RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Irinotecan SUN 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Principio activo: irinotecán (como hidrocloruro, trihidrato).

Cada ml de concentrado contiene 20 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidratado, equivalente a 17,33 mg de irinotecán. Cada vial de 2 ml ó 5 ml de Irinotecán SUN contiene 40 mg ó 100 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidrato, respectivamente.

Excipientes:

1 ml de concentrado contiene 45 mg de sorbitol y menos de 1 mmol (23 mg) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión.

La solución es transparente, ligeramente amarillenta con un pH entre 3,0 y 3,8

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Irinotecán está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado:

•    en combinación con 5-fluoruracilo y ácido folínico en pacientes sin una quimioterapia anterior para la enfermedad avanzada,

•    en monoterapia para pacientes en los que ha fracasado un régimen de tratamiento establecido que contiene 5-fluoruracilo.

Irinotecán en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico, con expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y con gen KRAS de tipo nativo, que no han recibido previamente tratamiento para la enfermedad metastásica o después del fracaso con terapia citotóxica que haya incluido irinotecán (ver sección 5.1).

Irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma mestastásico de colon o de recto.

Irinotecán en combinación con capecitabina con o sin bevacizumab está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

4.2.    Posología y forma de administración

Sólo para adultos. Tras la dilución, la perfusión de Irinotecán SUN se debe realizar en una vena periférica o central.

Dosis recomendada:

En monoterapia (en pacientes previamente tratados):

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

La dosis recomendada de Irinotecán SUN es de 350 mg/m² administrados en perfusión intravenosa durante un período de 30 a 90 minutos cada tres semanas (ver sección 4.4 y 6.6).

En terapia combinada (en pacientes no tratados previamente):

La seguridad y eficacia de irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo (5FU) y ácido folínico (AF) ha sido estudiada, con la siguiente pauta de administración (ver sección 5.1):

• Irinotecán más 5FU/AF cada 2 semanas.

La dosis recomendada de Irinotecán SUN es 180 mg/m², administrada en perfusión intravenosa cada 2 semanas durante un periodo de 30 a 90 minutos, seguido de perfusión con ácido folínico y 5-fluorouracilo.

Para la posología y forma de administración concomitante con cetuximab, consultar la ficha técnica de este medicamento.

Normalmente, la dosis empleada de irinotecán es la misma que la administrada en ciclos previos. Irinotecán no debe ser administrado hasta una hora después de la finalización de la perfusión de cetuximab.

Para la posología y forma de administración de bevacizumab, consultar la ficha técnica de bevacizumab.

Para la posología y forma de administración en combinación con capecitabina, ver la sección 5.1 y consultar las correspondientes secciones de la ficha técnica de capecitabina.

Ajustes de dosis:

El irinotecán debe administrarse después de una recuperación adecuada de todos los acontecimientos adversos de grado 0 ó 1 en la clasificación NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) y cuando la recuperación de la diarrea relacionada con el tratamiento sea completa.

Al comienzo de la siguiente perfusión, si fuese necesario, la dosis de irinotecán y 5FU debe reducirse de acuerdo con el acontecimiento adverso de peor grado observado en la perfusión previa. El tratamiento debe aplazarse 1 ó 2 semanas para permitir la recuperación de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.

Debe aplicarse una reducción del 15 al 20 % en la dosis de irinotecán y/o 5FU cuando proceda, en el caso de los siguientes acontecimientos adversos:

•    toxicidad hematológica (neutropenia grado 4, neutropenia febril (neutropenia grado 3-4 y fiebre grado 2-4), trombocitopenia y leucopenia (grado 4)),

•    toxicidad no hematológica (grado 3-4).

Consultar la ficha técnica de cetuximab para las recomendaciones a seguir en el ajuste de dosis de este medicamento cuando se administra en combinación con irinotecán.

Consultar la ficha técnica de bevacizumab para las recomendaciones a seguir en el ajuste de dosis de este medicamento cuando se administra en combinación con irinotecán/5-fluorouracilo/ácido folínico.

De acuerdo a la ficha técnica de capecitabina, para pacientes de 65 años o mayores tratados con irinotecan en combinación con capecitabina, se recomienda una reducción de la dosis inicial de capecitabina a 800 mg/m² administrada dos veces al día. Consultar la ficha técnica de capecitabina para las recomendaciones a seguir en el ajuste de dosis de este medicamento cuando se administra en combinación.

Duración del tratamiento:

El tratamiento con irinotecán debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Poblaciones especiales:

Pacientes con Insuficiencia Hepática:

En monoterapia: En los pacientes con un estado general de la OMS < 2, la dosis inicial de irinotecán depende de los niveles de bilirrubina en sangre (hasta 3 veces el límite superior del rango normal, LSN).

En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina mayor del 50%, se reduce el aclaramiento de irinotecán (ver sección 5.2.) y por tanto, aumenta el riesgo de hematotoxicidad. En consecuencia, en este grupo de pacientes deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente.

•    En los pacientes con un nivel de bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN), se recomienda una dosis de Irinotecán SUN de 350 mg/m²,

•    En los pacientes con un nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el LSN, se recomienda una dosis de Irinotecán SUN de 200 mg/m²,

•    Los pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el LSN, no deben ser tratados con irinotecán (ver secciones 4.3 y 4.4).

No hay datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática tratados con irinotecán en combinación.

Pacientes con Insuficiencia Renal:

No se recomienda el uso de irinotecán en pacientes con insuficiencia renal, dado que no se han llevado a cabo estudios en este grupo de población (ver secciones 4.4. y 5.2.).

Ancianos:

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en ancianos. Sin embargo, se debe elegir con precaución la dosis en este grupo de población, debido a una mayor frecuencia de disminución de las funciones biológicas. Este grupo de población necesitará una vigilancia más intensa (ver sección 4.4).

Pacientes pediátricos:

No se debe utilizar irinotecán en niños.

4.3.    Contraindicaciones

-    Enfermedad inflamatoria crónica del intestino y/o obstrucción intestinal (ver sección 4.4).

-    Hipersensibilidad al hidrocloruro de irinotecán trihidratado o a alguno de los excipientes.

-    Embarazo y la lactancia (ver secciones 4.6 y 4.4).

-    Nivel de bilirrubina > 3 veces el límite superior del rango normal (ver sección 4.4).

-    Insuficiencia grave de la médula ósea.

-    Estado general de la OMS >2.

-    Uso concomitante con Hierba de San Juan (ver sección 4.5).

En el caso de contraindicaciones adicionales de cetuximab o bevacizumab o capecitabina, consultar las fichas técnicas de estos medicamentos.

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El uso de irinotecán debe restringirse a servicios especializados en la administración de quimioterapia citotóxica y debe administrarse solamente bajo la supervisión de un médico especializado en el empleo de quimioterapia antineoplásica.

Dada la naturaleza e incidencia de efectos adversos, irinotecán se prescribirá en los siguientes casos sólo tras haber analizado el beneficio esperado frente a los posibles riesgos terapéuticos:

•    en pacientes con un factor de riesgo, en especial aquéllos con un estado general de la OMS=2,

•    en los pocos casos en los que se prevea que los pacientes no van a seguir adecuadamente las recomendaciones para el manejo de acontecimientos adversos (necesidad de tratamiento inmediato antidiarreico prolongado junto con ingestión abundante de líquidos al aparecer la diarrea tardía). Se recomienda un estricto seguimiento hospitalario de dichos pacientes.

Habitualmente, cuando se administra irinotecán en monoterapia, se prescribe en régimen de administración cada 3 semanas. Sin embargo, puede considerarse la pauta semanal (ver sección 5.1) en pacientes que pudieran necesitar un mayor seguimiento o en aquellos que presenten, en particular, riesgo de neutropenia grave.

Diarrea tardía:

Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de diarrea tardía, que puede aparecer después de 24 horas de la administración de irinotecán y en cualquier momento antes de la administración del ciclo siguiente. En monoterapia, la mediana de tiempo de la primera deposición líquida fue en el día 5 después de la perfusión de irinotecán. Estos pacientes deben informar rápidamente a su médico y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.

El riesgo de diarrea aumenta en pacientes con previa irradiación abdominal/pélvica, pacientes con hiperleucocitosis basal y pacientes con estado general de la OMS grado >2 y mujeres. Si no es tratada de forma adecuada, la diarrea podría llegar a poner en riesgo la vida, especialmente si el paciente tiene neutropenia concomitante.

Tan pronto aparezca la primera deposición líquida, el paciente debe beber importantes volúmenes de bebidas que contengan electrolitos y debe instituirse inmediatamente un tratamiento antidiarreico adecuado. Este tratamiento antidiarreico será prescrito por el departamento donde le haya sido administrado el ciclo de irinotecán. Una vez fuera del hospital, los pacientes deben obtener la medicación prescrita para que puedan tratar la diarrea tan pronto como aparezca. Además, deben informar a su médico o al hospital donde se le haya suministrado irinotecán, de si aparece dicha diarrea y cuándo ocurre.

El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado consiste en dosis elevadas de loperamida (una primera toma de 4 mg y luego 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuarse durante 12 horas después de la última deposición líquida y no debe modificarse. La loperamida no deberá administrarse a estas dosis durante más de 48 horas consecutivas debido al riesgo de provocar íleo paralítico, ni tampoco durante menos de 12 horas.

Si la diarrea va acompañada de neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³), debe administrarse de modo profiláctico un antibiótico de amplio espectro con el tratamiento antidiarreico.

Además del tratamiento antibiótico, se recomienda la hospitalización para el tratamiento de la diarrea, en los siguientes casos:

-    Diarrea acompañada de fiebre,

-    Diarrea grave (que requiera hidratación por vía intravenosa).

-    Diarrea que persista más de 48 horas después del comienzo de la terapia con altas dosis de loperamida.

No se debe instaurar ninguna administración profiláctica de loperamida, incluso en pacientes que presentaron diarrea tardía en ciclos previos.

En los pacientes que hayan presentado una diarrea grave se recomienda una reducción de la dosis en los ciclos siguientes (ver sección 4.2).

Hematología:

Durante el tratamiento con irinotecán, se recomienda monitorizar semanalmente los recuentos sanguíneos completos. Se debe advertir a los pacientes del riesgo de neutropenia y la importancia de la aparición de fiebre. La neutropenia febril (temperatura >38°C y recuento de neutrófilos <1.000 células/mm³) debe ser objeto de un tratamiento de urgencia en medio hospitalario, con antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa.

En pacientes que han experimentado eventos hematológicos graves, se recomienda reducir la dosis en administraciones posteriores (ver sección 4.2).

En pacientes con diarrea grave hay mayor riesgo de infecciones y de toxicidad hematológica. En estos pacientes debe realizarse un recuento completo de células sanguíneas.

Pacientes con insuficiencia hepática

Al inicio del tratamiento y antes de cada ciclo debe realizarse control de la función hepática.

En los pacientes con un nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el LSN, deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente, ya que el aclaramiento de irinotecán se reduce (ver sección 5.2) y por tanto, aumenta el riesgo de hematotoxicidad. Para las recomendaciones en pacientes con un nivel de bilirrubina > 3 veces el LSN ver sección 4.3.

Náuseas y vómitos

Antes de cada tratamiento con irinotecán se recomienda el tratamiento profiláctico con antieméticos. Se han notificado náuseas y vómitos de forma frecuente. Aquellos pacientes que presenten vómitos asociados a diarrea tardía deberán ser hospitalizados para ser tratados lo antes posible.

Síndrome colinérgico agudo

En caso de síndrome colinérgico agudo (que se define como diarrea precoz y por un conjunto de síntomas tales como sudoración, calambres abdominales, lagrimeo, miosis y salivación), conviene administrar sulfato de atropina (0,25 mg por vía subcutánea) si no hay contraindicaciones clínicas (ver sección 4.8). Debe tenerse precaución en pacientes con asma. En pacientes que hayan experimentado un síndrome colinérgico grave y agudo, se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina en las subsiguientes dosis de irinotecán.

Trastornos respiratorios

Durante el tratamiento con irinotecán es poco frecuente la enfermedad pulmonar intersticial, en forma de infiltrados pulmonares. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser mortal. Los factores de riesgo posiblemente asociados al desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso de medicamentos neumotóxicos, radioterapia y factores de estimulación de colonias. Los pacientes con factores de riesgo deben ser estrechamente controlados para detectar síntomas respiratorios antes y durante el tratamiento con irinotecán.

Ancianos

Debido a una mayor frecuencia de la disminución de las funciones biológicas, especialmente las funciones hepáticas, en pacientes de edad avanzada, la dosis de irinotecán debe ser cuidadosamente seleccionada para pacientes de esta población (ver sección 4.2).

Pacientes con obstrucción intestinal

Estos pacientes no deben ser tratados con irinotecán hasta que se resuelva la obstrucción intestinal (ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado estudios en este grupo de población (ver secciones 4.2 y 5.2).

Otros

Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben usar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis máxima posológica que es 350 mg/m², por lo que se considera esencialmente "exento de sodio".

Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o fallo circulatorio en pacientes que habían sufrido episodios de deshidratación asociada a diarrea y/o vómitos, o sepsis.

Las mujeres en edad fértil y los hombres tratados tienen que utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y al menos tres meses después de su finalización.

Debe evitarse la administración concomitante de irinotecán con fármacos que sean inhibidores fuertes (por ejemplo ketoconazol) o inductores (por ejemplo rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o la hierba de San Juan) de la vía del citocromo CYP3A4 ya que puede alterarse el metabolismo de irinotecán (ver sección 4.5).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se puede descartar la posibilidad de interacción entre el irinotecán y agentes bloqueantes neuromusculares. Dado que irinotecán tiene actividad anticolinesterasa los medicamentos con actividad anticolinesterasa pueden prolongar los efectos bloqueantes neuromusculares del suxametonio y antagonizar el bloqueo neuromuscular de fármacos no despolarizantes.

Varios estudios han demostrado que la administración concomitante de medicamentos anticonvulsivantes inductores de CYP3A (por ej carbamacepina, fenobarbital o fenitoina) conducen a una reducción en la exposición a irinotecán, SN-38 y glucurónido de SN-38 y a una reducción de los efectos farmacodinámicos. Los efectos de estos medicamentos anticonvulsivantes se reflejan en una disminución del AUC de SN-38 y SN-38G en un 50 % o más. Además de la inducción de las enzimas del citocromo P450 3A, el aumento de la glucuronización y el aumento de la excreción biliar pueden desempeñar un papel importante en la reducción de la exposición a irinotecán y sus metabolitos.

Un estudio mostró que la administración concomitante de irinotecán con ketoconazol dio como resultado una disminución del 87 % en la AUC del metabolito APC (derivado del ácido aminopentanoico) y un aumento del 109 % en el AUC del metabolito SN-38, en comparación con la administración de irinotecán solo.

Se debe tener precaución en pacientes que estén tomando simultáneamente medicamentos que inhiben (ej: ketoconazol) o inducen (ej: rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) el metabolismo por el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de irinotecán con un inhibidor/inductor de esta vía metabólica debe ser evitada ya que el metabolismo de irinotecán puede verse alterado (ver sección 4.4).

En un ensayo farmacocinético reducido (n=5), en el que se administró irinotecán a una dosis de 350 mg/m² conjuntamente con 900 mg de Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), se observó se observó una disminución del 42 % en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo SN-38. Como consecuencia, los preparados de Hierba de San Juan no deben ser administrados con irinotecán (ver sección 4.3).

La administración concomitante de 5-fluorouracilo/ácido folínico en régimen combinado no altera la farmacocinética de irinotecán.

En un estudio, se demostró que las concentraciones de irinotecán en pacientes en tratamiento con irinotecán/5-fluorouracilo/ácido folínico sólo y en combinación con bevacizumab, eran similares. Se analizaron las concentraciones de SN-38, el metabolito activo de irinotecán, en un subgrupo de pacientes (aproximadamente 30 por brazo de tratamiento). En los pacientes que recibieron irinotecán/ 5-fluorouracilo/ácido folínico en combinación con bevacizumab, las concentraciones de SN-38 fueron de media un 33% más elevadas que en los pacientes a los que únicamente se les administraba la combinación irinotecán/5-fluorouracilo/ácido folínico. Debido a la alta variabilidad entre pacientes y a la muestra limitada no se puede asegurar que el aumento en los niveles de SN-38 sea debido a bevacizumab. Se observó un pequeño incremento en la incidencia de reacciones adversas como diarrea y leucopenia. Se notificaron más reducciones de dosis de irinotecán en los pacientes tratados con irinotecán/5-fluorouracilo/ácido folínico en combinación con bevacizumab.

En aquellos pacientes que presenten diarrea grave, leucopenia, o neutropenia cuando se administre irinotecán en combinación con bevacizumab se deberá modificar la dosis de irinotecán tal y como se especifica en la sección 4.2.

4.6.    Embarazo y lactancia

Embarazo:

No existen datos sobre la utilización de irinotecán en mujeres embarazadas.

Irinotecán ha demostrado ser embriotóxico, fetotóxico y teratógeno en la rata y en el conejo. En consecuencia, no se debe administrar irinotecán en el embarazo (ver secciones 4.3. y 4.4).

Mujeres en edad fértil:

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil en tratamiento con irinotecán que eviten quedarse embarazadas y deben informar inmediatamente a su médico en caso de que éste tenga lugar, (ver secciones 4.3 y 4.4)

Las mujeres en edad fértil y también los hombres deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y al menos tres meses después de su finalización.

Lactancia:

Se ha detectado ¹⁴C-irinotecán en la leche de ratas. Se desconoce si irinotecán se elimina a través de la leche materna en el ser humano. En consecuencia, dada la posibilidad de reacciones adversas en niños lactantes, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con irinotecán (ver sección 4.3).

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas

Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de mareos o alteraciones visuales dentro de las 24 horas siguientes a la administración de irinotecán, siendo aconsejable no conducir vehículos ni manejar maquinaria si aparecen dichos síntomas.

4.8.    Reacciones adversas

Las reacciones adversas detalladas en esta sección se refieren solo al tratamiento con irinotecán. No existen datos que indiquen que el perfil de seguridad de irinotecán se vea afectado por cetuximab o viceversa. En combinación con cetuximab las reacciones adversas adicionales notificadas fueron las esperadas con cetuximab (como exantema acneiforme 88%).

Consultar la ficha técnica de cetuximab para la información acerca de las reacciones adversas del tratamiento combinado de irinotecán y cetuximab.

Consultar la ficha técnica de bevacizumab para las reacciones adversas del tratamiento combinado.

Las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán, además de las observadas con capecitabina en monoterapia o las observadas con una mayor frecuencia en en comparación con capecitabina en monoterapia incluyen:

Reacciones adversas muy frecuentes de todos los grados: trombosis/ embolismo;

Reacciones adversas frecuentes de todos los grados: neutropenia febril. Para la información completa sobre las reaccioners adversas de capecitabina, consultar la ficha técnica de capecitabina.

Las reacciones adversas de grados 3/4 notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecan y bevacizumab además de las observadas con capecitabina en monoterapia o las observadas con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia incluyen:

- Reacciones adversas frecuentes de grados 3/4: neutropenia, trombosis/embolismo, hipertensión e isquemia cardiaca/infarto.

Para información completa sobre las reacciones adversas, consultar las respectivas fichas técnicas de capecitabina y bevacizumab.

Las siguientes reacciones adversas, consideradas posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán, han sido comunicadas en una población de 765 pacientes a la dosis recomendada de 350 mg/m² en monoterapia y en 145 pacientes tratados con irinotecán en terapias combinadas con 5-fluorouracilo/ácido folínico en pauta de administración cada 2 semanas a la dosis recomendada de 180 mg/m².

Estimación de frecuencias: Muy Frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100 a <1/10); Poco Frecuentes (>1/1.000 a <1/100); Raras (>1/10.000 a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000).

Trastornos Gastrointestinales

Diarrea Tardía:

La diarrea (que aparece después de 24 horas de la administración) es una toxicidad limitante de la dosis de irinotecán.

En monoterapia:

Muy frecuentes: se ha observado diarrea grave en el 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el manejo de la diarrea. De los ciclos evaluables, el 14% tenían una diarrea grave. La mediana del tiempo de comienzo de la primera deposición líquida fue en el día 5 tras la perfusión de irinotecán.

En terapia combinada:

Muy frecuentes: se ha observado diarrea grave en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el manejo de la diarrea. De los ciclos evaluables, el 3,9 % tenían una diarrea grave.

Poco frecuentes: Se han notificado casos de colitis pseudomembranosa, uno de los cuales se ha documentado bacteriológicamente (Clostridium difficile).

Nauseas y vómito:

En monoterapia:

Muy frecuente: las nauseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10 % de los pacientes tratados con fármacos antieméticos.

En terapia combinada:

Frecuentes: se observó una menor incidencia de nauseas y vómitos graves (2.1% y 2.8% de los pacientes respectivamente).

Deshidratación:

Frecuentes: Se han notificado episodios de deshidratación asociados con diarreas y/o vómitos.

Poco frecuentes: Se han observado casos de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardio-circulatorio en pacientes que presentaron episodios de deshidratación asociados con diarrea y/o vómitos.

Otros trastornos Gastrointestinales

Frecuentes: Estreñimiento relacionado con irinotecán y/o loperamida, distribuido:

•    en monoterapia: En menos del 10% de los pacientes.

•    en terapia combinada: 3,4% de los pacientes.

Poco frecuentes. Obstrucción intestinal, íleo o hemorragia gastrointestinal.

Raras: Colitis, incluyendo tiflitis, colitis isquémica y ulcerativa y perforación intestinal.

Casos raros de pancreatitis, sintomáticos o asintomáticos, se han asociado con el tratamiento con irinotecán.

Otras reacciones adversas leves incluyeron anorexia, dolor abdominal y mucositis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa, la mediana de días hasta el nadir-fue de 8 días, tanto en monoterapia como en terapia combinada.

En monoterapia

Muy frecuentes: se observó neutropenia en el 78,7% de los pacientes siendo grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³) en un 22,6% de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 18% tenían un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 células/mm3, incluyendo un 7,6% con un recuento de neutrófilos inferior a 500 células/mm³.

Hacia el día 22 generalmente se alcanzaba la recuperación completa.

Se notificó anemia en aproximadamente el 58.7% de los pacientes (8% con hemoglobina <8 g/dl y 0,9% con hemoglobina <6,5 g/dl).

Se produjeron episodios infecciosos en aproximadamente el 10,3% de los pacientes (2,5% de los ciclos).

Frecuentes: Se notificó fiebre con neutropenia grave en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% de los ciclos.

Se produjeron episodios infecciosos asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3% de los pacientes (1,1% de los ciclos), con resultado de muerte en dos casos.

Se observó trombocitopenia (<100.000 células/mm³) en el 7,4% de los pacientes y en el 1,8% de los ciclos, presentando un 0,9% un recuento de plaquetas <50.000 células/mm³ y en el 0,2 % de los ciclos.

Casi todos los pacientes mostraron una recuperación hacia el día 22.

En terapia combinada

Muy frecuente: se observó neutropenia en el 82,5% de los pacientes siendo grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³) en un 9,8% de los pacientes.

De los ciclos evaluables, el 67,3% tenían un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 células/mm³, incluyendo un 2,7% con recuento de neutrófilos <500 células/mm³.

En 7-8 días generalmente se alcanzaba la recuperación completa.

Se notificó anemia en el 97,2 % de los pacientes (2,1% con hemoglobina < 8g/dl).

Se observó trombocitopenia (<100.000 células/mm³) en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8% de los ciclos. No se observó trombocitopenia grave (<50.000 células/mm3).

Frecuentes: Se notificó fiebre con neutropenia grave en el 3,4% de los pacientes y en el 0,9% de los ciclos.

Se produjeron episodios infecciosos en aproximadamente el 2 % de los pacientes (0,5% de los ciclos) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1% de los pacientes (0,5% de los ciclos), con resultado de muerte en 1 caso.

Muy raras: En la experiencia post-comercialización se ha notificado un caso de trombocitopenia periférica con anticuerpos antiplaquetarios.

Infecciones e infestaciones:

Poco frecuentes: Se han observado casos de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardiocirculatorio en pacientes que presentaron sepsis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy frecuentes: Se presentó fiebre, en ausencia de infección y sin neutropenia grave concomitante en el 12% de los pacientes tratados en monoterapia.

Frecuentes: Síndrome colinérgico agudo:

Se observó síndrome colinérgico agudo grave y transitorio en el 9% de los pacientes tratados en monoterapia y en el 1,4% de los pacientes en terapia combinada. Los principales síntomas se definieron como diarrea temprana y un conjunto de síntomas tales como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar general, mareos, alteraciones visuales, miosis, lagrimeo y aumento de la salivación, que tuvieron lugar durante la perfusión de irinotecán o dentro de las primeras 24 horas tras la perfusión. Estos síntomas desaparecen tras la administración de atropina (ver la sección 4.4).

La astenia fue grave en menos del 10% de los pacientes tratados en monoterapia y en el 6,2% de los pacientes en tratamiento combinado. No se ha establecido claramente la relación causal con irinotecán. Se presentó fiebre, en ausencia de infección y sin neutropenia grave concomitante en el 6,2% de los pacientes en tratamiento combinado.

Poco frecuentes: Se han notificado reacciones leves en el lugar de la perfusión

Trastornos cardiacos:

Raras Hipertensión durante o después de la perfusión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Poco frecuentes: Enfermedad pulmonar intersticial en forma de infiltrados pulmonares. Se han notificado efectos tempranos, tales como disnea (ver sección 4.4)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: alopecia reversible.

Frecuentes: reacciones cutáneas leves

Trastornos del sistema inmunológico:

Poco frecuentes: reacciones alérgicas leves.

Raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Raras: se han notificado efectos tempranos tales como contracciones o calambres musculares y parestesia Exploraciones complementarias:

Muy frecuentes: En el tratamiento combinado, se observaron aumentos transitorios de los niveles séricos (grado 1 y 2) de GPT, GOT, fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 15%, 11%, 11% y 10% de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepática progresiva.

Frecuentes: En monoterapia se observaron aumentos transitorios, leves o moderados, de los niveles séricos de las transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en 9,2%, 8,1% y 1,8% de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Se han observado aumentos transitorios, leves o moderados de los niveles séricos de creatinina en el 7,3 % de los pacientes.

En el tratamiento combinado, se observaron alteraciones transitorias de grado 3 del nivel sérico de bilirrubina en el 1% de los pacientes. No se observaron alteraciones de grado 4.

Raras: hipopotasemia e hiponatremia en la mayoría de los casos relacionada con diarreas y vómitos.

Muy raras: aumento de la amilasa y/o lipasa.

Trastornos del sistema nervioso

Muy raras: trastornos transitorios del habla asociados con la perfusión de irinotecán.

4.9. Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis a dosis de hasta aproximadamente dos veces la dosis terapéutica recomendada, que pueden ser mortales. Las reacciones adversas más significativas fueron la neutropenia grave y la diarrea grave. No existe ningún antídoto conocido para irinotecán. Deberán proporcionarse los máximos cuidados para prevenir la deshidratación debida a la diarrea y para tratar cualquier complicación infecciosa.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapeútico: Agente antineoplásico; Citostático inhibidor de la topoisomerasa I. Código ATC: L01XX19.

Datos experimentales

El irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Es un agente antineoplásico que actúa como inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. El irinotecán es metabolizado en la mayoría de los tejidos por la carboxilesterasa a SN-38, que se ha revelado más activo que el irinotecán sobre la topoisomerasa I purificada y más citotóxico sobre varias líneas de células tumorales murinas o humanas. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por el irinotecán o el SN-38 induce lesiones en las cadenas simples del ADN que bloquean la replicación del ADN y son responsables de la citotoxicidad. Esta actividad citotóxica está en función del tiempo y es específica de la fase S.

In vitro, el irinotecán y el SN-38 no son significativamente reconocidos por la P-glicoproteína MDR y ejercen efectos citotóxicos sobre líneas celulares resistentes a la doxorubicina y a la vinblastina.

Por otra parte, el irinotecán posee un amplio espectro de actividad antitumoral experimental in vivo sobre tumores murinos (adenocarcinoma PO3 del canal pancreático, adenocarcinoma mamario MA/16C, adenocarcinomas de colon C38 y C51) y sobre xenoinjertos humanos (adenocarcinoma de colon Co-4, adenocarcinoma mamario Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y SC-16). El irinotecán también es activo sobre tumores que expresan la P-glicoproteína MDR (leucemias P388 resistentes a vincristina o a doxorubicina).

El principal efecto farmacológico del irinotecán, además de su actividad antitumoral, es la inhibición de la acetilcolinesterasa.

Datos clínicos

Terapia combinada para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico

En terapia combinada con ácido folínico y 5-fluoracilo:

Se realizó un estudio en fase III en 385 pacientes con cáncer colorrectal metastásico sin tratamiento previo, bien con el régimen de tratamiento cada 2 semanas (ver sección 4.2.) o el régimen de tratamiento semanal. En el régimen de tratamiento cada 2 semanas, en el día 1, la administración de 180 mg/m² de irinotecán cada 2 semanas viene seguida de una perfusión con ácido folínico (200 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y 5-fluorouracilo (400 mg/m² en bolus intravenoso, seguido de 600 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 22 horas). En el día 2, el ácido folínico y el 5-fluorouracilo son administrados a las mismas dosis y pautas posológicas. En el régimen de administración semanal, la administración de 80 mg/m² de irinotecán viene seguida de perfusión con ácido folínico (500 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y después de 5-fluorouracilo (2300 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 24 horas) durante 6 semanas.

En el ensayo de terapia combinada con las 2 pautas descritas anteriormente, se evaluó la eficacia de irinotecán en 198 pacientes tratados:

	Regímenes combinados (n=198)		Régimen semanal (n=50)		Régimen cada 2 semanas (n=148)
	Irinotecán +5FU/FA	5FU/FA	Irinotecán +5FU/FA	5FU/FA	Irinotecán +5FU/FA	5FU/FA
Tasa de respuesta (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Valores de p	p<0,001		p=0,045		p=0,005
Mediana del tiempo hasta la progresión (meses)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Valores de p	p<0,001		NS		p=0,001
Mediana de duración de la respuesta (meses)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
Valores de p	NS		p=0,043		NS
Mediana de duración de la respuesta y estabilización (meses)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
Valores de p	p<0,001		NS		p=0,003

Con el régimen de administración semanal, la incidencia de diarrea grave, fue del 44,4 % en los pacientes tratados con irinotecán en combinación con 5FU/AF y del 25,6 % en los pacientes tratados con solo 5FU/AF. La incidencia de neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³) fue del 5,8 % en los pacientes tratados con irinotecán, en combinación con 5FU/AF y del 2,4 % en los pacientes tratados con solo 5FU/AF.

Adicionalmente, la mediana del tiempo para el estado de deterioro fue significativamente más larga en el grupo del irinotecán, en combinación que en el grupo con solo 5FU/AF (p=0,046).

En este estudio en fase III se evaluó la calidad de vida utilizando el cuestionario EORTC QLQ-C30. En los grupos tratados con irinotecán el tiempo hasta un deterioro definitivo fue constantemente más tardío. La evolución fue ligeramente mejor, en la escala de estatus global/calidad de vida (QL), en el grupo de irinotecán combinado, aunque no significativo, demostrando que puede alcanzarse la eficacia de irinotecán combinado sin afectar a la calidad de vida.

En terapia combinada con bevazicumab:

En un ensayo clínico de fase III, aleatorizado, doble ciego, y con control activo se estudió bevacizumab en combinación con irinotecán /5FU/FA como tratamiento de primera línea del carcinoma metastásico de colon o recto (Estudio AVF2107g). La adición de bevacizumab a la combinación de irinotecán /5FU/FA dio lugar a un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global. El beneficio clínico, medido como supervivencia global, se observó en todos los subgrupos preestablecidos de pacientes, incluyendo aquellos definidos según la edad, sexo, estado general, localización del tumor primario, número de órganos afectados y duración de la enfermedad metastásica. Consultar también la ficha técnica de bevacizumab. Los resultados de eficacia del estudio AVF2107g se resumen en la tabla siguiente.

	AVF2107g
	Brazo 1 Irinotecan/5FU/FA + Placebo	Brazo 2 Irinotecan/5FU/FA + bevacizumaba
Número de pacientes	411	402
Supervivencia global
Mediana de tiempo (meses)	15.6	20.3
Intervalo de confianza del 95%	14,29 - 16,99	18,46 - 24,18
Razón de riesgob		0,660
Valor de p		0,00004

	Población general					Población con gen KRAS nativo o no mutado
Variable/ estadística	Cetuximab + FOLFIRI (N=599)		FOLFIRI (N=599)			Cetuximab plus FOLFIRI (N=172)		FOLFIRI (N=176)
ORR
(IC 95%)	46,9	(42,9, 51,0)	38,7	(34,8, 42,8)	59,3	(51,6, 66,7)	43,2	(35,8, 50,9)
Valor de p		0,0038				0,0025
PFS
Razón de riesgo
IC 95%)	0,85 (0,726, 0,998)					0,68 (0,501, 0,934)
Valor de p		0,0479				0,0167

CI = intervalo de confianza, FOLFIRI = irinotecan más 5-FU/FA, ORR = Tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), PFS = tiempo de supervivencia libre de progresión En combinación con capecitabina:

Los datos de un ensayo fase III (CAIRO) controlado y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina a una dosis inicial de 1000 mg / m² durante 2 semanas en combinación con irinotecan cada 3 semanas para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 820 pacientes para recibir bien tratamiento secuencial (n = 410) o bien tratamiento de combinación (n = 410).

El tratamiento secuencial consistía en tratamiento en primera línea con capecitabina (1250 mg/m² dos veces al día durante 14 días), tratamiento de segunda línea con irinotecán (350 mg/m² en el día 1), y tratamiento combinado en tercera línea de capecitabina (1000 mg / m² dos veces al día durante 14 días)

con oxaliplatino (130 mg/m² en el día 1). El tratamiento de combinación consistió en el tratamiento de primera línea con capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día durante 14 días) combinado con irinotecán (250 mg/m² en el día 1) (XELIRI) y en segunda línea de capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día durante 14 días) junto con oxaliplatino (130 mg/m² en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento en primera línea la mediana de supervivencia libre de progresión en la población por intención de tratar fue de 5,8 meses (IC del 95%, 5,1 -6,2 meses) para la monoterapia con capecitabina y de 7,8 meses (IC del 95%, 7.0-8.3 meses; p= 0,0002) con

Los datos procedentes de un análisis intermedio en un ensayo fase II (AIO KRK 0604) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina a la dosis inicial de 800 mg/m² durante 2 semanas en combinación con irinotecan y bevacizumab cada 3 semanas en el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 115 pacientes para recibir tratamiento con capecitabina en combinación con irinotecan (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² dos veces al día durante dos semanas, seguido de un período de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m² en perfusión durante 30 minutos, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusión durante 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas); un total de 118 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina en combinación con oxaliplatino más bevacizumab: capecitabina (1000 mg / m² dos veces al día durante dos semanas, seguido de un período de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m² en perfusión durante 2 horas, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusión de 30 a 90 minutos, el día 1 cada 3 semanas). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses en la población por intención de tratar fue de un 80% (XELIRI + bevacizumab) frente a un 74% (XELOX + bevacizumab). La tasa de respuesta global (respuesta total + respuesta parcial) fue de un 45% (XELOX + bevacizumab) frente a un 47% (XELIRI + bevacizumab).

En monoterapia para el tratamiento en segunda línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico:

Se han realizado ensayos clínicos en fase II/III con pauta de administración cada 3 semanas en más de 980 pacientes con cáncer colorrectal metastásico en los que había fracasado un régimen previo con 5-fluorouracilo. La eficacia de irinotecán fue valorada en 765 pacientes con progresión documentada de la enfermedad con 5-fluorouracilo (5-FU) en el momento de entrada en el estudio.

	Fases III
	Irinotecán frente a cuidados de soporte			Irinotecán frente a 5FU
	Irinotecán n=183	Cuidados de soporte n=90	Valores de p	Irinotecán n=127	5FU n=129	Valores de p
Supervivencia libre de progresión a los 6 meses (%)	NA	NA		33,5 *	26,7	p=0,03
Supervivencia a los 12 meses (%)	36,2 *	13,8	p=0,0001	44,8 *	32,4	p=0,0351
Mediana de la supervivencia (meses)	9,2*	6,.5	p=0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

NA: no aplicable

* Diferencia estadísticamente significativa

En los estudios en fase II, realizados en 455 pacientes con la pauta de administración cada 3 semanas, la supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue del 30 % y la mediana de la supervivencia fue de 9 meses. La mediana del tiempo para la progresión fue de 18 semanas.

Adicionalmente, se llevaron a cabo estudios no comparativos en fase II en 304 pacientes con pauta de administración semanal, a una dosis de 125 mg/m² administrado en perfusión intravenosa de 90 minutos durante 4 semanas consecutivas seguidas de 2 semanas de descanso. En estos estudios la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 17 semanas y la mediana de la supervivencia fue de 10 meses. Se ha observado un perfil de seguridad similar con el régimen de administración semanal en 193 pacientes con una dosis inicial de 125 mg/m² comparado con el régimen de administración cada 3 semanas. La mediana del tiempo de aparición de las primeras deposiciones líquidas fue el día 11.

Terapia combinada con cetuximab después del fracaso de un tratamiento que haya incluido irinotecán:

Se investigó la eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán en dos estudios clínicos. Recibieron el tratamiento combinado un total de 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión del EGFR en los que previamente había fracasado un tratamiento citotóxico que incluía irinotecán. Estos pacientes presentaban un estado funcional de Karnofsky mínimo de 60, pero la mayoría tenía un estado funcional de Karnofsky > 80.

EMR 62 202-007: En este estudio aleatorizado se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán (218 pacientes) con cetuximab en monoterapia (111 pacientes).

IMCL CP02-9923: En este estudio abierto de grupo único se analizó el tratamiento combinado en 138 pacientes.

En la tabla siguiente se resumen los datos de eficacia obtenidos en estos estudios:

Estudio	N	ORR		DCR		PFS (meses)		OS (meses)
		n (%)	IC 95%	n (%)	IC 95%	Mediana	IC 95%	Mediana	IC 95%
Cetuximab + irinotecan
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCL CP02- 9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

IC = intervalo de confianza

DCR = Tasa de control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial, o enfermedad estable durante al menos 6 semanas).

ORR = tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial);

OS = tiempo de supervivencia global PFS = supervivencia libre de progresión

La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán fue superior a la de cetuximab en monoterapia, en cuanto a la tasa de respuesta objetiva (ORR), la tasa de control de la enfermedad (DCR)

y la supervivencia libre de progresión (PFS). En el ensayo aleatorizado, no se demostraron efectos en el tiempo de supervivencia global (razón de riesgo 0,91; p = 0,48).

Datos farmacocinéticos/farmacodinámicos

La intensidad de las principales toxicidades obtenidas con irinotecán (p.ej, leuconeutropenia y diarrea), está relacionada con la exposición (AUC) al fármaco y al metabolito SN-38. En monoterapia, se observaron correlaciones significativas entre la toxicidad hematológica (disminución de glóbulos blancos y neutrófilos en el nadir) o la intensidad de la diarrea y los valores de AUC del irinotecán y del metabolito SN-38.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

En un ensayo en fase I, irinotecán mostró un perfil de eliminación bifásico o trifásico en 60 pacientes tratados con la pauta de administración de perfusión intravenosa durante 30 minutos a razón de 100 a 750 mg/m² cada 3 semanas. El aclaramiento plasmático medio fue de 15 L/h/m² y el volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) fue de 157 L/m². La semivida plasmática media de la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, la de la segunda fase de 2,5 horas y la semivida de la fase terminal de 14,2 horas. SN-38 mostró un perfil de eliminación bifásico, con una semivida media de eliminación terminal de 13,8 horas. Al final de la perfusión, las concentraciones plasmáticas medias del irinotecán y del SN-38, con la dosis recomendada de 350 mg/m², fueron respectivamente de 7,7 pg/ml y de 56 ng/ml, con sus correspondientes áreas bajo la curva (AUC) de 34 pg.h/ml y 451 ng.h/ml. En general, se observó una gran variabilidad interindividual, en los parámetros farmacocinéticos del SN-38.

Se ha realizado un análisis farmacocinético de irinotecán sobre 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, tratados con diversas pautas y distintas dosis en ensayos en fase II. Los parámetros farmacocinéticos estimados con un modelo tricompartimental fueron similares a los observados en estudios en fase I. Todos los estudios han demostrado que la exposición frente a irinotecán (CPT-11) y SN-38 aumenta de forma proporcional a la dosis administrada de CPT-11; la farmacocinética de ambos es independiente del número de ciclos previos y la pauta de administración.

La unión in vitro a proteínas plasmáticas para el irinotecán y el SN-38 se encontraba en torno al 65 % y al 95 %, respectivamente.

Estudios sobre el metabolismo y el equilibrio de la masa con el fármaco marcado con 14C, han mostrado que más del 50 % de una dosis de irinotecán administrada por vía intravenosa se elimina inalterada, con un 33 % en las heces, principalmente a través de la bilis y un 22 % en orina.

Estudios sobre el metabolismo y el equilibrio de la masa con el fármaco marcado con ¹⁴C, han mostrado que más del 50% de una dosis de irinotecán administrada por vía intravenosa se elimina inalterada, con un 33% en las heces, principalmente a través de la bilis y un 22% en orina.

Se han identificado dos vías metabólicas, cada una representando al menos el 12% de la dosis:

•    Hidrólisis por carboxilesterasas para dar el metabolito activo SN-38. SN-38 se elimina principalmente mediante glucuronidación y posteriormente por excreción biliar y renal (menos del 0,5% de la dosis de irinotecán). Posteriormente el glucurónido de SN-38 se hidroliza probablemente en el intestino.

•    Metabolismo oxidativo por las enzimas del citocromo P450 3A, con apertura del anillo piperidínico terminal y formación de un derivado de ácido aminopentanoico (APC) y un derivado de amina primaria (NPC) (ver sección 4.5).

El irinotecán inalterado es la entidad mayoritaria en el plasma, seguido de APC, el glucurónido de SN-38 y el SN-38. Únicamente SN-38 posee actividad citotóxica significativa.

El aclaramiento de irinotecán disminuye aproximadamente el 40% en los pacientes con niveles de bilirrubinemia entre 1,5 y 3 veces el límite superior del rango normal. En estos pacientes, una dosis de 200 mg/m²de irinotecán, da como resultado una exposición plasmática del fármaco comparable a la observada con 350 mg/m² en pacientes con cáncer con los parámetros hepáticos normales.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El irinotecán y el SN-38 se han revelado mutágenos in vitro en el test de aberración cromosómica en las células de ovario de hámster chino, así como en el test in vivo del micronúcleo en ratón.

Sin embargo, en el test de Ames no se ha evidenciado ningún efecto mutágeno.

No se comunicaron tumores relacionados con el tratamiento 91 semanas después del final del tratamiento, en ratas tratadas una vez a la semana durante 13 semanas con una dosis máxima de 150 mg/m² (que es menos de la mitad de la dosis recomendada en el hombre).

Se han realizado estudios de toxicidad a dosis única y dosis repetida con irinotecán en ratón, rata y perro. Los principales efectos tóxicos fueron observados en el sistema hematopoyético y linfático. En perros, se informó de diarrea tardía asociada con atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se detectó alopecia en perros.

La gravedad de estos efectos es dependiente de la dosis y reversible.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Sorbitol (E420)

Acido láctico (E270)

Hidróxido de sodio (E524) y acido clorhídrico (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables.

6.2.    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con los mencionados en el epígrafe 6.6.

6.3.    Período de validez

2 años.

Irinotecán se debe utilizar inmediatamente después de la dilución, ya que no contiene conservantes antibacterianos.

Si la dilución se realizan en condiciones asépticas estrictas (p.ej. una cabina de flujo laminar) la solución de irinotecán debe utilizarse (una vez completada la perfusión) en un plazo de 12 horas a temperatura ambiente o en 24 horas conservado en nevera (entre 2°C y 8 °C) tras la apertura del vial.

No obstante, para reducir el riesgo de contaminación microbiológica, se recomienda preparar la solución para perfusión inmediatamente antes de su uso y comenzar la perfusión lo antes posible tras su preparación. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación previas al uso serán responsabilidad del usuario.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido ver la sección 6.3.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Irinotecán SUN 20 mg/ml concentrado se suministra al hospital en viales de vidrio tipo 1, con tapón de goma de bromobutilo y precinto flip-off.

Presentaciones:

1 vial de 2 ml.

1 vial de 5 ml.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Manipulación

Al igual que con otros agentes antineoplásicos, deben tomarse precauciones cuando se manipulan soluciones de irinotecán. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas realizarse por personal especializado en esta clase de medicamentos, en una zona reservada para tal fin. Deben tomarse precauciones para evitar el contacto con la piel y las membranas mucosas.

Instrucciones para la dilución

Irinotecán concentrado para solución para perfusión es para administración por vía intravenosa solo tras dilución previa a la administración en los diluyentes recomendados, tanto en solución para perfusión de ácido clorhídrico al 0,9% como en solución para perfusión de glucosa al 5%. Con ayuda de una jeringa graduada, extraer del vial la cantidad necesaria de solución de Irinotecán, en condiciones de asepsia, e inyectarla en una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml. Mezclar cuidadosamente la solución a perfundir mediante rotación manual.

Si se observa cualquier precipitado en los viales o después de la reconstitución, debe desecharse el producto de acuerdo con los procedimientos habituales para agentes citotóxicos.

Precauciones para la preparación de la solución para perfusión

1.    Se debe preparar en una cámara de protección y llevar guantes y bata de protección. Si no hay disponible una cámara de protección, se debe utilizar mascarilla y gafas.

2.    Los envases abiertos, como los viales y frascos de perfusión y las cánulas, jeringas, catéteres, tubos usados y residuos de los citostáticos se deben considerar como residuos peligrosos y se deben eliminar según los procedimientos locales para la manipulación de RESIDUOS PELIGROSOS

3.    Seguir las siguientes instrucciones en caso de derrame:

-    Se debe llevar ropa protectora

-    Recoger los cristales y tirarlos al contenedor de RESIDUOS PELIGROSOS

-    Lavar adecuadamente las superficies contaminadas con gran cantidad de agua fría.

-    Secar completamente las superficies lavadas y los materiales utilizados para limpiar se deben eliminar como RESIDUO PELIGROSO.

4.    En caso de que irinotecán entre en contacto con la piel, aclarar inmediatamente la zona con gran cantidad de agua y después lavar con agua y jabón. En caso de contacto con las membranas mucosas, lavar el área con abundante cantidad de agua. Si tiene alguna molestia, vaya al médico.

5.    En caso de que irinotecán entre en contacto con los ojos, lávelos con gran cantidad de agua. Contacte inmediatamente con un oftalmólogo.

Eliminación

Todo el material utilizado para la preparación y la administración, así como el medicamento no utilizado debe ser destruido de acuerdo con la normativa local aplicable a la manipulación de agentes citotóxicos.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sun Pharmaceuticals UK Limited C/o, Anderson Shaw Chartered Certified Accountants 4/5 Loveridge Mews London NW6 2DP United Kingdom

Representante Local

SUN Pharmaceuticals Spain, S.L.

C/ Bobinadora, 1-5 Planta 1^a Local 13 08302 Mataró Barcelona España

Tel.: 937980285

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Octubre 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios