NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Imipenem/Cilastatina Sandoz 250 mg/250 mg polvo para solución para perfusión EFG Imipenem/Cilastatina Sandoz 500 mg/500 mg polvo para solución para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Imipenem/Cilastatina Sandoz 250 mg/250 mg polvo para solución para perfusión:

Cada vial contiene 250 mg de imipenem anhidro como 265,1 mg de imipenem monohidrato y 250 mg de cilastatina como 265,4 mg de cilastatina sódica.

Además, cada vial contiene 18,7 mg de sodio (0,82 mmol).

Imipenem/Cilastatina Sandoz 500 mg/500 mg polvo para solución para perfusión:

Cada vial contiene 500 mg de imipenem anhidro como 530,2 mg de imipenem monohidrato y 500 mg de cilastatina como 530,8 mg de cilastatina sódica.

Además, cada vial contiene 37,6 mg de sodio (1,63 mmol).

La solución reconstituida contiene 5 mg/ml de imipenem y 5 mg/ml de cilastatina (ver sección 6.6). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.

El polvo para solución para perfusión es de color entre blanco y amarillo claro. La solución lista para usar, es de incolora a amarilla.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Imipenem/cilastatina está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños de más de 1 año de edad (ver secciones 4.4 y 5.1):

-    infecciones intra-abdominales complicadas,

-    neumonía grave, incluyendo neumonía hospitalaria y asociada a ventilación,

-    infecciones durante y después del parto,

-    infecciones complicadas    del tracto urinario,

-    infecciones complicadas    de la piel y tejidos blandos.

Imipenem/cilastatina se puede utilizar en el tratamiento de pacientes neutropénicos con fiebre, que se sospeche que pueda ser debida una infección bacteriana.

Tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada a, o que se sospeche que esté asociada a, alguna de las infecciones citadas anteriormente.

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.

4.2. Posología y forma de administración Posología

La dosis recomendada para imipenem/cilastatina representa la cantidad de imipenem/cilastatina que debe ser administrada.

La dosis diaria de imipenem/cilastatina se debe basar en el tipo y gravedad de la infección, el patógeno(s) aislado(s), la función renal del paciente y el peso corporal (ver también secciones 4.4 y 5.1).

Adultos y adolescentes

Para pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina >70 ml/min/1,73 m²), la pauta posológica recomendada es:

-    500 mg/500 mg cada 6 horas o,

-    1000 mg/1000 mg cada 8 horas o cada 6 horas.

Se recomienda que las infecciones que se sospechen o se demuestren que son debidas a especies de bacterias menos sensibles (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa) y las infecciones muy graves (por ejemplo, en pacientes neutropénicos con fiebre) sean tratadas con 1000 mg/1000 mg administradas cada 6 horas.

Es necesario reducir la dosis cuando:

-    el aclaramiento de creatinina es <70 ml/min/l,73 m² (ver Tabla 1) o,

-    el peso corporal es <70 kg. La dosis proporcional para pacientes de peso <70 kg se debe calcular usando la siguiente fórmula:

Peso corporal real (kg) X dosis estándar 70(kg)

La dosis total máxima diaria no debe exceder los 4000 mg/4000 mg por día.

Insuficiencia renal

Para determinar la reducción de la dosis en adultos con alteración de la función renal:

1.    se debe establecer la dosis total diaria (por ejemplo, 2000/2000, 3000/3000 ó 4000/4000 mg) que normalmente se administra a pacientes con la función renal normal.

2.    la pauta apropiada de reducción de dosis se establecerá según la tabla 1 de acuerdo a los valores de aclaramiento de creatinina. Para los tiempos de perfusión ver la forma de administración.

Tabla 1: Reducción de dosis en adultos con alteración de la función renal y peso corporal >70 kg

Dosis total diaria para pacientes con función renal normal (mg/día)	2 Aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m )
	41-70	21-40	6-20
	dosis en mg (intervalo horas)

2000/2000	500/500 (8)	250/250 (6)	250/250 (12)
3000/3000	500/500 (6)	500/500 (8)	500/500 (12)**
4000/4000	750/750 (8)	500/500 (6)	500/500 (12)**

* Para los pacientes con un peso corporal <70 kg se deberá realizar además una reducción proporcional a la dosis administrada. Para los pacientes con <70 kg las dosis proporcionales se calculan dividiendo el peso corporal real del paciente (en kg) entre 70 kilogramos multiplicado por la dosis recomendada en la Tabla 1.

** Cuando se utiliza una dosis de 500 mg/500 mg en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 6 a 20 ml/min/l,73 m², puede haber un mayor riesgo de convulsiones.

Pacientes con un aclaramiento de creatinina. < 5 ml/min/1,73 m²

Estos pacientes no deben recibir imipenem/cilastatina a menos que la hemodiálisis se realice en el plazo de 48 horas.

Pacientes en hemodiálisis

Al tratar a pacientes con aclaramiento de creatinina de < 5 ml/min/1,73 m² que se someten a diálisis se recomienda que se utilice la dosis recomendada para el grupo con aclaramiento de creatinina de 6 a 20 ml/min/1,73 m² (ver tabla 1).

Tanto imipenem como cilastatina se eliminan de la circulación durante la hemodiálisis. El paciente debe recibir imipenem/cilastatina después de la hemodiálisis y en intervalos de 12 horas desde el final de la sesión.

Los pacientes en diálisis, especialmente aquellos con antecedentes de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), se deben controlar cuidadosamente.

Los pacientes en hemodiálisis, solo deben recibir imipenem/cilastatina cuando los beneficios superen los riesgos potenciales de convulsiones (ver sección 4.4).

Actualmente no se dispone de datos adecuados para recomendar el uso de imipenem/cilastatina en pacientes en diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Uso en pacientes de edad avanzada

No se requiere ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada con función renal normal (ver sección 5.2).

Uso en niños > 1 año de edad

Para pacientes pediátricos >1 año de edad, la dosis recomendada es de 15/15 ó 25/25 mg/kg/dosis, administrada cada 6 horas.

Se recomienda que las infecciones que se sospechen o se demuestren que son debidas a especies de bacterias menos sensibles (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa) y las infecciones muy graves (por ejemplo, en pacientes neutropénicos con fiebre) sean tratadas con 25/25 mg/kg administrada cada 6 horas.

Uso en niños < 1 año de edad

Los datos clínicos no son suficientes como para recomendar una dosis para niños menores de 1 año de edad.

Población pediátrica con insuficiencia renal

Los datos clínicos no son suficientes como para recomendar una dosis para pacientes pediátricos con insuficiencia renal (creatinina sérica >2 mg/dl). Ver sección 4.4.

Forma de administración

Imipenem/cilastatina se reconstituye y se diluye posteriormente (ver secciones 6.2, 6.3 y 6.6) antes de la administración. Cada dosis <500 mg/500 mg se debe administrar por perfusión intravenosa durante 20-30 minutos. Cada dosis >500 mg/500 mg se debe administrar mediante perfusión durante 40-60 minutos. El ritmo de perfusión debe ser menor, en pacientes que desarrollen náuseas durante la administración.

4.3.    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes,

-    hipersensibilidad a cualquier otro agente antibacteriano carbapenémico,

-    hipersensibilidad grave (por ejemplo, reacción anafiláctica, reacción grave en la piel) a cualquier otro agente antibacteriano beta-lactámico (por ejemplo, penicilina o cefalosporina).

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

La elección de imipenem/cilastatina para tratar a un paciente específico, debe tener en cuenta si es apropiado usar un agente antibacteriano carbapenémico basándose en factores tales como la gravedad de la infección, la prevalencia de la resistencia frente a otros agentes antibacterianos adecuados y el riesgo de seleccionar bacterias resistentes a carbapenem.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente mortales (anafilácticas) en pacientes tratados con beta-lactámicos. Estas reacciones son más frecuentes en individuos con una historia de sensibilidad a múltiples alérgenos. Antes de iniciar el tratamiento con imipenem/cilastatina, se debe preguntar con cautela al paciente sobre reacciones de hipersensibilidad previas a carbapenémicos, penicilinas, cefalosporinas, otros beta-lactámicos y otros alérgenos (ver sección 4.3). Si se da una reacción alérgica a imipenem/cilastatina, se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente. Una reacción anafiláctica grave, requiere un tratamiento de emergencia inmediato.

Hepático

La función hepática se debe monitorizar durante el tratamiento con imipenem/cilastatina debido al riesgo de toxicidad hepática (tales como un incremento de las transaminasas, fallo hepático y hepatitis fulminante).

Uso en pacientes con enfermedades hepáticas: los pacientes con alteraciones hepáticas previas, deben tener la función hepática monitorizada durante el tratamiento con imipenem/cilastatina. No es necesario ajustar la dosis (ver sección 4.2).

Hematología

Puede aparecer un positivo en el test de Coombs directo o indirecto, durante el tratamiento con imipenem/cilastatina.

Espectro antibacteriano

Antes de iniciar cualquier tratamiento empírico, se debe tener en consideración el espectro antibacteriano de imipenem/cilastatina, sobre todo en aquellas condiciones que pueden constituir una amenaza para la vida. Además, debido a la sensibilidad limitada para algunos patógenos específicos asociada a imipenem/cilastatina, por ejemplo, infecciones bacterianas de piel y partes blandas, se debe tener mucha precaución. El uso de imipenem/cilastatina no está indicado para el tratamiento de este tipo de infecciones a menos que el patógeno ya esté documentado y sea conocido por ser sensible o que exista una alta sospecha de que el patógeno(s) más probable pudiera ser sensible al tratamiento. El uso concomitante de un agente anti-SARM adecuado, puede estar indicado cuando se sospecha o se tiene la certeza de que las infecciones SARM están relacionadas con las indicaciones aprobadas. El uso concomitante de un aminoglicósido, puede estar indicado cuando se sospecha o se tiene la certeza de que las infecciones por Pseudomonas aeruginosa están relacionadas con las indicaciones aprobadas (ver sección 4.1).

Interacción con ácido valproico

No está recomendado el uso concomitante de imipenem/cilastatina y ácido valproico/valproato sódico (ver sección 4.5).

Clostridium difficile

Se han notificado casos de colitis asociada a antibióticos y la colitis pseudomembranosa con imipenem/cilastatina y con prácticamente todos los agentes antibacterianos, que pueden variar desde leves hasta suponer una amenaza grave para la vida. Es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea durante o tras el uso de imipenem/cilastatina (ver sección 4.8). Se debe considerar la interrupción del tratamiento con iminepem/cilastatina y la administración de un tratamiento específico para Clostridium difficile. No se deben administrar medicamentos que inhiban el peristaltismo.

Meningitis

El uso de imipenem/cilastatina no está recomendado para el tratamiento de la meningitis.

Sistema Nervioso Central

Se han notificado reacciones adversas a nivel de SNC tales como, actividad mioclónica, estados confusos, o convulsiones, sobre todo cuando se excedieron las dosis recomendadas basadas en la funcionalidad renal y el peso corporal. Estos casos han sido notificados con mayor frecuencia en pacientes con alteraciones del SNC (por ejemplo, lesiones cerebrales o historia de convulsiones) y/o la función renal comprometida, en donde se pueden acumular las cantidades administradas. Por lo tanto, el correcto seguimiento de los horarios de dosificación recomendados es importante en estos pacientes (ver sección 4.2). Los pacientes con un trastorno convulsivo conocido, deben continuar con el tratamiento anticonvulsivo.

Se debe tener especial cuidado con los síntomas neurológicos o convulsiones en niños con factores de riesgo conocidos para convulsiones, o en tratamiento concomitante con medicamentos que bajen el umbral de convulsiones.

Si se presentan temblores focales, mioclonía o convulsiones, se deben evaluar los pacientes a nivel neurológico y someterlos a tratamiento anticonvulsivo, si todavía éste no está instaurado. Si los síntomas en el SNC continúan, la dosis de imipenem/cilastatina se debe reducir o retirar.

Los pacientes con aclaramiento de creatinina <5 ml/min/1,73 m² no deben tomar imipenem/cilastatina a menos que se instaure un tratamiento de hemodiálisis en 48 horas. Para pacientes sometidos a hemodiálisis, el uso de imipenem/cilastatina está recomendado sólo cuando el beneficio supera el riesgo potencial de convulsiones (ver sección 4.2).

Uso pediátrico

Los datos clínicos que recomiendan el uso de imipenem/cilastatina son insuficientes en niños menores de 1 año o en pacientes pediátricos con la función renal alterada (creatinina sérica >2 mg/dl). Ver también la sección Sistema Nervioso Central.

Advertencia sobre excipientes

Imipenem/Cilastatina Sandoz 250 mg/250 mg contiene 0,82 mmol (18,7 mg) de sodio, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Imipenem/Cilastatina Sandoz 500 mg/500 mg contiene 1,63 mmol (37,6 mg) de sodio, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han notificado crisis generalizadas en pacientes que recibieron ganciclovir e imipenem/cilastatina. No se deben usar estos medicamentos concomitantemente a menos que el beneficio potencial supere el riesgo.

Cuando se co-administra ácido valproico con agentes carbapenémicos, se ha observado la reducción de los niveles de ácido valproico, pudiendo caer por debajo del rango terapéutico. Estos bajos niveles de ácido valproico, pueden llevar a un control inadecuado de las convulsiones; es por ello, que el uso concomitante de imipenem y ácido valproico/valproato sódico no está recomendado y se debe considerar tratamientos antibacterianos o anticonvulsivos alternativos (ver sección 4.4).

Anticoagulantes orales

La administración simultánea de antibióticos con warfarina, pueden aumentar sus efectos anticoagulantes.

Se han notificados muchos casos de incremento de los efectos anticoagulantes con la administración oral de agentes anticoagulantes, incluyendo warfarina en pacientes que se están tratando concomitantemente con agentes antibacterianos. El riesgo puede variar con la infección subyacente, edad y estado general del paciente, por lo que es difícil evaluar la contribución del antibiótico para aumentar el INR (Ratio Internacional Normalizado). Se recomienda monitorizar el INR con frecuencia durante e inmediatamente después de la co-administración de antibióticos con un agente anticoagulante oral.

La administración simultánea de imipenem/cilastatina y probenecid produjo un aumento mínimo de los niveles plasmáticos y la semivida plasmática de imipenem. La recuperación urinaria de imipenem activo (no metabolizado) disminuye hasta aproximadamente el 60% de la dosis administrada, cuando se administra imipenem/cilastatina con probenecid. La administración simultánea de imipenem/cilastatina y probenecid, dobla el nivel plasmático y la semivida de cilastatina, pero sin ningún efecto sobre la recuperación urinaria de cilastatina.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos adecuados ni estudios bien controlados sobre el uso de imipenem/cilastatina en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en monas gestantes, han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Imipenem/Cilastatina deberá ser usado durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial del feto.

Lactancia

Imipenem y cilastatina se excretan en la leche materna en pequeñas cantidades. Tras la administración oral, se produce una pequeña absorción de ambos compuestos. Por lo tanto, es poco probable que el lactante esté expuesto a cantidades significativas. Si se considera necesario el uso de este medicamento, debe valorarse el beneficio de la lactancia materna, frente al posible riesgo para el niño.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre los potenciales efectos del tratamiento con imipenem/cilastatina en la fertilidad de hombres o mujeres.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, existen algunos efectos adversos (como alucinaciones, mareos, somnolencia y vértigo) asociados con este producto, que pueden afectar a la habilidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8.    Reacciones adversas

En ensayos clínicos que incluyeron a 1.723 pacientes tratados con imipenem/cilastatina intravenoso, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia y posiblemente relacionadas con el tratamiento, fueron náuseas (2,0%), diarrea (1,8%), vómitos (1,5%), erupción (0,9%), fiebre (0,5%), hipotensión (0,4%), convulsiones (0,4%) (ver sección 4.4), mareos (0,3%), prurito (0,3%), urticaria (0,2%), somnolencia (0,2%). Del mismo modo, la reacción adversa local observada con mayor frecuencia fue flebitis/tromboflebitis (3,1%), dolor en el lugar de la inyección (0,7%), eritema en el lugar de la inyección (0,4%) e induración de la vena (0,2%). También se comunican con frecuencia un aumento de las transaminasas séricas y de la fosfatasa alcalina.

Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas en ensayos clínicos o durante la postcomercialización.

Todas las reacciones adversas se clasifican según tipo y frecuencia: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000), y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Clasificación por órganos y sistema	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Rara	colitis pseudomembranosa, candidiasis
	Muy rara	gastro-enteritis
Trastornos de la sangre y	Frecuente	eosinofilia
del sistema linfático

	Poco frecuente	pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosis
	Rara	agranulocitosis
	Muy rara	anemia hemolítica, depresión de la médula ósea
Trastornos del sistema inmunológico	Rara	reacciones anafilácticas
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuente	trastornos psíquicos incluyendo alucinaciones y estados de confusión
Trastornos del sistema	Poco frecuente	convulsiones, actividad mioclónica, mareos,
nervioso		somnolencia
	Rara	encefalopatía, parestesia, temblores focales, alteración del gusto
	Muy rara	empeoramiento de la miastenia gravis, dolor de cabeza
Trastornos del oído y del	Rara	pérdida de audición
laberinto	Muy rara	vértigo, tinnitus
Trastornos cardíacos	Muy rara	cianosis, taquicardia, palpitaciones
Trastornos vasculares	Frecuente	tromboflebitis
	Poco frecuente	hipotensión
	Muy rara	rubefacción
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy rara	disnea, hiperventilación, dolor faríngeo
Trastornos	Frecuente	diarrea, vómito, náusea.
gastrointestinales	Rara	Aparecen náuseas y/o vómitos relacionados con el medicamento más frecuentemente en pacientes granulocitopénicos que en pacientes no granulocitopénicos tratados con imipenem/cilastatina manchado de dientes y/o lengua
	Muy rara	colitis hemorrágica, dolor abdominal, ardor de estómago, glositis, hipertrofia papilar de la lengua, aumento de la salivación
Trastornos hepatobiliares	Rara	fallo hepático, hepatitis
	Muy rara	hepatitis fulminante
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	erupción (por ejemplo, exantemática)
	Poco frecuente	urticaria, prurito
	Rara	necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa
	Muy rara	hiperhidrosis, cambios en la textura de la piel
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy rara	poliartralgia, dolor columna dorsal

Trastornos renales y urinarios	Rara	fallo renal agudo, oliguria/anuria, poliuria, decoloración de la orina (inocua y no debe ser confundida con la hematuria). El papel de imipenem/cilastatina en los cambios en la función renal es difícil de evaluar, ya que los factores que predisponen a la azotemia prerrenal o al daño en la función renal, estaban generalmente, presentes.
Trastornos del aparato reproductor y la mama	Muy rara	prurito vulvar
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuente Muy rara	fiebre, dolor local y hematoma en el lugar de la inyección, eritema en el lugar de la inyección molestias en el pecho, astenia/debilidad
Exploraciones complementarias	Frecuente Poco frecuente	aumento de las transaminasas en suero, aumento en suero de la fosfatasa alcalina test de Coombs directo positivo, tiempo de protrombina prolongado, disminución de la hemoglobina, aumento de la bilirrubina sérica, aumento del creatinina en suero, aumento de la urea en sangre

Población pediátrica (> 3 meses de edad)

En estudios en 178 pacientes pediátricos > 3 meses de edad, las reacciones adversas notificadas fueron similares a las observadas en adultos.

4.9. Sobredosis

Los síntomas que se pueden observar en sobredosis, son consistentes con el perfil de las reacciones adversas; estos pueden incluir convulsiones, confusión, temblores, náuseas, vómitos, hipotensión, bradicardia. No se dispone de información específica sobre el tratamiento de una sobredosis con imipenem/cilastatina. Imipenem/cilastatina es hemodializable. Sin embargo, se desconoce la utilidad de este procedimiento en caso de sobredosis.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos para uso sistémico, derivados del carbapenem, código ATC: J01D H51.

Mecanismo de acción

Imipenem/cilastatina tiene dos componentes: imipenem y cilastatina sódica en una proporción de 1:1.

Imipenem, también conocido como N-formimidoil-tienamicina, es un derivado semi-sintético de tienamicina, el compuesto original producido por la bacteria filamentosa Streptomyces cattleya.

Imipenem ejerce su actividad bactericida inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana en bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, mediante la unión a proteínas transportadoras de penicilina (PBPs).

Cilastatina sódica es un inhibidor competitivo, reversible y específico de la dehidropeptidasa-I, el enzima renal que metaboliza e inactiva imipenem. Carece de actividad antibacteriana intrínseca y no afecta a la actividad antibacteriana de imipenem.

Relación Farmacocinética/Farmacodinámica (PK/PD)

Al igual que otros agentes antibacterianos betalactámicos, se ha demostrado que la eficacia está relacionada con el tiempo en el que las concentraciones de imipenem sobrepasan la CMI (concentración inhibitoria mínima) (T>CMI).

Mecanismo de resistencia

La resistencia a imipenem puede ser debida a:

-    disminución de la permeabilidad de la membrana externa de las bacterias Gram-negativas (debido a la disminución de la producción de porinas),

-    imipenem puede ser activamente eliminado de la célula mediante una bomba de expulsión,

-    reducción de la afinidad de las PBPs a imipenem,

-    imipenem es estable a la hidrólisis por la mayoría de las beta-lactamasas, incluyendo penicilinasas y cefalosporinasas producidas por bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, con la excepción de las relativamente raras beta-lactamasas que hidrolizan carbapenemes. Especies resistentes a otros carbapenémicos, generalmente desarrollan co-resistencia a imipenem. No es de esperar que se presente una resistencia cruzada entre imipenem y agentes de las clases de quinolonas, aminoglicósidos, macrólidos y tetraciclinas.

Puntos de corte

Los puntos de corte CMI del EUCAST para imipenem, para separar los patógenos sensibles (S) de los

resistentes (R) son los siguientes (v 1,1 2010-04-27):

1

-    Enterobacteriaceae : S <2 mg/l, R >8 mg/l

-    Pseudomonas spp.^{1 2}: S <4 mg/l, R >8 mg/l

-    Acinetobacter spp.: S <2 mg/l, R >8 mg/l

-    Staphylococcus spp. ³: deducido de la susceptibilidad de cefoxitina

-    Enterococcus spp.: S <4 mg/l, R >8 mg/l

-    Streptococcus A, B, C, G: La sensibilidad beta-lactámica de los grupos A, B, C y G de los streptococcus beta-hemolíticos es deducido de la sensibilidad de la penicilina.

-    Streptococcus pneumoniae ⁴: S <2 mg/l, R >2 mg/l

-    Otros estreptococos ⁴: S <2 mg/l, R >2 mg/l

-    Haemophilus influenzae ⁴: S <2 mg/l, R >2 mg/l

-    Moraxalla catarrhalis⁴: S <2 mg/l, R >2 mg/l

-    Neisseria gonorrhoeae: No hay evidencias suficientes de que Neisseria gonorrhoeae sea un buena diana para la terapia con imipenem.

-    Anaerobios Gram-positivos: S <2 mg/l, R >8 mg/l

-    Anaerobios Gram-negativos: S <2 mg/l, R >8 mg/l

-    Puntos de corte no relacionados con una especie ⁵: S <2 mg/l, R >8 mg/l

asilamiento, deben repetirse y si el resultado se confirma, el aislamiento debe ser enviado a un laboratorio de referencia. Hasta que no exista una evidencia de la respuesta clínica que confirme el aislamiento con un CMI por encima del punto de corte de resistencia actual deberá confirmarse la resistencia.

5

El punto de corte no relacionado con ninguna especie específica, ha sido principalmente determinado basándose en la relación PK/PD y es independiente de las distribuciones CMI de especies concretas. Solo están indicados para uso en especies no mencionadas en la relación de los puntos de corte de especies o notas al pie.

Sensibilidad

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para las especies seleccionadas y es deseable tener información local sobre las resistencias, particularmente cuando se tratan infecciones graves. Si es necesario, se debe buscar consejo experto cuando la prevalencia local de resistencia, es tal, que la utilidad del agente, en al menos algunos tipos de infecciones, es cuestionable.

Otros:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp. ^{7 8 6}

Cilastatina es un inhibidor específico de la enzima dehidropeptidasa-I, e inhibe eficazmente el metabolismo de imipenem, por lo que la administración concomitante de imipenem y cilastatina permite que los niveles terapéuticos antibacterianos de imipenem sean alcanzados en orina y plasma.

La semivida plasmática de imipenem fue de una hora. Aproximadamente el 70% del antibiótico administrado fue recuperado inalterado en orina en el transcurso de diez horas, y no se detectó ninguna excreción urinaria adicional. Las concentraciones urinarias de imipenem fueron mayores de 10 pg/ml hasta ocho horas después de administrar una dosis de 500 mg/500 mg de imipenem/cilastatina. El resto de la dosis fue recuperado en orina como un metabolito sin actividad antibacteriana y la eliminación fecal de imipenem, fue prácticamente nula.

En pacientes con la función renal normal, no se ha observado acumulación alguna de imipenem en plasma o en orina tras la administración de imipenem/cilastatina, con una frecuencia de hasta cada 6 horas.

Cilastatina

Concentraciones plasmáticas

Tras la administración de imipenem/cilastatina por perfusión intravenosa de 20 minutos, las concentraciones plasmáticas máximas de cilastatina variaron entre 21 y 26 pg/ml para la dosis de 250 mg/250 mg, entre 21 y 55 pg/ml para la dosis de 500 mg/500 mg, y entre 56 y 88 pg/ml para la dosis de 1000 mg/1000 mg. Las concentraciones plasmáticas medias de cilastatina para las dosis de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg y 1000 mg/1000 mg, fueron 22, 42 y 72 pg/ml, respectivamente.

Distribución

El grado de unión de cilastatina a proteínas plasmáticas humanas es de, aproximadamente, el 40%.

Biotransformación y eliminación

La semivida plasmática de cilastatina es de, aproximadamente, una hora. En el transcurso de las diez horas siguientes a la administración de imipenem/cilastatina, se recuperó en orina como cilastatina no modificada, aproximadamente el 70-80% de la dosis administrada, y después ya no apareció más cilastatina en orina. Se encontró aproximadamente un 10% de la dosis en forma del metabolito N-acetilado, que tiene una actividad inhibidora de la dehidropeptidasa semejante a la de cilastatina. La actividad de la dehidropeptidasa-I en riñón, vuelve a sus valores normales poco después de la eliminación de cilastatina en sangre.

Insuficiencia renal

Tras la administración intravenosa de una dosis única de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatina, el área bajo la curva (AUCs) para imipenem, aumenta 1,1 veces, 1,9 veces y 2,7 veces en sujetos con alteración renal leve (Aclaramiento de creatinina (ClCr) de 50-80 ml/min/1,73 m²), moderada (ClCr de 30-<50 ml/min/1,73 m²) y grave (ClCr de <30 ml/min/1,73 m²), respectivamente, comparado con sujetos con la función renal normal (ClCr>80 ml/min/1,73 m²), y AUCs para cilastatina aumentada 1,6 veces, 2,0 veces y 6,2 veces, en sujetos con función renal leve, moderada y grave, respectivamente; comparado con sujetos con función renal normal. Tras la administración intravenosa única de la dosis de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatina, administrada 24 horas después de la hemodiálisis, el valor de AUCs para imipenem y cilastatina, fue de 3,7 veces y 16,4 veces mayor, respectivamente, si lo comparamos con sujetos con una función renal normal. La recuperación en orina, el aclaramiento renal y el aclaramiento plasmático de imipenem y cilastatina, disminuye con la disminución de la funcionalidad renal tras la administración intravenosa de imipenem/cilastatina. Es necesario un ajuste de la dosis para pacientes con la función renal alterada (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la farmacocinética de imipenem en pacientes con insuficiencia hepática. Debido al limitado metabolismo hepático de imipenem, no se espera que su farmacocinética se altere por una insuficiencia hepática. Por lo tanto, no es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2).

Pacientes pediátricos

El aclaramiento promedio (Cl) y volumen de distribución (Vd) de imipenem fueron, aproximadamente, un 45% mayor en pacientes pediátricos (de 3 meses a 14 años) en comparación con adultos. El valor de AUC de imipenem tras la administración de 15/15 mg/kg por peso corporal de imipenem/cilastatina en pacientes pediátricos fue, aproximadamente, un 30% mayor que la exposición en adultos que recibieron una dosis de 500 mg/500 mg. A la dosis más alta, la exposición tras la administración de 25/25 mg/kg de imipenem/cilastatina en niños, fue un 9% más alta, si se compara con la exposición en adultos que recibieron una dosis de 1000 mg/1000 mg.

Pacientes de edad avanzada

En voluntarios ancianos sanos (de 65 a 75 años de edad con función renal normal para su edad), la farmacocinética de una dosis única de 500 mg/500 mg de imipenem/cilastatina administrada por vía intravenosa durante al menos 20 minutos, es consistente con la esperada en sujetos con una función renal ligeramente alterada para lo cual no se considera necesaria una modificación de la dosis. La semivida media en plasma de imipenem y cilastatina fue de 91±7,0 minutos y 69±15 minutos, respectivamente. Dosis múltiples no tienen efecto en la farmacocinética de imipenem o cilastatina y no se observó ninguna acumulación de imipenem/cilastatina (ver sección 4.2).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas y de genotoxicidad.

Estudios en animales, muestran que la toxicidad producida por imipenem, de forma única, se limitó al riñón. La co-administración de cilastatina con imipenem con una proporción de 1:1, previene los efectos nefrotóxicos de imipenem en conejos y monos. Las evidencias disponibles, sugieren que cilastatina previene la nefrotoxicidad, impidiendo la entrada de imipenem en las células tubulares.

Un estudio teratológico en monos cynomolgus gestantes, en los que se administró imipenem/cilastatina de sodio a dosis de 40/40 mg/kg/día (inyección en bolo intravenoso), dio lugar a toxicidad materna incluyendo emésis, pérdida de apetito, pérdida de peso corporal, diarrea, aborto y muerte en algunos casos. Cuando las dosis de imipenem/cilastatina de sodio (aproximadamente 100/100 mg/kg/día o aproximadamente 3 veces mayor al uso normal diario recomendado para el ser humano en forma de administración intravenosa) fue administrado a monos cynomolgus gestantes a un ritmo de perfusión intravenosa que imita el uso clínico en humanos, se observó una intolerancia materna mínima (emésis ocasional), ninguna muerte materna, ninguna evidencia de teratogenicidad, pero sí un incremento de la pérdida embriónica relativa de los grupos de control (ver sección 4.6).

No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de imipenem/cilastatina. ⁹

Hidrogenocarbonato de sodio.

6.2.    Incompatibilidades

Imipenem/cilastatina es químicamente incompatible con lactato y no se debe reconstituir con diluyentes que contengan lactato. Imipenem/cilastatina se puede, sin embargo, administrar a través de una vía por la cual se perfunde una solución de lactato. Imipenem/cilastatina no se debe mezclar o añadir físicamente a otros antibióticos en la misma perfusión.

Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3.    Período de validez

2 años.

Solución reconstituida: para la caducidad y condiciones de conservación del producto reconstituido ver sección 6.6.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. Mantener el vial en el embalaje exterior hasta inmediatamente antes de su uso para protegerlo de la luz.

Para condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Imipenem/Cilastatina Sandoz 250 mg/250 mg polvo para solución para perfusión

Vial de vidrio transparente Tipo I (de 20 ml), cerrado con un tapón de goma gris de bromobutilo y

sellado con una lámina de aluminio pre-esterilizada flip-off y un disco de plástico.

Imipenem/Cilastatina Sandoz, 500 mg/500 mg polvo para solución para perfusión

Vial de vidrio transparente Tipo I (de 20 ó 100 ml), cerrado con un tapón de goma gris de bromobutilo

y sellado con una lámina de aluminio pre-esterilizada flip-off y un disco de plástico.

1, 5, 10, 20 y 25 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones 250 mg/250 mg

Preparación de la solución intravenosa

La siguiente tabla se propone por comodidad, para la reconstitución de imipenem/cilastatina para perfusión intravenosa.

Dosis	Volumen del diluyente añadido (ml)	Concentración aproximada de imipenem (mg/ml)
Imipenem/cilastatina 250	50	5

mg/250 mg

Vial reconstituido de 20 ml

El contenido de los viales debe ser disuelto y transferido a 50 ml de una solución para perfusión adecuada. Se recomienda añadir aproximadamente 10 ml de la solución para perfusión adecuada al vial (ver "Compatibilidad y estabilidad”). Agitar bien y transferir la suspensión resultante al envase que contiene la disolución para perfusión.

PRECAUCIÓN: LA SUSPENSIÓN NO ES PARA PERFUSIÓN DIRECTA.

Repetir con 10 ml adicionales de la solución para asegurar la transferencia completa del contenido del vial a la solución para perfusión. La mezcla resultante se debe agitar hasta que se obtenga una solución clara.

La solución reconstituida se debe inspeccionar visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración.

La solución no utilizada y el vial se deben eliminar de manera adecuada, de acuerdo con la normativa local.

Compatibilidad y estabilidad

De acuerdo con las buenas prácticas clínicas y farmacéuticas, Imipenem/Cilastatina Sandoz, 250 mg/250 mg polvo para solución para perfusión, debe ser administrado como una solución recién preparada con cualquiera de los siguientes diluyentes.

Diluyentes	Concentración [mg/ml]	Periodo de uso/Condiciones de almacenamiento
0,9% Inyección de cloruro de sodio	5	El producto reconstituido se debe utilizar inmediatamente

500 mg/500 mg

Preparación de la solución intravenosa

La siguiente tabla se propone por comodidad, para la reconstitución de imipenem/cilastatina para perfusión intravenosa.

Dosis	Volumen del diluyente añadido (ml)	Concentración aproximada de imipenem (mg/ml)
Imipenem/cilastatina 500 mg/500 mg	100	5

Reconstitución de un vial de 20 ml

El contenido de los viales debe ser disuelto y transferido a 100 ml de una solución para perfusión adecuada. Se recomienda añadir aproximadamente 10 ml de la solución para perfusión adecuada al vial (ver "Compatibilidad y estabilidad”). Agitar bien y transferir la suspensión resultante al envase que contiene la disolución para perfusión.

PRECAUCIÓN: LA SUSPENSIÓN NO ES PARA PERFUSIÓN DIRECTA.

Repetir con 10 ml adicionales de la solución para asegurar la transferencia completa del contenido del vial a la solución para perfusión. La mezcla resultante se debe agitar hasta que se obtenga una solución clara.

Reconstitución de un vial de 100 ml

El contenido de los viales debe ser reconstituido con 100 ml de una solución de perfusión adecuada.

La solución reconstituida se debe inspeccionar visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración.

La solución no utilizada y el vial se deben eliminar de manera adecuada, de acuerdo con la normativa local.

Compatibilidad y estabilidad

De acuerdo con las buenas prácticas clínicas y farmacéuticas, Imipenem/Cilastatina Sandoz, 500 mg/500 mg polvo para solución para perfusión, debe ser administrado como una solución recién preparada con cualquiera de los siguientes diluyentes.

Diluyentes	Concentración [mg/ml]	Periodo de uso/Condiciones de almacenamiento
0,9% Inyección de cloruro de sodio	5	El producto reconstituido debe utilizarse inmediatamente

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

| Mayo de 2012

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

1

Las especies Proteus y Morganella son consideradas dianas pobres para imipenem.

2

Los puntos de corte para Pseudomonas relacionados con el tratamiento frecuente a altas dosis (1g cada 6 horas).

3

Susceptibilidad del estafilococo a carbapenémicos se deduce de la sensibilidad a cefoxitina.

4

5

Cepas con valores de CMI por encima del punto de corte sensible, son muy raras o todavía no han sido comunicadas. La identificación y los test de sensibilidad antimicrobiana en cualquier

6

Son utilizados los puntos de corte EUCAST no relacionados con una especie.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Imipenem

Concentraciones plasmáticas

En voluntarios sanos, la administración intravenosa de imipenem/cilastatina en 20 minutos, produjo concentraciones plasmáticas máximas de imipenem en un rango entre 12 a 20 pg/ml para la dosis de 250 mg/250 mg, de 21 a 58 pg/ml para la dosis de 500 mg/500 mg, y de 41 a 83 pg/ml para la dosis de 1000 mg/1000 mg. Las concentraciones plasmáticas medias de imipenem para las dosis de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg y 1000 mg/1000 mg, fueron 17, 39 y 66 pg/ml, respectivamente. Con esas dosis, las concentraciones plasmáticas de imipenem disminuyeron hasta menos de 1 pg/ml en cuatro a seis horas.

Distribución

El grado de unión de imipenem a proteínas plasmáticas humanas es de, aproximadamente, el 20%. Biotransformación y eliminación

Cuando se administra solo, imipenem es metabolizado en los riñones por la dehidropeptidasa-I. Los porcentajes individuales de recuperación en orina en varios estudios variaron entre 5 y 40%, con un promedio de 15 a 20%.

7

Ureoplasma urealyticum

8

Todos los estafilococos resistentes a meticilina, son resistentes a imipenem/cilastatina

9

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes