Irinotecan Kohne 20 Mg/Ml Concentrado Para Solucion Para Perfusion Efg
Información obsoleta, busque otroMINISTERIO
DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD
agencia española de medicamentos y productos sanitarios
FICHA TECNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Irinotecán Kohne 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 ml de concentrado contiene 20 mg de irinotecán hidrocloruro trihidrato equivalente a 17,33 mg/ml de irinotecán.
Cada vial de 2 ml de Irinotecán Kohne 20 mg/ml contiene 40 mg de irinotecán hidrocloruro trihidrato Cada vial de 5 ml de Irinotecán Kohne 20 mg/ml contiene 100 mg de irinotecán hidrocloruro trihidrato
Excipientes:
Sorbitol E420:
Cada vial de 2 ml de Irinotecán Kohne 20 mg/ml contiene 90 mg de Sorbitol E420 Cada vial de 5 ml de Irinotecán Kohne 20 mg/ml contiene 225 mg de Sorbitol E420
Sodio
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión Concentrado claro, de incoloro a amarillo pálido.
El pH está ajustado a 3,5
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Irinotecán Kohne 20 mg/ml está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado:
• en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes sin una quimioterapia anterior para la enfermedad avanzada.
• en monoterapia para pacientes en los que ha fracasado un régimen de tratamiento establecido que contiene 5-fluorouracilo
Irinotecán en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGRF) con KRAS no mutado (wild type) que no han recibido tratamiento previo para el cáncer metastático o después del fracaso con un tratamiento citotóxico que haya incluido irinotecán (por favor ver sección 5.1)
Irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.
Irinotecán Kohne 20 mg/ml en combinación con capecitabina con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastático.
Correo electrónicoI
C / CAMPEZO, 1 - EDIFICIO 8 28022 MADRID
4.2 Posología y forma de administración
Sólo para adultos. Después de la dilución, la solución para perfusión de Irinotecán Kohne 20 mg/ml se debe administrar en una vena periférica o central.
Dosis recomendada:
En monoterapia (en pacientes previamente tratados):
La dosis recomendada de irinotecán hidrocloruro trihidrato es de 350 mg/m2 administrados en perfusión intravenosa durante un período de 30 a 90 minutos, cada tres semanas (ver mas abajo “Forma de administración” y secciones. 4.4 y 6.6).
En terapia combinada (en pacientes no tratados previamente):
La seguridad y eficacia de irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo (5FU) y ácido polínico (AF) ha sido estudiada con la siguiente pauta de administración (ver sección 5.1):
Irinotecán y 5FU/AF cada 2 semanas
La dosis recomendada de irinotecán hidrocloruro trihidrato es 180 mg/m2 de superficie corporal administrada en perfusión intravenosa una vez cada 2 semanas durante un periodo de 30 a 90 minutos, seguido de perfusión con ácido folínico y 5-fluorouracilo.
Para la posología y forma de administración en combinación con cetuximab, consultar la ficha técnica de este medicamento.
Normalmente la dosis empleada de irinotecán es la misma que la administrada en ciclos previos. Irinotecán no debe ser administrado hasta una hora después de la finalización de la perfusión de cetuximab.
Para la posología y forma de administración en combinación con bevacizumab, consultar la ficha técnica de este medicamento.
Para la posología y forma de administración en combinación con capecitabina, ver sección 5.1 y consultar las secciones apropiadas de la ficha técnica de este medicamento.
Ajustes de dosis
Irinotecán y 5FU
Irinotecán debe ser administrado después de una recuperación adecuada de todos los acontecimientos adversos de grado 0 ó 1 en la clasificación NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) y cuando la recuperación de la diarrea relacionada con el tratamiento sea completa.
Al comienzo de la siguiente perfusión, la dosis de Irinotecán Kohne 20 mg/ml, y la de 5-fluorouracilo cuando proceda, debe reducirse de acuerdo con el acontecimiento adverso de peor grado observado en la perfusión previa.
El tratamiento puede ser aplazado 1 ó 2 semanas para permitir la recuperación de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.
Debe aplicarse una reducción del 15 al 20% en la dosis de Irinotecán Kohne 20 mg/ml y/o 5-fluorouracilo cuando proceda, en el caso de los siguientes acontecimientos adversos:
- toxicidad hematológica [neutropenia grado 4, neutropenia febril (neutropenia grado 3-4 y fiebre grado 2-4), trombocitopenia y leucopenia (grado 4)]
- toxicidad no hematológica (grado 3-4)
Irinotecán y Cetuximab
Para el ajuste de dosis de cetuximab cuando se administra en combinación con irinotecán deben seguirse las recomendaciones indicadas en la ficha técnica de este medicamento.
Irinotecán y Bevacizumab
Consultar la ficha de bevacizumab para el ajuste de dosis de este medicamento cuando se administra en combinación con irinotecán /5FU/AF.
De acuerdo a la ficha técnica de capecitabina, para pacientes de 65 o más años tratados con irinotecán en combinación con capecitabina, se recomienda una reducción de la dosis inicial de capecitabina a 800 mg/m2 administrada dos veces al día. Consultar la ficha técnica de capecitabina para las recomendaciones a seguir en el ajuste de dosis de este medicamento cuando se administra en combinación.
Duración del tratamiento
El tratamiento con irinotecán debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia hepática
En monoterapia: En los pacientes con un estado general de la OMS < 2, la dosis inicial de irinotecán hidrocloruro trihidrato depende de los niveles de bilirrubina en sangre (hasta 3 veces el límite superior del rango normal, LSN). En los pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina mayor del 50%, se reduce el aclaramiento de irinotecán (ver sección 5.2) y por tanto, aumenta el riesgo de hematotoxicidad.
En consecuencia, en este grupo de pacientes deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente.
• En los pacientes con un nivel de bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN), se recomienda una dosis de 350 mg/m2 de irinotecán hidrocloruro trihidrato,
• En los pacientes con un nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el LSN, se recomienda una dosis de 200 mg/m2 de irinotecán hidrocloruro trihidrato,
• Los pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el LSN, no deben ser tratados con irinotecán hidrocloruro trihidrato (ver las secciones 4.3 y 4.4).
No hay datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática tratados con irinotecán en combinación.
Pacientes con insuficiencia renal
No se recomienda el uso de irinotecán en pacientes con insuficiencia renal, dado que no se han llevado a cabo estudios en este grupo de población, (ver secciones 4.4 y 5.2).
Ancianos
No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en ancianos. Sin embargo, se debe elegir con precaución la dosis en este grupo de población, debido a una mayor frecuencia de disminución de las funciones biológicas. Este grupo de población necesitará una vigilancia más intensa (ver sección 4.4.).
Niños
Irinotecán no debe ser usado en niños.
Método de administración
dilución, y precauciones o perfusión intravenosa
Irinotecán es citotóxico, ver sección 6.6 para obtener información respecto a la especiales de eliminación y manipulación.
Irinotecán Kohne 20 mg/ml, no debe ser administrado en bolus intravenoso durante menos de 30 minutos o más de 90 minutos.
4.3 Contraindicaciones
- Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/o obstrucción intestinal (ver sección 4.4).
- Antecedentes de hipersensibilidad grave a irinotecán hidrocloruro trihidrato, o a alguno de los excipientes.
- Lactancia (ver secciones 4.4 y 4.6).
- Nivel de bilirrubina > 3 veces el LSN (ver sección 4.4).
- Pacientes con insuficiencia grave de la médula ósea.
- Pacientes con estado general de la OMS >2.
- Uso concomitante con la Hierba de San Juan (ver sección 4.5).
En el caso de contraindicaciones adicionales de cetuximab o bevacizumab o capecitabina, consultar las fichas técnicas de estos medicamentos.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
El uso de Irinotecán Kohne 20 mg/ml debe restringirse a servicios especializados en la administración de quimioterapia citotóxica y debe administrarse solamente bajo la supervisión de un médico especializado en el empleo de quimioterapia antineoplásica.
Dada la naturaleza e incidencia de los efectos adversos, Irinotecán Kohne 20 mg/ml sólo se prescribirá en los siguientes casos tras haber analizado el beneficio esperado frente a los posibles riesgos terapéuticos:
- en pacientes con un factor de riesgo, en especial aquéllos con un estado general de la OMS = 2
- en los pocos casos en los que se prevea que los pacientes no van a seguir adecuadamente las recomendaciones para el manejo de acontecimientos adversos (necesidad de tratamiento antidiarreico inmediato y prolongado junto con ingestión abundante de líquidos al aparecer la diarrea tardía). Se recomienda un estricto seguimiento hospitalario de dichos pacientes.
Habitualmente, cuando se administra Irinotecán Kohne 20 mg/ml en monoterapia, se prescribe en régimen de administración cada 3 semanas. Sin embargo, puede considerarse la pauta semanal (ver sección 5) en pacientes que pudieran necesitar un seguimiento más estrecho o en aquellos que presenten un riesgo especial de neutropenia grave.
Diarrea tardía
Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de diarrea tardía, que puede aparecer después de 24 horas de la administración de irinotecán y en cualquier momento antes de la administración del ciclo siguiente.
En monoterapia, la mediana de tiempo de la primera deposición líquida fue en el día 5 después de la perfusión de irinotecán hidrocloruro trihidrato. Estos pacientes deben informar rápidamente a su médico y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.
El riesgo de diarrea aumenta en pacientes con irradiación abdominal/pélvica previa, pacientes con hiperleucocitosis basal, pacientes con estado general de la OMS grado > 2 y mujeres. Si no es tratada de forma adecuada, la diarrea podría llegar a poner en riesgo la vida, especialmente si el paciente tiene neutropenia concomitante.
Tan pronto aparezca la primera deposición líquida, el paciente debe beber importantes volúmenes de líquidos que contengan electrolitos y debe iniciar un adecuado tratamiento antidiarreico inmediatamente.
Este tratamiento antidiarreico será prescrito por el departamento donde le haya sido administrado el ciclo de irinotecán hidrocloruro trihidrato. Una vez fuera del hospital, los pacientes deben obtener la
medicación prescrita para que puedan tratar la diarrea tan pronto como aparezca. Además, deben informar inmediatamente a su médico o al hospital donde se le haya suministrado irinotecán hidrocloruro trihidrato, de si aparece dicha diarrea y cuándo ocurre.
El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado consiste en dosis elevadas de loperamida (una primera toma de 4 mg y luego 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuarse durante 12 horas después de la última deposición líquida y no debe modificarse. La loperamida no deberá administrarse a estas dosis durante más de 48 horas consecutivas, debido al riesgo de provocar íleo paralítico, ni tampoco durante menos de 12 horas.
Si la diarrea va acompañada de neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm3), debe administrarse de modo profiláctico un antibiótico de amplio espectro además del tratamiento antidiarreico.
Además del tratamiento antibiótico, se recomienda la hospitalización para el tratamiento de la diarrea en los siguientes casos:
- Diarrea acompañada de fiebre,
- Diarrea grave (que requiera hidratación por vía intravenosa),
- Diarrea que persista más de 48 horas después del comienzo de la terapia con altas dosis de loperamida.
No se debe instaurar ninguna administración profiláctica de loperamida, incluso en pacientes que presentaron diarrea tardía en ciclos previos.
En los pacientes que hayan presentado una diarrea grave se recomienda una reducción de la dosis en los ciclos siguientes (ver sección 4.2).
Hematología
Durante el tratamiento con irinotecán, se recomienda monitorizar semanalmente los recuentos sanguíneos completos. Se debe advertir a los pacientes del riesgo de neutropenia y de la importancia de la aparición de fiebre. Toda neutropenia febril (temperatura > 38°C y recuento de neutrófilos <1000 células/mm3) debe ser tratada de urgencia en el hospital, con antibióticos intravenosos de amplio espectro.
En pacientes que han experimentado eventos hematológicos graves, se recomienda reducir la dosis en administraciones posteriores (ver sección 4.2).
En pacientes con diarrea grave hay mayor riesgo de infecciones y de toxicidad hematológica. En estos pacientes debe realizarse un recuento completo de células sanguíneas.
Insuficiencia hepática
Al inicio del tratamiento y antes de cada ciclo deben realizarse pruebas de la función hepática.
En los pacientes con un nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el LSN, deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente, ya que el aclaramiento de irinotecán se reduce (ver sección 5.2) y por tanto, aumenta el riesgo de hematotoxicidad en esta población. Los pacientes con un nivel de bilirrubina > de 3 veces el LSN, no deben ser tratados con irinotecán (ver sección 4.3).
Náuseas y vómitos
Antes de cada tratamiento con irinotecán se recomienda el tratamiento profiláctico con antieméticos. Se ha informado frecuentemente de náuseas y vómitos. Aquellos pacientes que presenten vómitos asociados a diarrea tardía deberán ser hospitalizados para ser tratados lo antes posible.
Síndrome colinérgico agudo
En caso de síndrome colinérgico agudo, (definido como diarrea precoz y por un conjunto de síntomas tales como sudoración, calambres abdominales, lagrimeo, miosis y salivación) debe administrarse sulfato de atropina (250 microgramos subcutáneamente) a menos que esté contraindicado clínicamente (ver sección 4.8). Se debe tener precaución en pacientes con asma. En pacientes que hayan experimentado un síndrome colinérgico grave y agudo, se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina en las subsiguientes dosis de irinotecán.
Trastornos respiratorios
Durante el tratamiento con irinotecán es poco frecuente la enfermedad pulmonar intersticial, en forma de infiltrados pulmonares. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser mortal. Los factores de riesgo posiblemente asociados al desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso de fármacos neumotóxicos, radioterapia y factores de estimulación de colonias. Los pacientes con factores de riesgo deben ser controlados estrechamente para detectar síntomas respiratorios antes y durante el tratamiento con irinotecán.
Ancianos
Debido a una mayor frecuencia de la disminución de las funciones biológicas, especialmente las funciones hepáticas, en pacientes de edad avanzada, la dosis de Irinotecán Kohne 20 mg/ml debe ser cuidadosamente seleccionada para pacientes de esta población (ver sección 4.2).
Pacientes con obstrucción intestinal
Estos pacientes no deben ser tratados con Irinotecán Kohne 20 mg/ml hasta que se produzca una recuperación de la obstrucción intestinal (ver sección 4.3).
Pacientes con insuficiencia renal
No se han realizado estudios en esta población de pacientes. (ver secciones 4.2 y 5.2).
Otros
Irinotecán Kohne 20 mg/ml contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben usar este medicamento.
Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o fallo circulatorio en pacientes que habían sufrido episodios de deshidratación asociados con diarrea y/o vómitos o sepsis. Durante el tratamiento y al menos tres meses después de su finalización deben tomarse medidas anticonceptivas (ver sección 4.6).
Debe evitarse la administración concomitante de irinotecán con fármacos que sean inhibidores fuertes (por ejemplo ketoconazol) o inductores (por ejemplo rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o la hierba de San Juan) de la vía del citocromo CYP3A4 ya que puede alterarse el metabolismo de irinotecán y, por lo tanto, debe evitarse (ver sección 4.5).
Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben usar este medicamento.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 350 mg, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se puede descartar la posibilidad de interacción entre el irinotecán y agentes bloqueantes neuromusculares. Dado que irinotecán tiene actividad anticolinesterasa, los fármacos con actividad anticolinesterasa pueden prolongar los efectos bloqueantes neuromusculares del suxametonio y pueden antagonizar el bloqueo neuromuscular de fármacos no despolarizantes.
Varios estudios han demostrado que la administración concomitante de fármacos anticonvulsivantes inductores del CYP3A (Ej.: carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) conducen a una reducción en la exposición a irinotecán, SN-38 y glucurónido de SN-38 y, a una reducción de los efectos farmacodinámicos. De hecho, la reducción del AUC de los metabolitos SN-38 y SN-38G llegaba hasta un 50% o más en la administración conjunta con estos fármacos anticonvulsivantes. Además de la inducción por las enzimas del citocromo P450 3A, el aumento de la glucuronidación y el aumento de la excreción biliar pueden participar en la reducción de la exposición a Irinotecán y sus metabolitos.
Un estudio mostró que la administración concomitante de irinotecán con ketoconazol conducía a una disminución del 87% en el AUC del metabolito APC y un aumento del 109% en el AUC del metabolito SN-38, en comparación con la administración de irinotecán solo.
Se debe tener precaución en pacientes que estén tomando simultáneamente fármacos que inhiben (Ej.: ketoconazol) o inducen (Ej.: carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) el metabolismo por el citocromo P450 3A. La administración concomitante de irinotecán con un inhibidor/inductor de esta vía metabólica debe ser evitada ya que el metabolismo de irinotecán puede verse alterado (ver sección 4.4).
En un ensayo farmacocinético reducido (n=5) en el que irinotecán se administró a una dosis de 350 mg/m2 conjuntamente con 900 mg de Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), se observó una disminución del 42 % en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo SN-38.
La Hierba de San Juan disminuyó las concentraciones plasmáticas del metabolito activo SN-38. Como consecuencia, la Hierba de San Juan no debe ser administrada con irinotecán (ver sección 4.3).
La coadministración de 5-fluorouracilo y ácido folínico en los regímenes combinados no altera la farmacocinética de irinotecán.
No hay evidencias de que cetuximab influya en el perfil de seguridad de irinotecán o viceversa.
En un estudio se demostró que las concentraciones de irinotecán en pacientes en tratamiento con irinotecán/5FU/AF sólo y en combinación con bevacizumab, eran similares. Se analizaron las concentraciones de SN-38, el metabolito activo de irinotecán, en un subgrupo de pacientes (aproximadamente 30 por brazo de tratamiento). En los pacientes que recibieron irinotecán/5FU/AF en combinación con bevacizumab, las concentraciones de SN-38 fueron de media un 33% más elevadas que en los pacientes a los que únicamente se les administraba irinotecán/5FU/AF. Debido a la alta variabilidad interindividual y a la muestra limitada, no se puede asegurar que el aumento observado en los niveles de SN-38 sea debido a bevacizumab. Se produjo un pequeño aumento de la diarrea y leucopenia. Se notificaron más reducciones de dosis de irinotecán en los pacientes tratados con irinotecán/5FU/AF en combinación con bevacizumab.
En aquellos pacientes que presenten diarrea grave, leucopenia o neutropenia cuando se administre irinotecán en combinación con bevacizumab se deberá modificar la dosis de irinotecán tal y como se especifica en la sección 4.2.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo
No existen datos sobre la utilización de irinotecán en mujeres embarazadas. Irinotecán ha demostrado ser embriotóxico, fetotóxico y teratógeno en la rata y en el conejo.
Por lo tanto, Irinotecán Kohne 20 mg/ml no se debe administrar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Mujeres en edad fértil
A las mujeres en edad fértil que sean tratadas con irinotecán se les debe aconsejar evitar el embarazo y deben informar inmediatamente a su médico en caso de que éste tenga lugar.
Las mujeres en edad fértil y también los hombres deben usar métodos anticonceptivos durante y por un mínimo de tres meses después de la finalización del tratamiento.
Lactancia
C14-irinotecán ha sido detectado en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce si irinotecán es excretado a través de la leche materna en el ser humano. En consecuencia, dada la posibilidad de reacciones adversas en niños lactantes, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con irinotecán (ver sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de mareos o alteraciones visuales dentro de las 24 horas siguientes a la administración de irinotecán siendo aconsejable no conducir vehículos ni manejar maquinaria si aparecen dichos síntomas.
4.8 Reacciones adversas
Se han utilizado las siguientes frecuencias:
Muy frecuentes (>1/10)
Frecuentes (>1/100, <1/10)
Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)
Raras (>1/10.000, <1/1.000)
Muy raras (<1/10.000)
Desconocida (No pude estimarse a partir de los datos disponibles)
Las reacciones adversas descritas en esta sección se refieren al tratamiento con irinotecán. No existen datos que indiquen que el perfil de seguridad de irinotecán se vea afectado por cetuximab o viceversa. En combinación con cetuximab las reacciones adversas adicionales notificadas fueron las esperadas con cetuximab (tales como exantema acneiforme 88%). Consultar las respectivas fichas técnicas de irinotecán y cetuximab para las reacciones adversas del tratamiento combinado.
Consultar la ficha técnica de bevacizumab para las reacciones adversas del tratamiento combinado.
Las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán además de las observadas con capecitabina en monoterapia o las observadas con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia incluyen:
- Reacciones adversas muy frecuentes de todos los grados: trombosis/embolismo
- Reacciones adversas frecuentes de todos los grados: reacciones de hipersensibilidad, isquemia cardiaca/infarto.
- Reacciones adversas frecuentes de grados 3/4: neutropenia febril
Para información completa sobre las reacciones adversas, consultar la ficha técnica de capecitabina.
Las reacciones adversas de grados 3/4 notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab además de las observadas con capecitabina en monoterapia o las observadas con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia incluyen:
- Reacciones adversas frecuentes de grados 3 y 4: neutropenia, trombosis/embolismo, hipertensión e isquemia cardiaca/infarto.
Para información completa sobre las reacciones adversas de capecitabina y bevacizumab, consultar las respectivas fichas técnicas de capecitabina y bevacizumab.
Las siguientes reacciones adversas, consideradas posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán hidrocloruro trihidrato, han sido comunicadas en una población de 765 pacientes a la dosis recomendada de 350 mg/m2 en monoterapia y en 145 pacientes tratados con irinotecán hidrocloruro trihidrato en terapias combinadas con 5FU/FA en pauta de administración cada 2
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semanas a la dosis recomendada c |
e 180 mg/m2. |
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Trastornos gastrointestinales |
Diarrea tardía La diarrea, (que aparece después de 24 horas de la administración) es una toxicidad limitante de la dosis de Irinotecán Kohne 20 mg/ml. En monoterapia: |
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Muy frecuentes: se ha observado diarrea grave en el 20 % de los pacientes que seguían las recomendaciones para el manejo de la diarrea. De los ciclos evaluables, el 14 % tenían una diarrea grave. La mediana del tiempo de comienzo de la primera deposición líquida fue en el día 5 tras la perfusión de irinotecán hidrocloruro trihidrato. En tratamiento combinado: Muy frecuentes: se ha observado diarrea grave en el 13,1 % de los pacientes que seguían las recomendaciones para el manejo de la diarrea. De los ciclos evaluables, el 3,9 % tenían una diarrea grave. Poco frecuentes: Se han notificado casos de colitis pseudomembranosa, uno de lo cuales ha sido documentado bacteriológicamente (Clostridium difficile). Nauseas y vómitos En monoterapia: Muy frecuentes: Las nauseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10 % de los pacientes tratados con fármacos antieméticos. En tratamiento combinado: Frecuentes: Se observó una menor incidencia de nauseas y vómitos graves (2,1 % y 2,8 % de los pacientes respectivamente). Deshidratación Frecuentes: Episodios de deshidratación asociados con diarrea y /o vómitos. Poco frecuentes: Casos de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardiocirculatorio en pacientes que presentaron episodios de deshidratación asociados con diarrea y /o vómitos. Otras alteraciones gastrointestinales Frecuentes: Se ha observado estreñimiento relacionado con irinotecán y /o loperamida, distribuido: - en monoterapia: en menos del 10 % de los pacientes - en tratamiento combinado: 3,4 % de los pacientes. Poco frecuentes: Obstrucción intestinal, íleo o hemorragia gastrointestinal Raras: Colitis, incluyendo tiflitis, colitis isquémica y ulcerativa y perforación intestinal. Casos de pancreatitis, sintomáticos o asintomáticos, se han asociado con el tratamiento con irinotecán. Otros efectos leves incluyeron anorexia, dolor abdominal y mucositis. | |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa; la mediana de días hasta el nadir fue de 8 días tanto usado en monoterapia como en tratamiento combinado. |
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En monoterapia: Muy frecuentes: Se observó neutropenia en el 78,7 % de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) en el 22,6 % de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 18 % tenían un recuento de neutrófilos por debajo de 1.000 células/mm3 incluyendo un 7,6 % con un recuento < 500 células/mm3. Hacia el día 22 generalmente se alcanzaba la recuperación completa. Se notificó anemia en cerca del 58,7 % de los pacientes (el 8 % con hemoglobina < 80 g/l y el 0,9 % con hemoglobina < 65 g/l). Episodios infecciosos aparecieron cerca del 10,3 % de los pacientes (2,5 % de los ciclos). Frecuentes: Se han notificado en un 6,2 % de los pacientes fiebre con neutropenia grave y en un 1,7 % de los ciclos. Han ocurrido episodios infecciosos asociados con neutropenia grave en un 5,3 % de los pacientes (1,1% de los ciclos), y 2 casos resultaron en muerte. Se observó trombocitopenia (< 100.000 células/mm3) en el 7,4 % de los pacientes y en el 1,8 % de los ciclos, con un 0,9 % con recuento de plaquetas < 50.000 células/mm3 y un 0,2 % de los ciclos. Casi todos los pacientes mostraron una recuperación hacia el día 22. En tratamiento combinado: Muy frecuentes: Se observó neutropenia en el 82,5 % de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) en el 9,8 % de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 67,3 % tenían un recuento de neutrófilos por debajo de 1.000 células/mm3 incluyendo un 2,7 % con un recuento < 500 células/mm3. En 7-8 días generalmente se alcanzaba la recuperación completa. Se notificó anemia en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con hemoglobina < 80 g/l). Se observó trombocitopenia (< 100.000 células/mm3) en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8 % de los ciclos. No se observó trombocitopenia grave (< 50.000 células/mm3). Frecuentes: Se notificó fiebre con neutropenia grave en el 3,4 % de los pacientes y en 0,9 % de los ciclos. Episodios infecciosos ocurrieron en alrededor de un 2 % de los pacientes (0,5 % de los ciclos) y fueron asociados con neutropenia grave en alrededor de 2,1 % de los pacientes (0,5 % de los ciclos), y 1 caso resultó en muerte. Muy raras: Se ha notificado un caso de trombocitopenia periférica con anticuerpos antiplaquetarios. | |
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Infecciones e infestaciones |
Poco frecuentes: Se ha observado insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardiocirculatorio en pacientes que presentaron sepsis. |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuentes: Se presentó fiebre, en ausencia de infección y sin neutropenia grave concomitante en el 12 % de los pacientes tratados en monoterapia |
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Frecuentes: Síndrome colinérgico agudo Se observó síndrome colinérgico agudo grave y transitorio en el 9 % de los pacientes tratados en monoterapia y en el 1,4 % de los pacientes en tratamiento combinado. Los principales síntomas fueron definidos como diarrea temprana y un conjunto de síntomas tales como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar general, mareo, alteraciones visuales, miosis, lagrimeo y aumento de salivación que ocurrieron durante la perfusión o dentro de las primeras 24 horas tras la perfusión de irinotecán hidrocloruro trihidrato. Estos síntomas desaparecen tras la administración de atropina (ver sección 4.4). La astenia fue grave en menos del 10 % de los pacientes tratados en monoterapia y en el 6,2 % de los pacientes en tratamiento combinado. No se ha establecido claramente la relación causal con irinotecán. Se presentó fiebre, en ausencia de infección y sin neutropenia grave concomitante en el 6,2 % de los pacientes en tratamiento combinado. Poco frecuentes: Se han notificado reacciones leves en el lugar de la perfusión. | |
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Trastornos cardiacos |
Raras: Hipertensión durante o tras la perfusión. |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Poco frecuentes: Enfermedad pulmonar intersticial, en forma de infiltrados pulmonares. Se han notificado efectos tempranos, tales como disnea (ver sección 4.4). |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes: Alopecia reversible. Poco frecuentes: Reacciones cutáneas leves. |
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Trastornos del sistema inmunológico |
Poco frecuentes: Reacciones alérgicas leves Raras: Reacciones anafilácticas/anafilactoides. |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Raras: Se han notificado efectos tempranos, tales como contracciones o calambres musculares y parestesias. |
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Exploraciones complementarias |
Muy frecuentes: En el tratamiento combinado, se observaron aumentos transitorios de los niveles séricos (grados 1 y 2) de ALT (alanina aminotransferasa), AST (aspartato aminotransferasa), fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 15 %, 11 %, 11 % y 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Frecuentes: En monoterapia, se observaron aumentos transitorios, leves o moderados, de los niveles séricos de las transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 9,2 %, 8,1 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Se han observado aumentos transitorios, leves o moderados de los niveles séricos de creatinina en el 7,3 % de los pacientes. En el tratamiento combinado, se observaron alteraciones transitorias de grado 3 en los niveles séricos de bilirrubina en el 1 % de los pacientes (no se observaron alteraciones de grado 4) Se han notificado muy raramente aumentos de la amilasa y /o de la lipasa. |
|
Raras: Hipopotasemia e hiponatremia, la mayoría relacionados con diarrea y vómitos. Muy raras: Aumentos de amilasa y/o lipasa | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Muy raras: Trastornos transitorios del habla asociados con la perfusión de irinotecán. |
4.9 Sobredosis
Se han notificado casos de sobredosis a dosis de hasta aproximadamente dos veces la dosis terapéutica recomendada, que pueden ser mortales. Las reacciones adversas más significativas fueron la neutropenia y la diarrea graves. No existe ningún antídoto conocido para la sobredosis de irinotecán Deberán proporcionarse los máximos cuidados de soporte para prevenir la deshidratación debida a la diarrea y para tratar cualquier complicación infecciosa.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos,
Código ATC: L01XX19
Datos experimentales
El irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Es un agente antineoplásico que actúa como inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. Es metabolizado en la mayoría de los tejidos por la carboxilesterasa a SN-38, que se ha revelado más activo que el irinotecán sobre la topoisomerasa I purificada y más citotóxico sobre varias líneas de células tumorales murinas y humanas. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por el irinotecán o el SN-38 induce lesiones en las cadenas simples del ADN que bloquean la replicación del ADN y son responsables de la citotoxicidad. Esta actividad citotóxica está en función del tiempo y es específica de la fase S.
In vitro, el irinotecán y el SN-38 no son significativamente reconocidos por la glicoproteína-P MDR (multidrug resistance) y ejercen efectos citotóxicos sobre líneas celulares resistentes a la doxorubicina y a la vinblastina.
Por otra parte, el irinotecán posee un amplio espectro de actividad antitumoral experimental in vivo sobre modelos de tumores murinos (adenocarcinoma ductal pancreático PO3, adenocarcinoma mamario MA16/C, adenocarcinomas de colon C38 y C51) y sobre xenoinjertos humanos (adenocarcinoma de colon Co-4, adenocarcinoma mamario Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y SC-16). El irinotecán también es activo sobre tumores que expresan la glicoproteína-P MDR (leucemias P388 resistentes a vincristina y a doxorubicina).
El principal efecto farmacológico del irinotecán, además de su actividad antitumoral, es la inhibición de la acetilcolinesterasa.
Datos clínicos
Terapia combinada para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico
Terapia combinada con ácido folínico y 5-fluoracilo:
Se realizó un estudio en fase III en 385 pacientes con cáncer colorrectal metastásico sin tratamiento previo, bien con el régimen de tratamiento cada 2 semanas (ver sección 4.2) o el régimen de tratamiento semanal.
En el régimen de tratamiento cada 2 semanas, en el día 1, la administración de 180 mg/m2 de irinotecán cada 2 semanas viene seguida de una perfusión con ácido folínico (200 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y 5-fluorouracilo (400 mg/m2 en bolus intravenoso, seguido de 600 mg/m2
durante una perfusión intravenosa de 22 horas). En el día 2, el ácido folínico y el 5-fluorouracilo son administrados a las mismas dosis y pautas posológicas. En el régimen de administración semanal, la administración de 80 mg/m2 de irinotecán viene seguida de perfusión con ácido folínico (500 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y después de 5-fluorouracilo (2300 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 24 horas) durante 6 semanas.
En el ensayo de terapia combinada con las 2 pautas descritas anteriormente, se evaluó la eficacia de irinotecán en 198 pacientes tratados:
|
Regímenes combinados (n=198) |
Régimen semanal (n=50) |
Régimen cada 2 semanas (n=148) | ||||
|
Irinotecán +5FU/FA |
5FU/FA |
Irinotecán +5FU/FA |
5FU/FA |
Irinotecán +5FU/FA |
5FU/FA | |
|
Tasa de respuesta (%) valores de p |
40,8* |
23,1* |
51,2 * |
28,6* |
37,5* |
21,6* |
|
p < 0,001 |
p = 0,045 |
p = 0,005 | ||||
|
Mediana del tiempo hasta la progresión (meses) valores de p |
6,7 |
4,4 |
7,2 |
6,5 |
6,5 |
3,7 |
|
p < 0,001 |
NS |
p = 0,001 | ||||
|
Mediana de la duración de la respuesta (meses) valores de p |
9,3 |
8,8 |
8,9 |
6,7 |
9,3 |
9,5 |
|
N |
S |
p = 0,043 |
NS | |||
|
Mediana de la duración de la respuesta y estabilización (meses)- valores de p |
8,6 |
6,2 |
8,3 |
6,7 |
8,5 5,6 |
5,6 |
|
p < 0,001 |
NS |
p =0,003 | ||||
|
Mediana del tiempo hasta el fracaso del tratamiento (meses) valores de p |
5,3 |
3,8 |
5,4 |
5,0 |
5,1 |
3,0 |
|
p = 0,0014 |
NS |
p < 0,001 | ||||
|
Mediana de la supervivencia (meses) valores de p |
16,8 |
14,0 |
19,2 |
14,1 |
15,6 |
13,0 |
|
p = 0,028 |
NS |
p = 0,041 | ||||
5 FU: 5-fluorouracilo
FA: Ácido folínico
NS: No significativo
*: Análisis de población por protocolo
Con el régimen de administración semanal, la incidencia de diarrea grave, fue del 44,4% en los pacientes tratados con irinotecán en combinación con 5FU/AF y del 25,6% en los pacientes tratados con sólo 5FU/AF. La incidencia de neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) fue del 5,8% en los pacientes tratados con irinotecán en combinación con 5FU/AF y del 2,4% en los pacientes tratados con sólo 5FU/AF.
Adicionalmente, la mediana del tiempo hasta el estado de deterioro definitivo fue significativamente más larga en el grupo de irinotecán en combinación que en el grupo con sólo 5FU/AF (p=0,046).
En este estudio en fase III se evaluó la calidad de vida utilizando el cuestionario EORTC QLQ-C30. En los grupos tratados con irinotecán el tiempo hasta un deterioro definitivo fue más tardío. La evolución del estado de salud global/calidad de vida fue ligeramente mejor en el grupo de irinotecán combinado, aunque no significativo, demostrando que la eficacia de irinotecán en combinación puede alcanzarse sin afectar a la calidad de vida.
Terapia combinada con bevacizumab:
En un ensayo clínico fase III, aleatorizado, doble ciego y con control activo se estudió bevacizumab en combinación con irinotecán/5FU/AF como tratamiento de primera línea del carcinoma metastásico de colon o recto. (Estudio AVF2107g). La adición de bevacizumab a la de combinación irinotecán/5FU/AF dio lugar a un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global. El beneficio clínico, medido como supervivencia global, se observó en todos los subgrupos preestablecidos de pacientes, incluyendo aquellos definidos según la edad, sexo, estado general, localización del tumor primario, número de órganos afectados y duración de la enfermedad metastásica. Consultar la ficha técnica de bevacizumab. Los resultados de eficacia del estudio AVF2107g se resumen en la siguiente tabla.
|
AVF2107g | ||
|
Brazo 1 Irinotecán/5FU/AF +Placebo |
Brazo 2 Irinotecán/5FU/AF +Avastinaa | |
|
Número de Pacientes |
411 |
402 |
|
Supervivencia global | ||
|
Mediana de tiempo (meses) |
15,6 |
20,3 |
|
Intervalo de Confianza del 95% |
14,29 - 16,99 |
18,46 - 24,18 |
|
Razón de riesgob |
0,660 | |
|
Valor de p |
0,00004 | |
|
Supervivencia libre de progresión | ||
|
Mediana de tiempo (meses) |
6,2 |
10,6 |
|
Razón de riesgo |
0,54 | |
|
Valor de p |
< 0,0001 | |
|
Tasa de respuesta global | ||
|
Tasa (%) |
34,8 |
44,8 |
|
Intervalo de confianza del 95% |
30,2-39,6 |
39,9-49,8 |
|
Valor de p |
0,0036 | |
|
Duración de la respuesta | ||
|
Mediana de tiempo (meses) |
7,1 |
10,4 |
|
Percentil 25-75 (meses |
4,7-11,8 |
6,7-15,0 |
a 5 mg/kg cada 2 semanas. b Relativo al brazo control.
Terapia combinada con cetuximab:
EMR 62 202-013: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica, se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán más 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) en perfusión (599 pacientes) frente a la misma quimioterapia sola (599 pacientes). La proporción de pacientes con tumores con el gen KRAS no mutado (wild type) de la población de pacientes evaluable en cuanto al estado del gen KRAS fue del 64%.
Los resultados de eficacia de este estudio se resumen en la siguiente tabla:
|
Población general |
Población con gen KRAS nativo o no mutado | |||
|
Variable estadística |
Cetuximab + FOLFIRI (N=599) |
FOLFIRI (N=599) |
Cetuximab + FOLFIRI (N=172) |
FOLFIRI (N=172) |
|
ORR | ||||
|
(IC 95%) |
46,9 (42,9,51,0) |
38,7 (34,8,42,8) |
59,3 (51,6,66,7) |
43,2 (35,8,50,09) |
|
Valor de p |
0,0038 |
0,0025 | ||
|
PFS | ||||
|
Razón de riesgo (IC 95%) |
0,85 (0,726,0,998) |
0,68 (0,501 , 0,934) | ||
|
Valor de p |
0,0479 |
0,0167 | ||
IC: intervalo de confianza, FOLFIRI: perfusión de irinotecán + 5FU/FA, ORR: tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial), PFS: tiempo de supervivencia libre de progresión
Terapia combinada con capecitabina:
Los datos de un ensayo fase III (CAIRO) controlado y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina a una dosis inicial de 1000 mg/m2 durante 2 semanas en combinación con irinotecán cada 3 semanas para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 820 pacientes para recibir bien tratamiento secuencial (n=410) o bien tratamiento de combinación (n=410). El tratamiento secuencial consistía en tratamiento en primera línea con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días), tratamiento en segunda línea con irinotecán (350 mg/m2 en el día 1), y tratamiento combinado en tercera línea de capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) con oxaliplatino (130 mg/m2 en el día 1). El tratamiento de combinación consistió en tratamiento de primera línea con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) combinado con irinotecán (250 mg/m2 en el día 1) (XELIRI) y en segunda línea con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) junto con oxaliplatino (130 mg/m2 en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento fueron administrados a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento en primera línea la mediana de supervivencia libre de progresión en la población por intención de tratar fue de 5,8 meses (IC del 95% 5,1 - 6,2 meses) con capecitabina en monoterapia y de 7,8 meses (IC del 95%, 7,0-8,3 meses) con XELIRI (p=0,0002).
Los datos procedentes de un análisis intermedio en un ensayo fase II (AIO KRK 0604) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina a la dosis inicial de 800 mg/m2 durante 2 semanas en combinación con irinotecán y bevacizumab cada 3 semanas en el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 115 pacientes para recibir tratamiento con capecitabina en combinación con irinotecán (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas seguido de un período de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m2 en perfusión durante 30 minutos, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusión durante
E IGUALDAD_
Agencia española de medicamentos y productos sanitarios
30 a 90 minutos, el día 1 cada 3 semanas); un total de 118 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina en combinación con oxaliplatino más bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas seguido de un periodo de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m2 en perfusión durante 2 horas, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusión de 30 a 90 minutos, el día 1 cada 3 semanas). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses en la población por intención de tratar fue de un 80% (XELIRI más bevacizumab) frente a un 74% (XELOX más bevacizumab). La tasa de respuesta global (respuesta total más respuesta parcial) fue de un 45% (XELOX más bevacizumab) frente a un 47% (XELIRI más bevacizumab).
Monoterapia para el tratamiento en segunda línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico:
Se han realizado ensayos clínicos en fase II/III con pauta de administración cada 3 semanas en más de 980 pacientes con cáncer colorrectal metastásico en los que había fracasado un régimen previo con 5FU. La eficacia de irinotecán fue valorada en 765 pacientes con progresión documentada de la enfermedad con 5FU en el momento de entrada en el estudio.
|
Fases III | ||||||
|
Irinotecán frente a cuidados de soporte |
Irinotecán frente a 5-FU | |||||
|
Irinotecán n = 183 |
Cuidados de soporte n = 90 |
Valores de p |
Irinotecán n = 127 |
5FU n = 129 |
Valores de p | |
|
Supervivencia libre de progresión a los 6 meses (%) |
NA |
NA |
33,5* |
26,7 |
p=0,03 | |
|
Supervivencia a los 12 meses (%) |
36,2* |
13,8 |
p=0,0001 |
44,8* |
32,4 |
p=0,0351 |
|
Mediana de la supervivencia (meses) |
9,2* |
6,5 |
p=0,0001 |
10,8* |
8,5 |
p=0,0351 |
NA: No aplicable
* Diferencia estadísticamente significativa
En los estudios en fase II, realizados en 455 pacientes con la pauta de administración cada 3 semanas, la supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue del 30% y la mediana de la supervivencia fue de 9 meses. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 18 semanas.
Adicionalmente, se llevaron a cabo estudios no comparativos en fase II en 304 pacientes con pauta de administración semanal, a una dosis de 125 mg/m2 administrado en perfusión intravenosa de 90 minutos durante 4 semanas consecutivas seguidas de 2 semanas de descanso. En estos estudios la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 17 semanas y la mediana de la supervivencia fue de 10 meses. Se ha observado un perfil de seguridad similar con el régimen de administración semanal en 193 pacientes con una dosis inicial de 125 mg/m2 comparado con el régimen de administración cada 3 semanas.
La mediana del tiempo de aparición de las primeras deposiciones líquidas fue el día 11.
Terapia combinada con cetuximab después del fracaso de un tratamiento que haya incluido irinotecán:
Se investigó la eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán en dos estudios clínicos. Recibieron el tratamiento combinado un total de 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión del EGFR en los que previamente había fracasado un tratamiento citotóxico que incluía irinotecán. Estos pacientes presentaban un estado funcional de Karnofsky mínimo de 60 pero la mayoría, tenía un estado funcional de Karnofsky > 80.
- EMR 62 202-007: En este estudio aleatorizado se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán (218 pacientes) con cetuximab en monoterapia (111 pacientes).
- IMCL CP02-9923: En este estudio abierto de grupo único se analizó el tratamiento combinado en 138 pacientes.
En la tabla siguiente se resumen los datos de eficacia obtenidos en estos estudios:
|
Estudio |
N |
ORR |
DCR |
PFS (meses) |
OS (meses) | ||||
|
n (%) |
IC |
n (%) |
IC |
Mediana |
IC |
Mediana |
IC | ||
|
95% |
95% |
95% |
95% | ||||||
|
Cetuximab + irinotecán | |||||||||
|
EMR 62 |
218 |
50 |
17,5; |
121 |
48,6; |
4,1 |
2,8; |
8,6 |
7,6; |
|
202-007 |
(22,9) |
29,1 |
(55,5) |
62,2 |
4,3 |
9,6 | |||
|
IMCL |
138 |
21 |
9,7; |
84 |
52,2; |
2,9 |
2,6; |
8,4 |
7,2; |
|
CP02- 9923 |
(15,2) |
22,3 |
(60,9) |
69,1 |
4,1 |
10,3 | |||
|
Cetuximab | |||||||||
|
EMR 62 |
111 |
12 |
5,7; |
36 |
23,9; |
1,5 |
1,4; |
6,9 |
5,6; |
|
202-007 |
(10,8) |
18,1 |
(32,4) |
42,0 |
2,0 |
9,1 | |||
IC = intervalo de confianza; DCR = disease control rate, tasa de control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial, o enfermedad estable durante al menos 6 semanas), ORR = objective response rate, tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial); OS = overall survival time, tiempo de supervivencia global, PFS = progression-free survival, supervivencia libre de progresión.
La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán fue superior a la de cetuximab en monoterapia, en cuanto a la tasa de respuesta objetiva (ORR), la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la supervivencia libre de progresión (PFS). En el ensayo randomizado, no se demostraron efectos en el tiempo de supervivencia global (razón de riesgo 0,91; p = 0,48).
Datos farmacocinéticos/farmacodinámicos
La intensidad de las principales toxicidades obtenidas con irinotecán (p.ej, leuconeutropenia y diarrea), está relacionada con la exposición (AUC) al fármaco y al metabolito SN-38. En monoterapia, se observaron correlaciones significativas entre la toxicidad hematológica (disminución de glóbulos blancos y neutrófilos en el nadir) o la intensidad de la diarrea y los valores de AUC del irinotecán y del metabolito SN-38.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
En un ensayo en fase I, irinotecán mostró un perfil de eliminación bifásico o trifásico en 60 pacientes tratados con la pauta de administración de perfusión intravenosa durante 30 minutos a razón de 100 a 750 mg/m2 cada 3 semanas. El aclaramiento plasmático medio fue de 15 L/h/m2 y el volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) fue de 57 L/m2. La semivida plasmática media de la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, la de la segunda fase de 2,5 horas y la semivida de la fase terminal de
14,2 horas. SN-38 mostró un perfil de eliminación bifásico, con una semivida media de eliminación terminal de 13,8 horas. Al final de la perfusión, las concentraciones plasmáticas medias del irinotecán y del SN-38, con la dosis recomendada de 350 mg/m2, fueron respectivamente de 7,7 pg/ml y de 56 ng/ml, con sus correspondientes áreas bajo la curva (AUC) de 34 pg.h/ml y 451 ng.h/ml. En general, se observó una gran variabilidad interindividual, en los parámetros farmacocinéticos del SN-38.
Se ha realizado un análisis farmacocinético de irinotecán sobre 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, tratados con diversas pautas y distintas dosis en ensayos en fase II. Los parámetros farmacocinéticos estimados con un modelo tricompartimental fueron similares a los observados en estudios en fase I. Todos los estudios han demostrado que la exposición frente a irinotecán (CPT-11) y SN-38 aumenta de forma proporcional a la dosis administrada de CPT-11; la farmacocinética de ambos es independiente del número de ciclos previos y la pauta de administración.
La unión in vitro a proteínas plasmáticas para el irinotecán y el SN-38 se encontraba en torno al 65% y al 95%, respectivamente.
Estudios sobre el metabolismo y el equilibrio de la masa con el fármaco marcado con C14, han mostrado que más del 50% de una dosis de irinotecán administrada por vía intravenosa se elimina inalterada, con un 33% en las heces, principalmente a través de la bilis y un 22% en orina.
Se han identificado dos vías metabólicas, cada una representando al menos el 12% de la dosis:
- Hidrólisis por carboxilesterasas para dar el metabolito activo SN-38; SN-38 se elimina principalmente mediante glucuronidación y posteriormente por excreción biliar y renal (menos del 0,5% de la dosis de irinotecán). Posteriormente el glucurónido de SN-38 se hidroliza probablemente en el intestino.
- Metabolismo oxidativo por las enzimas del citocromo P450 3A, con apertura del anillo piperidínico terminal y formación de un derivado de ácido aminopentanoico (APC) y un derivado de amina primaria (NPC) (ver sección 4.5).
El irinotecán inalterado es la entidad mayoritaria en el plasma, seguido de APC, el glucurónido de SN-38 y el SN-38. Únicamente SN-38 posee actividad citotóxica significativa.
El aclaramiento de irinotecán disminuye aproximadamente el 40% en los pacientes con niveles de bilirrubinemia entre 1,5 y 3 veces el LSN. En estos pacientes, una dosis de 200 mg/m2de irinotecán, da como resultado una exposición plasmática del fármaco comparable a la observada con 350 mg/m2 en pacientes con cáncer con los parámetros hepáticos normales.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
El irinotecán y el SN-38 se han revelado mutágenos in vitro en el test de aberración cromosómica en las células- CHO (de ovario de hámster chino), así como en el test in vivo del micronúcleo en ratón.
Sin embargo, en el test de Ames no se ha evidenciado ningún efecto mutágeno.
No se comunicaron tumores relacionados con el tratamiento 91 semanas después del final del tratamiento, en ratas tratadas una vez a la semana durante 13 semanas con una dosis máxima de 150 mg/m2 (que es menos de la mitad de la dosis recomendada en el hombre).
Se han realizado estudios de toxicidad a dosis única y dosis repetida con irinotecán en ratón, rata y perro. Los principales efectos tóxicos fueron observados en el sistema hematopoyético y linfático. En perros, se informó de diarrea tardía asociada con atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se detectó alopecia en perros.
La gravedad de estos efectos es dependiente de la dosis y reversible.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Sorbitol (E420), ácido láctico, hidróxido de sodio y ácido clorhídrico (para ajuste del pH a 3,5). y agua para inyección.
6.2 Incompatibilidades
Irinotecán Kohne 20 mg/ml no se debe mezclar con otros medicamentos excepto aquellos mencionados en la sección 6.6 (ver también sección 4.2).
6.3 Periodo de validez
El periodo de validez de los viales sin abrir es de 24 meses.
Irinotecán Kohne 20 mg/ml, debe utilizarse inmediatamente tras su reconstitución, ya que no contiene agentes conservantes.
Si la reconstitución/dilución se realiza en condiciones asépticas estrictas (p.ej, en una campana de flujo laminar), la solución debe utilizarse (perfusión finalizada) en 12 horas si se almacena a temperatura ambiente o en 24 horas (conservado entre 2°C y 8 °C).
La estabilidad química y física en uso en bolsas de PVC de las soluciones para perfusión de solución de glucosa al 5% o solución de cloruro sódico al 0,9% ha sido demostrada durante 24 horas a 25°C.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto debería ser utilizado inmediatamente tras la reconstitución. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no debería ser mayor de 24 horas entre 2°C y 8 °C, a menos que la dilución se realice en condiciones controladas y asépticas validadas.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Un vial de 2 ó 5 ml de vidrio marrón, con tapón de goma de bromobutilo de color gris y tapa flip-off de aluminio.
1, 2, 5, 10 viales de 2 ml de Irinotecán Kohne 20 mg/ml 1, 2, 5, 10 viales de 5 ml de Irinotecán Kohne 20 mg/ml Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Manipulación
Como otros agentes antineoplásicos, Irinotecán Kohne 20 mg/ml debe ser preparado y manipulado con precaución. La dilución debe ser llevada a cabo bajo condiciones asépticas y por personal entrenado en un área designada. Se deben tomar precauciones para evitar el contacto con piel y con membranas mucosas.
Instrucciones para la dilución
Irinotecán Kohne 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión es sólo para perfusión intravenosa tras la dilución previa a la administración en los diluyentes recomendados, tanto solución de cloruro sódico al 0,9 % para perfusión como solución de dextrosa al 5% para perfusión. Extraer asépticamente del vial la cantidad necesaria de Irinotecán Kohne 20 mg/ml, con una jeringa graduada e inyectarla en una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml conteniendo una solución de cloruro sódico al 0,9% o de dextrosa al 5%. Mezclar cuidadosamente la solución mediante rotación manual.
Si se observa cualquier precipitado en los viales o después de la reconstitución, debe desecharse el producto de acuerdo con los procedimientos habituales para agentes citotóxicos.
Instrucciones de protección para la preparación de Irinotecán Kohne 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión.
1. Debe utilizarse una mascarilla protectora y se debe ir vestido con guantes protectores así como bata protectora. Si no hay disponible una mascarilla protectora, se debe cubrir la boca y llevar gafas protectoras.
2. Envases abiertos, como viales de inyección y frascos de perfusión, cánulas utilizadas, jeringas, catéteres, tubos, y residuos citostáticos, deberían ser considerados material peligroso y deben ser eliminados de acuerdo a la normativa local de manipulación de materiales peligrosos.
3. En caso de derrame seguir las siguientes instrucciones;
- Debe llevarse ropa protectora
- Deben recogerse los cristales rotos y colocados en los envases de material peligroso
- Las superficies contaminadas deben ser lavados apropiadamente con una gran cantidad de agua fría.
- Las superficies limpias deben ser después lavadas a fondo y los materiales utilizados para la limpieza deben ser eliminados como material peligroso.
4. En caso de que irinotecán entre en contacto con la piel, el área debe ser lavada con abundante agua y después con jabón y agua. En caso de que entre en contacto con membranas mucosas, lavar el área afectada minuciosamente con agua
Si siente algún tipo de malestar, consulte con su médico
5. En caso de que irinotecán entre en contacto con los ojos, lávelos minuciosamente con abundante agua. Contacte con un oftalmólogo inmediatamente.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Kohne Pharma GmbH Schallbruch 1, 42781 Haan (Alemania)
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN)
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Noviembre 2009
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Agencia española de
medicamentos y
productos sanitarios