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ANGELI N I

LATANOPROST TIMOLOL 50 mcg/ml + 5 mg/ml

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Latanoprost/Timolol Angelini 50 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución contiene 50 microgramos de latanoprost y 6,83 mg de timolol maleato equivalentes a 5 mg de timolol.

Contiene 0,412 mg/ml de cloruro de benzalconio solución al 50%

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Colirio en solución.

La solución es transparente, incolora, inodora y libre de partículas visibles. pH 5,5 -6,5

Osmolalidad 260-320 mOsm/hg

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Reducción de la presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto e hipertensión ocular, que responden de forma insuficiente a los betabloqueantes tópicos o a análogos de las prostaglandinas.

4.2 Posología y forma de administración

Dosis recomendada para adultos (incluidos pacientes de edad avanzada):

La dosis terapéutica recomendada es de una gota en el ojo afectado una vez al día.

Si se olvida una dosis, el tratamiento debe continuar con la administración de la siguiente dosis de la forma prevista. La dosis no debe exceder de una gota una vez al día en el ojo afectado.

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Forma de administración:

Las lentes de contacto deben retirarse antes de instilar las gotas, y pueden volver a colocarse una vez transcurridos 15 minutos (ver sección 4.4).

En el caso de estar utilizando más de un fármaco oftálmico tópico, dichos medicamentos deben administrarse con un intervalo de diferencia de al menos cinco minutos.

Cuando se realiza una oclusión nasolagrimal o se cierran los párpados durante 2 minutos se reduce la absorción sistémica. Esto puede significar una disminución de los efectos secundarios sistémicos y un aumento de la actividad local.

Población pediátrica:

No se han establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes.

4.3 Contraindicaciones

Latanoprost/Timolol Angelini está contraindicado en pacientes con:

-    Enfermedad reactiva de las vías respiratorias, incluidos asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.

-    Bradicardia sinusal, síndrome del seno enfermo, bloqueo sinoatrial, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardíaca manifiesta, shock cardiogénico.

-    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos sistémicos

Al igual que ocurre con otros medicamentos oftálmicos tópicos, Latanoprost/Timolol Angelini puede absorberse sistémicamente. Debido a la presencia del componente betaadrenérgico timolol, pueden producirse reacciones adversas cardiovasculares y pulmonares del mismo tipo que las que se observan con los betabloqueantes sistémicos. Antes de iniciar el tratamiento con timolol debe controlarse adecuadamente la insuficiencia cardíaca. En los pacientes con antecedentes de cardiopatía grave debe vigilarse la posible aparición de signos indicativos de insuficiencia cardíaca y controlarse la frecuencia del pulso. Se han notificado casos de reacciones respiratorias y cardíacas tras la administración de maleato de timolol, incluida la muerte debida a broncoespasmo en pacientes con asma y, en raras ocasiones, muerte asociada a insuficiencia cardíaca. Los betabloqueantes deben administrarse con precaución a pacientes que presentan hipoglucemias espontáneas o a pacientes con diabetes inestable insulinodependiente, ya que los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia aguda. Los betabloqueantes también pueden enmascarar los signos de hipertiroidismo y causar un

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agravamiento de la angina de Prinzmetal, así como trastornos circulatorios graves centrales y periféricos e hipotensión.

Reacciones anafilácticas

Durante el tratamiento con betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o de reacciones anafilácticas graves a diversos alergenos pueden no responder a las dosis habituales de adrenalina que se utilizan para tratar las reacciones anafilácticas.

Tratamiento concomitante

Timolol puede interactuar con otros fármacos (ver sección 4.5)

El efecto sobre la presión intraocular o los efectos conocidos del betabloqueo sistémico pueden potenciarse si se administra Latanoprost/Timolol Angelini a pacientes que ya están siendo tratados con un betabloqueante oral. No se recomienda el uso de dos betabloqueantes ni de dos prostaglandinas por vía oftálmica.

Efectos oculares

Latanoprost puede cambiar gradualmente el color de los ojos al aumentar la cantidad de pigmento marrón en el iris. De manera similar a la experiencia obtenida con el colirio de latanoprost, se observó un incremento de la pigmentación del iris en un 16-20% de todos los pacientes tratados con latanoprost y timolol durante un período de hasta un año (datos basados en fotografías). Este efecto se ha observado fundamentalmente en pacientes con iris de coloración mixta, es decir, verde-marrón, amarillo-marrón, azul-marrón o gris-marrón, y se debe a un aumento del contenido de melanina en los melanocitos del estroma del iris. Normalmente, la pigmentación marrón presente alrededor de la pupila se extiende de forma concéntrica hacia la periferia de los ojos afectados, pero el iris entero o parte de éste puede adquirir un color más marrón. En los pacientes que presentan un color de ojos homogéneamente azul, gris, verde o marrón, este cambio solo se ha observado en raras ocasiones en los ensayos clínicos realizados con latanoprost durante 2 años de tratamiento. El cambio en el color del iris ocurre de forma lenta, puede no ser perceptible durante varios meses o años y no se ha asociado a ningún síntoma ni alteración patológica.

No se ha observado un aumento posterior en la pigmentación marrón del iris después del cese del tratamiento, pero el cambio de color resultante puede ser permanente.

Los nevus y las pecas del iris no se han visto afectados por el tratamiento.

No se ha observado acumulación de pigmento en la malla trabecular ni en ninguna otra parte de la cámara anterior, pero los pacientes deben ser examinados con regularidad y, en función de la situación clínica, el tratamiento puede suspenderse si continúa el aumento de la pigmentación del iris.

Antes de comenzar el tratamiento debe informarse a los pacientes de la posibilidad de un cambio en el color del ojo. El tratamiento unilateral puede dar lugar a una heterocromía permanente.

No se dispone de experiencia documentada relativa al uso de latanoprost en el glaucoma inflamatorio, neovascular, crónico de ángulo cerrado o congénito, en el glaucoma de ángulo abierto de pacientes pseudofáquicos ni en el glaucoma pigmentario. Latanoprost tiene poco o

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ningún efecto sobre la pupila, si bien no existe experiencia documentada en los ataques agudos de glaucoma de ángulo cerrado. Por ello, en estos casos se recomienda utilizar Latanoprost/Timolol Angelini con precaución hasta que se disponga de una mayor experiencia.

Durante el tratamiento con latanoprost se han notificado casos de edema macular, incluido edema macular cistoide. Estos casos corresponden principalmente a pacientes afáquicos, a pacientes pseudofáquicos con rotura de la cápsula posterior del cristalino o a pacientes con factores de riesgo conocidos de edema macular. Latanoprost/Timolol Angelini debe ser utilizado con precaución en estos pacientes.

Enfermedades de la córnea

Los betabloqueantes oftálmicos pueden producir sequedad en los ojos. Debe tratarse con precaución a los pacientes con enfermedades corneales.

Se han notificado casos de desprendimiento coroideo con la administración de un tratamiento supresor del humor acuoso (p. ej., timolol y acetazolamida) tras una intervención filtrante.

Desprendimiento de la coroides

Se ha informado de desprendimiento de la coroides con la administración de terapia acuosa supresora (por ejemplo, timolol, acetazolamida) después de procedimientos de filtración.

Efectos sistémicos

Al igual que otros agentes oftálmicos de aplicación tópica, timolol se absorbe a nivel sistémico. Debido al componente betaadrenérgico timolol, pueden ocurrir los mismos tipos de reacciones adversas cardiovasculares, pulmonares y otras observadas con bloqueantes betaadrenérgicos sistémicos. La incidencia de reacciones adversas sistémicas tras la administración por vía oftálmica es menor que para la administración sistémica. Para reducir la absorción sistémica, ver la sección 4.2.

Reacciones anafilácticas

Mientras toman betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o antecedentes de reacción anafiláctica grave a una gran variedad de alergenos pueden ser más reactivos a la exposición repetida a tales alergenos y no responden a las dosis habituales de adrenalina que se utilizan para tratar las reacciones anafilácticas.

Trastornos cardíacos

Debe ser evaluado cuidadosamente el tratamiento de pacientes con enfermedades

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cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad cardíaca coronaria, angina de Prinzmetal e insuficienca cardíaca) e hipotensión con betabloqueantes y debe considerarse la terapia con otros principios activos. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares deben ser observados para detectar signos de deterioro de estas enfermedades y de las reacciones adversas.

Debido a su efecto negativo sobre el tiempo de conducción, los betabloqueantes sólo deben administrarse con precaución a pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado.

Trastornos vasculares

Los pacientes con alteracines/trastornos graves de la circulación periférica (por ejemplo, formas graves de la enfermedad de Raynaud o el síndrome de Raynaud) deben ser tratados con precaución.

Trastornos respiratorios

Se han notificado reacciones respiratorias, incluyendo muerte debida a broncoespasmo en pacientes con asma, después de la administración de algunos betabloqueantes oftálmicos. Latanoprost/Timolol Angelini debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve/moderada y sólo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial.

Hipoglucemia / diabetes

Los betabloqueantes se deben administrar con precaución en pacientes propensos a hipoglucemias espontáneas o en pacientes con diabetes lábil, puesto que los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de una hipoglucemia aguda.

Hipertiroidismo

Los betabloqueantes también pueden enmascarar los signos del hipertiroidismo.

Anestesia quirúrgica

Los preparados betabloqueantes oftálmicos pueden bloquear los efectos sistémicos de los agonistas P, por ejemplo, de adrenalina. Debe informarse al anestesista si el paciente está siendo tratado con timolol.

Otros agentes betabloqueantes

El efecto sobre la presión intraocular o los efectos conocidos del betabloqueo sistémico pueden potenciarse si se administra Latanoprost/Timolol Angelini a pacientes que ya están siendo tratados con un bloqueante betaadrenérgico oral, por lo que no se recomienda el uso de dos o más bloqueantes betaadrenérgicos tópicos (ver sección 4.5).

El Timolol puede interaccionar con otros fármacos, ver sección 4.5.

Uso de lentes de contacto

Latanoprost/Timolol Angelini contiene cloruro de benzalconio, conservante que se emplea con frecuencia en los productos oftálmicos. Se ha notificado que el cloruro de benzalconio causa

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queratopatía punteada y/o queratopatía ulcerativa tóxica, puede causar irritación ocular y se sabe que produce decoloración de las lentes de contacto blandas. Se requiere hacer un estrecho seguimiento de aquellos pacientes con sequedad ocular o con trastornos en los que la córnea esté afectada que utilicen Latanoprost/Timolol Angelini con frecuencia o durante un período prolongado. Evitar el contacto con las lentes de contacto blandas. Retirar las lentes de contacto antes de la aplicación de Latanoprost/Timolol Angelini y esperar al menos 15 minutos antes de volver a colocarlas. Altera el color de las lentes de contacto blandas (ver sección 4.2)

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones farmacológicas con latanoprost y timolol.

Se han notificado elevaciones paradójicas de la presión intraocular tras la administración oftálmica concomitante de dos análogos de prostaglandinas. Por ello, no se recomienda el uso de dos o más prostaglandinas, análogos de prostaglandinas o derivados de prostaglandinas.

Se ha notificado midriasis de manera ocasional cuando se han utilizado betabloqueantes oftálmicos y adrenalina (epinefrina).

Existe un posible efecto aditivo que produciría hipotensión y/o bradicardia marcada si se administra una solución betabloqueante oftálmica simultáneamente con antagonistas del calcio, betabloqueantes adrenérgicos, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona), digitálicos, parasimpaticomiméticos orales, guanetidina.

La reacción hipertensora ante la supresión brusca de clonidina puede potenciarse con la administración de betabloqueantes.

Se ha notificado betabloqueo sistémico potenciado (por ejemplo, disminución del ritmo cardíaco, depresión) durante el tratamiento combinado con inhibidores de la CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Latanoprost:

No existen datos suficientes sobre la utilización de latanoprost en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

Timolol:

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No hay datos adecuados para el uso de timolol en mujeres embarazadas. Timolol no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.

Los estudios epidemiológicos no han revelado efectos de malformaciones, pero muestran un riesgo de retraso de crecimiento intrauterino cuando los betabloqueantes se administran por vía oral. Además, los signos y síntomas de betabloqueo (por ejemplo, bradicardia, hipotensión, dificultad respiratoria e hipoglucemia) se han observado en el recién nacido cuando los betabloqueantes se han administrado hasta el parto. Si Latanoprost/Timolol Angelini se administra hasta el parto, el recién nacido debe ser controlado cuidadosamente durante los primeros días de vida.

En consecuencia, Latanoprost/Timolol Angelini no debe utilizarse durante el embarazo. Lactancia

Los betabloqueantes se excretan en la leche materna. Sin embargo, timolol en colirio a dosis terapéuticas, es poco probable que se encuentre en cantidad suficiente en la leche materna para producir síntomas clínicos de tratamiento de betabloqueo en el niño. Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.

Latanoprost y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna, por lo que Latanoprost/Timolol Angelini no debe utilizarse durante la lactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La instilación del colirio puede dar lugar a una visión borrosa transitoria. Hasta que este efecto pase, los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En el caso de latanoprost, la mayoría de las reacciones adversas están relacionadas con el sistema ocular. En los datos procedentes de la fase de extensión de los ensayos fundamentales de latanoprost y timolol, el 16-20% de los pacientes presentaron un aumento de la pigmentación del iris, que puede ser permanente. En un estudio de diseño abierto sobre la seguridad de latanoprost a 5 años, se observó pigmentación del iris en el 33% de los pacientes (ver sección 4.4). Otras reacciones adversas oculares son, por lo general, transitorias y ocurren tras la administración de la dosis. En el caso de timolol, los efectos adversos más graves son de naturaleza sistémica, incluidos bradicardia, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, broncoespasmo y reacciones alérgicas.

A continuación se enumeran las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que se han observado en los ensayos clínicos con latanoprost y timolol.

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Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), raras (> 1/10.000, < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000).

Clasificación de órganos del Sistema MedDRA	Muy frecuentes (>1/10)	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Raros (>1/10.000 a <1/1.000)	Muy raros (<1/10.000)
Trastornos del sistema nervioso			Dolor de cabeza.
Trastornos oculares	Incremento de pigmentación del iris.	Irritación ocular (incluido quemazón, escozor y picor). Dolor en los ojos.	Hiperemia ocular, conjuntivitis, vision borrosa, incremento del lagrimeo, blefaritis, trastornos corneales.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo			Erupción cutánea, prurito.

Otros efectos adversos han sido reportados con el uso específico de los componentes individuales de latanoprost y timolol 50 microgramos / ml + 5 mg / ml colirio en solución, ya sea en estudios clínicos, informes espontáneos o en la literatura disponible.

En el caso de latanoprost, son las siguientes:

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos del sistema nervioso:

Mareos.

Trastornos oculares:

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Cambios en las pestañas y el vello palpebral (aumento de la longitud, grosor, pigmentación y cantidad), erosiones epiteliales puntiformes, edema periorbitario, iritis/uveítis, edema macular (en pacientes afáquicos, en pacientes pseudofáquicos con rotura de la cápsula posterior del cristalino o en pacientes con factores de riesgo conocidos de edema macular), sequedad ocular, queratitis, edema y erosiones en la córnea, desviación de las pestañas que en ocasiones provoca irritación ocular.

Trastornos cardíacos:

Agravamiento de la angina de pecho en pacientes con enfermedad preexistente, palpitaciones.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Asma, exacerbación del asma, disnea.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Oscurecimiento de la piel palpebral.

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo:

Artralgia y mialgia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Dolor torácico.

Al igual que otros medicamentos oftálmicos de aplicación tópica, timolol se absorbe en la circulación sistémica. Esto puede causar efectos adversos similares a los de la administración sistémica de betabloqueantes. La incidencia de efectos adversos sistémicos tras la administración por vía oftálmica es menor que para la administración sistémica. La lista de reacciones adversas incluye las reacciones observadas en el grupo de los betabloqueantes oftálmicos.

Se han encontrado reacciones adversas adicionales con betabloqueantes oftálmicos y pueden potencialmente producirse con Latanoprost/Timolol Angelini. Por lo tanto, para el timolol, estas son:

Trastornos del sistema inmunitario:

Reacciones alérgicas sistémicas, incluidos angioedema, urticaria, erupciones locales y generalizadas, prurito, reacciones anafilácticas..

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Hipoglucemia.

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Trastornos psiquiátricos:

Insomnio, depresión, pesadillas, pérdida de memoria.

Trastornos del sistema nervioso:

Síncope, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, aumento de los signos y síntomas de miastenia grave, mareos, parestesia, y dolor de cabeza.

Trastornos oculares:

Signos y síntomas de irritación ocular (por ejemplo, ardor, escozor, picazón, lagrimeo, enrojecimiento), blefaritis, queratitis, visión borrosa y desprendimiento coroideo después de cirugía de filtración (ver sección 4.4) Disminución de la sensibilidad de la córnea, sequedad ocular, erosión corneal, ptosis, diplopía.

Alteraciones visuales incluyendo cambios refractivos (en algunos casos debido al abandono de la terapia miótica).

Trastornos del oído y del laberinto:

Acúfenos

Trastornos cardíacos:

Bradicardia, dolor torácico, palpitaciones, edema, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo atrioventricular, parada cardíaca, insuficiencia cardíaca.

Trastornos vasculares:

Hipotensión, fenómeno de Raynaud, pies y manos fríos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Broncoespasmo (particularmente en pacientes con enfermedad broncoespástica preexistente), disnea, tos.

Trastornos gastrointestinales:

Disgeusia, náuseas, dispepsia, diarrea, sequedad de boca, dolor abdominal, vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis, erupción cutánea.

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Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Disfunción sexual, disminución de la libido.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Astenia/fatiga.

4.9 Sobredosis

No se dispone de datos en seres humanos en relación con una sobredosis con latanoprost y timolol.

Los síntomas de sobredosis sistémica con timolol son: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo y parada cardíaca. Si se produjeran estos síntomas, debe administrarse un tratamiento sintomático y de apoyo. Los estudios realizados han demostrado que timolol no se dializa fácilmente.

Aparte de la irritación ocular y la hiperemia conjuntival, no se conocen otros efectos adversos oculares o sistémicos debidos a una sobredosis de latanoprost.

La siguiente información puede ser útil en caso de ingestión accidental de latanoprost: Tratamiento: lavado gástrico si es necesario. Se requiere tratamiento sintomático. Latanoprost es ampliamente metabolizado durante su primer paso por el hígado. La perfusión intravenosa de 3 |ig/kg en voluntarios sanos no produjo síntomas, pero una dosis de 5,5-10 |ig/kg provocó náuseas, dolor abdominal, mareos, fatiga, sofocos y sudoración. Estos síntomas fueron de intensidad leve o moderada y se resolvieron sin tratamiento en menos de 4 horas tras finalizar la perfusión.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológicos - agentes betabloqueantes - timolol, en combinación. Código ATC: S01ED51

Mecanismo de acción

Latanoprost/Timolol Angelini contiene dos principios activos: latanoprost y maleato de timolol. Estos dos componentes disminuyen la presión intraocular (PIO) elevada por mecanismos de

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acción diferentes, y el efecto combinado produce una reducción de la PIO mayor que la de cualquiera de ellos administrados por separado.

Latanoprost, un análogo de la prostaglandina F_2alfa, es un agonista selectivo del receptor prostanoide FP, que reduce la PIO aumentando el drenaje del humor acuoso. El principal mecanismo de acción es el aumento del drenaje uveoescleral. Asimismo, se ha observado que en el ser humano existe un cierto aumento del drenaje (disminución de la resistencia trabecular a la salida del humor acuoso). Latanoprost carece de efectos significativos sobre la producción de humor acuoso, la barrera hematoacuosa o la circulación sanguínea intraocular. El tratamiento crónico con latanoprost en ojos de monos a los que se había realizado una extracción extracapsular del cristalino no afectó a los vasos sanguíneos retinianos, como se demostró mediante angiografía fluoresceínica. Durante el tratamiento a corto plazo, latanoprost no produjo pérdida de fluoresceína en el segmento posterior de ojos humanos pseudofáquicos.

Timolol es un bloqueante de los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2 (no selectivo), que carece de actividad significativa simpaticomimética intrínseca, depresora directa del miocardio o estabilizadora de la membrana. Timolol reduce la PIO disminuyendo la formación de humor acuoso en el epitelio ciliar. No se ha establecido claramente el mecanismo de acción exacto, pero probablemente consista en la inhibición del aumento de la síntesis de AMP cíclico producido por una estimulación betaadrenérgica endógena. No se ha observado que timolol afecte de manera significativa a la permeabilidad de la barrera hematoacuosa a las proteínas plasmáticas. En conejos, después de un tratamiento crónico, timolol careció de efectos sobre el flujo sanguíneo ocular regional.

Efectos farmacodinámicos

Efectos clínicos

En los estudios de determinación de la dosis, latanoprost y timolol produjeron disminuciones significativamente mayores de la PIO diurna media en comparación con latanoprost y timolol administrados una vez al día como monoterapia. En dos ensayos clínicos bien controlados, con doble enmascaramiento y de seis meses de duración, se comparó el efecto reductor de la PIO de Latanoprost/Timolol Angelini con la monoterapia con latanoprost y timolol en pacientes con una PIO igual o superior a 25 mm Hg. Después de un período de preinclusión de 2 a 4 semanas con timolol (disminución media de la PIO de 5 mm Hg desde la selección de los pacientes), se observaron descensos adicionales de la PIO diurna media de 3,1, 2,0 y 0,6 mm Hg después de 6 meses de tratamiento con Latanoprost/Timolol Angelini, latanoprost y timolol, respectivamente (administrados dos veces al día). El efecto reductor de la PIO producido por latanoprost y timolol se mantuvo a lo largo de las fases de extensión de diseño abierto y 6 meses de duración de estos estudios.

Los datos existentes indican que la administración por la noche puede ser más eficaz en la reducción de la PIO que la administración por la mañana. No obstante, cuando se considere realizar una recomendación de administración por la mañana o por la noche, debe tenerse muy en cuenta el estilo de vida del paciente y su probable cumplimiento terapéutico.

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En caso de que la combinación fija no sea suficientemente eficaz, los resultados de los estudios indican que la administración por separado de timolol dos veces al día y de latanoprost una vez al día también puede ser eficaz.

La acción de Latanoprost/Timolol Angelini se inicia en menos de 1 hora y el efecto máximo se produce entre las seis y las ocho horas siguientes. Después de múltiples tratamientos, se ha demostrado que existe un efecto reductor suficiente de la PIO durante un período de hasta 24 horas tras la administración de la dosis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Latanoprost

Latanoprost es un profármaco en forma de éster isopropílico, que es inactivo por sí mismo, pero que tras ser hidrolizado por las esterasas de la córnea en ácido de latanoprost, se vuelve biológicamente activo. El profármaco se absorbe bien a través de la córnea y todo el fármaco que llega al humor acuoso se hidroliza durante su paso a través de esta. Los estudios con humanos indican que la concentración máxima en el humor acuoso, aproximadamente 15-30 ng/ml, se alcanza unas 2 horas después de la administración tópica de latanoprost solo. Tras la aplicación tópica a monos, latanoprost se distribuye sobre todo por el segmento anterior, la conjuntiva y los párpados.

El ácido de latanoprost presenta un aclaramiento plasmático de 0,40 l/h/kg y un pequeño volumen de distribución de 0,16 l/kg, dando lugar a una semivida plasmática corta de 17 minutos. La biodisponibilidad sistémica del ácido de latanoprost después de la administración ocular tópica es del 45%. La unión a proteínas plasmáticas del ácido de latanoprost es del 87%.

En el ojo no se produce prácticamente ningún metabolismo del ácido de latanoprost. El metabolismo principal tiene lugar en el hígado. En los estudios con animales, los principales metabolitos, 1,2-dinor y 1,2,3,4-tetranor, ejercen una actividad biológica nula o débil, y su eliminación tiene lugar fundamentalmente a través de la orina.

Timolol

La concentración máxima de timolol en el humor acuoso se alcanza aproximadamente 1 hora después de la administración tópica del colirio. Parte de la dosis se absorbe sistémicamente y se alcanza una concentración plasmática máxima de 1 ng/ml unos 10-20 minutos después de la administración tópica de una gota de colirio en cada ojo una vez al día (300 |ig/día). La semivida plasmática de timolol es de aproximadamente 6 horas. Timolol es ampliamente metabolizado en el hígado. Los metabolitos se eliminan a través de la orina junto con una parte de timolol inalterado.

Latanoprost/Timolol Angelini

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre latanoprost y timolol, aunque, de 1 a 4 horas después de la administración de Latanoprost/Timolol Angelini y en comparación con la monoterapia, se ha observado un aumento de aproximadamente el doble de la concentración de ácido de latanoprost en el humor acuoso.

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5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los perfiles de seguridad ocular y sistémica de cada uno de los componentes están probados. No se observaron reacciones adversas oculares o sistémicas en conejos tratados por vía tópica con la combinación fija o con la administración concomitante de soluciones oftálmicas de latanoprost y timolol. Los estudios de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico realizados con cada uno de los componentes no revelaron ningún riesgo especial para los seres humanos. Latanoprost no afectó a la curación de las heridas de la córnea en los ojos de conejos, mientras que timolol sí inhibió el proceso en los ojos de conejo y de mono cuando se administró con una frecuencia mayor de una vez al día.

Para latanoprost no se han encontrado efectos sobre la fertilidad de las ratas macho y hembra ni posee potencial teratogénico en ratas y conejos. No se observó embriotoxicidad en ratas tratadas con dosis intravenosas de hasta 250 |ig/kg/día. Sin embargo, dosis intravenosas iguales o superiores a 5 |ig/kg/día de latanoprost (aproximadamente 100 veces la dosis clínica) produjeron toxicidad embriofetal en conejos, caracterizada por un aumento en la incidencia de reabsorciones tardías y abortos, así como por una reducción en el peso de los fetos. Timolol no reveló efectos sobre la fertilidad de las ratas macho y hembra, ni potencial teratogénico en ratones, ratas y conejos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de sodio

Dihidrogenofosfato de sodio monohidrato Fosfato disódico anhidro Cloruro de Benzalconio Ácido clorhídrico (ajuste pH)

Hidróxido de sodio (ajuste pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Los estudios in vitro han demostrado que se produce precipitación cuando latanoprost colirio en solución 50 |ig/ml se mezcla con colirios que contienen tiomersal. Si dichos productos se utilizan concomitantemente con Latanoprost/Timolol Angelini, los colirios deben administrarse con un intervalo de diferencia de al menos cinco minutos.

6.3    Período de validez

Caducidad del frasco sin abrir: 18 meses.

Caducidad tras la primera apertura: 28 días.

Condiciones de conservación del producto tras la primera apertura, ver sección 6.4.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

Conservar el frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

LATANOPROST TIMOLOL 50 mcg/ml + 5 mg/ml

eye drops solution Module 1.3.1 - SmPC, Labelling and Package Leaflet

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Condiciones de conservación del producto tras la primera apertura: no conservar a temperatura superior a 25°C.

Utilizar antes de transcurridas 4 semanas.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de polietileno de baja densidad, con gotero de polietileno de baja densidad y capuchón exterior de polipropileno con testigo de apertura.

Cada frasco contiene 2,5 ml de colirio en solución.

Tamaños de envase:

Envase conteniendo 1 frasco de 2,5 ml Envase conteniendo 3 frascos de 2,5 ml Envase conteniendo 6 frascos de 2,5 ml

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Angelini Farmacéutica, S.A.

C. Osi, 7

08034 Barcelona (España)

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

73.687

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

22/03/2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 15/01/2012