la barrera hemato-acuosa a las proteínas plasmáticas. En los conejos, después de un tratamiento crónico, timolol carecía de efectos sobre el flujo sanguíneo ocular regional.

Efectos farmacodinámicos

Efectos clínicos

En los estudios de determinación de la dosis realizados, latanoprost/timolol produjo disminuciones significativamente mayores de la PIO diurna media, comparados con latanoprost y timolol administrados una vez al día como monoterapia. En dos ensayos clínicos bien controlados, doblemente enmascarados, de seis meses de duración, el efecto reductor de la PIO de latanoprost/timolol se comparó con la monoterapia con latanoprost y timolol, en pacientes con una PIO igual o superior a 25 mmHg. Después de un periodo continuado de 2 a 4 semanas de tratamiento con timolol (en el que se obtuvo una disminución media de la PIO de 5 mmHg desde el inicio de la inclusión de pacientes), se observaron descensos adicionales de la PIO diurna media de 3,1, 2,0 y 0,6 mmHg, después de 6 meses de tratamiento con

latanoprost/timolol, latanoprost y timolol (administrados dos veces al día), respectivamente. El efecto reductor de la PIO producido por latanoprost/timolol se mantuvo a lo largo de las prolongaciones abiertas de estos estudios realizadas durante un periodo de 6 meses.

Los datos existentes sugieren que la administración vespertina puede ser más eficaz en la reducción de la PIO que la administración matutina. No obstante, cuando se considere realizar una recomendación de administración vespertina o matutina, se debe tener en cuenta el estilo de vida del paciente, así como el posible cumplimiento por parte del mismo. En caso de que la combinación fija no sea suficientemente eficaz, los resultados de los estudios indican que la administración por separado de timolol dos veces al día y de latanoprost una vez al día puede ser eficaz.

La acción de la latanoprost/ timolol se inicia en menos de 1 hora y el efecto máximo se produce entre las seis y las ocho horas siguientes. Después de la administración de múltiples tratamientos, se ha demostrado que existe un efecto reductor adecuado de la PIO durante un periodo máximo de 24 horas tras la administración de la dosis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Latanoprost

Latanoprost es un profármaco en forma de éster isopropílico, inactivo por sí mismo, pero que después de su hidrólisis por las estearasas de la córnea se transforma en ácido de latanoprost, que es la molécula biológicamente activa. El profármaco se absorbe bien a través de la córnea y todo el fármaco que llega al humor acuoso se hidroliza durante su paso a través de la córnea.

Los estudios realizados en los seres humanos indican que la concentración máxima en el humor acuoso, de unos 15 a 30 ng/ml, se alcanza aproximadamente a las dos horas de la administración tópica de latanoprost sólo. Después de la administración tópica a monos, latanoprost se distribuyó fundamentalmente por el segmento anterior, la conjuntiva y los párpados.

El aclaramiento plasmático del ácido de latanoprost es de 0,40 l/h/kg y su volumen de distribución es pequeño, de 0,16 l/kg, dando lugar a una semivida plasmática corta, de 17 minutos. La biodisponibilidad sistémica del ácido de latanoprost después de la administración ocular tópica es del 45%. La unión del ácido de latanoprost a las proteínas plasmáticas es del 87%.

En el ojo no se produce prácticamente ningún metabolismo del ácido de latanoprost. El metabolismo principal tiene lugar en el hígado. En los estudios con animales los principales metabolitos, 1,2-dinor y 1,2,3,4-tetranor, ejercen una actividad biológica nula o débil, y su excreción tiene lugar fundamentalmente en orina.

Timolol

La concentración máxima de timolol en el humor acuoso se alcanza aproximadamente 1 hora después de la administración tópica del colirio. Parte de la dosis se absorbe sistémicamente, alcanzándose una concentración plasmática máxima de 1 ng/ml a los 10 - 20 minutos de la administración tópica de una gota de colirio en cada ojo una vez al día (300 microgramos/día). La semivida plasmática del timolol es de aproximadamente 6 horas. Timolol se metaboliza extensamente en el hígado. Los metabolitos se excretan en la orina junto con una parte de timolol inalterado.

Latanoprost/Timolol

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre latanoprost y timolol, aunque, transcurridas de 1 a 4 horas después de la administración de latanoprost/timolol y en

comparación con la monoterapia, se ha observado un aumento de aproximadamente el doble de la concentración de ácido de latanoprost en el humor acuoso.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los perfiles de seguridad ocular y sistémica de los principios activos individuales están bien establecidos. No se observaron reacciones adversas oculares o sistémicas en los conejos tratados tópicamente con la combinación fija o con la administración concomitante de soluciones oftálmicas de latanoprost y de timolol. Los estudios sobre farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico realizados con cada uno de los principios activos no revelaron ningún riesgo especial para los humanos. Latanoprost no afectó a la cicatrización de las heridas de la córnea en los ojos de conejos, mientras que timolol sí inhibió el proceso en los ojos de conejo y de mono cuando se administró con una frecuencia mayor de una vez al día.

Para latanoprost no se han establecido efectos sobre la fertilidad de las ratas macho y hembra ni posee potencial teratogénico en ratas y conejos. No se observó embriotoxicidad en las ratas tratadas con dosis intravenosas máximas de 250 microgramos/kg/día. Sin embargo, las dosis intravenosas iguales o superiores a 5 microgramos/kg/día de latanoprost (aproximadamente 100 veces la dosis clínica) produjeron una toxicidad embriofetal en los conejos, caracterizada por un aumento en la incidencia de resorciones tardías y abortos, así como por una reducción en el peso de los fetos.

Timolol no evidenció efectos sobre la fertilidad de las ratas macho y hembra, o potencial teratogénico en ratones, ratas y conejos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro de benzalconio Cloruro de sodio

Dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato Fosfato disódico dodecahidrato Agua purificada

6.2    Incompatibilidades

Los estudios in vitro realizados han mostrado que se produce una precipitación cuando se mezcla latanoprost con colirios que contienen tiomersal. Si dichos productos se utilizan concomitantemente con Latanoprost/Timolol Arrow, los colirios se deben administrar con un intervalo de al menos cinco minutos.

6.3    Periodo de validez 3 años

Tras la primera apertura: 28 días

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2° C y 8 °C)

Tras la primera apertura: No conservar a temperatura superior a 25°C Mantener el frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de LDPE de 5 ml con tapón cuentagotas de LDPE con cierre de rosca y sello de confirmación de la apertura de HPDE.

Cada frasco contiene 2,5 ml de colirio en solución

Tamaños de envase: 1 frasco de 2,5 ml de colirio, 3 frascos de 2,5 ml de colirio, 6 frascos de 2,5 ml de colirio.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Arrow Generics Limited

Unit 2, Eastman Way, Stevenage, Hertfordshire SG1 4SZ, Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN <[Para completar a nivel nacional]>

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2015

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