FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Higrotensín 200 mg / 25 mg comprimidos de liberación prolongada

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Higrotensín contiene 200 mg de metoprolol y 25 mg de clortalidona, 0,441 mg de aceite de ricino hidrogenado y otros excipientes.

Para lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos de liberación prolongada. Los comprimidos divisibles se puede dividir en mitades iguales

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial, cuando la respuesta terapéutica a la monoterapia no ha sido satisfactoria.

4.2    Posología y forma de administración

Los comprimidos divisibles pueden partirse pero no deben masticarse.

La dosis es de un comprimido por la mañana. En caso necesario puede recetarse además otro antihipertensor, por ejemplo un vasodilatador o un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA).

Uso en pacientes con alteración de la función renal

En los pacientes con insuficiencia renal se recomienda administrar la dosis mínima eficaz. En estos pacientes, la clortalidona se elimina más lentamente, por ello, debe utilizarse con precaución y debe realizarse un control estricto de la dosis y de la frecuencia de administración en función del deterioro de la función renal (ver sección 4.4. y 5.2).

Los diuréticos tiazídicos como la clortalidona, pierden su efecto diurético con un aclaramiento inferior a 30 ml/min.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática

Higrotensín debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad progresiva del hígado. (ver sección 4.4).

Uso en pacientes de edad avanzada

Debe utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada. (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Higrotensín en niños

4.3.    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad conocida a metoprolol, clortalidona, sulfamidas (u otros fármacos derivados de la sulfonamida) o a cualquiera de los componentes de la especialidad.

-    Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado

-    Insuficiencia cardiaca descompensada

-    Bradicardia sinusal clínicamente relevante (frecuencia cardiaca menor de 45 a 50 latidos/min.)

-    Enfermedad del nodo sinusal.

-    Trastornos graves de la circulación arterial periférica

-    Shock cardiogénico

-    Feocromocitoma no tratado (ver sección 4.4)

-    Hipotensión

-    Asma bronquial grave o antecedentes de broncoespasmo grave

-    Pacientes con infarto de miocardio que tengan una frecuencia cardiaca de menos de 45 a 50 latidos/minuto, un intervalo P-R mayor de 0,24 segundos, una presión sanguínea sistólica de menos de 100 mm Hg y/o insuficiencia cardiaca grave.

-    Anuria, insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.) o hepática graves.

-    Hipopotasemia refractaria o condiciones que produzcan un aumento de pérdida de potasio, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática (antecedentes de gota o de cálculos de ácido úrico).

-    Embarazo (ver sección 4.6)

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debidas a Metoprolol/Clortalidona Diabetes Mellitus

Higrotensín debe utilizarse con precaución en pacientes con diabetes mellitus. Aunque la tolerancia a la glucosa puede verse afectada negativamente, muy raramente puede producirse una diabetes mellitus durante el tratamiento con clortalidona. Los betabloqueantes pueden alterar los efectos de la insulina y antidiabéticos orales (ver sección 4.5). Debe advertirse a los pacientes diabéticos de que los betabloqueantes, incluido el metoprolol pueden enmascarar la taquicardia debida a la hipoglucemia. No obstante, las otras manifestaciones de la hiploglucemia tales como mareos y sudoración no se suprimen significativamente, incluso puede incrementarse la sudoración. Insuficiencia Hepática

Higrotensín debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad progresiva del hígado. Pequeñas variaciones en el equilibrio de fluidos y electrolíticos debidas a los diuréticos tiazídicos pueden desencadenar un coma hepático, especialmente en pacientes con cirrosis hepática. Además metoprolol experimenta un fuerte metabolismo de primer paso y se elimina principalmente por metabolismo hepático. En consecuencia, la cirrosis hepática puede incrementar la biodisponibilidad sistémica del metoprolol y reducir su aclaramiento conllevando a un incremento de las concentraciones plasmáticas.

Uso en deportistas

Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene un componente que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.

Excipientes

Este medicamento por contener aceite de ricino hidrogenado como excipiente puede provocar molestias de estómago y diarrea.

Debidas a metoprolol:

Enfermedades pulmonares

En general, no deberá administrarse betabloqueantes, incluido el metoprolol a los pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas. Sin embargo, cuando no se toleren otros medicamentos equivalentes o cuando éstos no sean eficaces, podrá administrarse metoprolol, en virtud de su cardioselectividad. Dado que la selectividad B no es absoluta, debe administrarse la dosis mínima eficaz de Higrotensín y utilizar un agonista B₂ de manera concomitante.

Enfermedades cardiacas y circulatorias

Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva deben estar estabilizados antes de comenzar el tratamiento con metoprolol (ver sección 4.3).

Debido al efecto negativo de los beta-bloqueantes, incluido el metoprolol, sobre la conducción auriculoventricular, éstos deben administrarse con precaución en pacientes con bloqueo auriculoventricular de primer grado (ver sección 4.3).

Si el paciente desarrolla un aumento de la bradicardia (frecuencia cardiaca inferior a 50 ó 55 latidos/min.), deberá reducirse progresivamente la dosis o suspender el tratamiento lentamente (ver sección 4.3).

El metoprolol puede agravar los síntomas de trastornos de la circulación arterial periférica (como por ejemplo, enfermedad o fenómeno de Raynaud o claudicación intermitente).

Los betabloqueantes pueden aumentar el número y la duración de las ataques de angina en pacientes con angina de Prinzmetal (un tipo de angina de pecho). Bloqueantes relativamente selectivos de los receptores beta-1 como metoprolol pueden ser utilizados en estos pacientes pero siempre con sumo cuidado.

Feocromocitoma

En pacientes con feocromocitoma (ver sección 4.3) conocido o sospechado y tratado, en caso de que sea necesaria su administración debe iniciarse primero una terapia con un alfa bloqueante.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes ancianos deben ser tratados con precaución. Un descenso excesivo de la presión arterial o de la frecuencia cardiaca puede reducir la irrigación sanguínea de órganos vitales a niveles insuficientes.

Intervenciones Quirúrgicas

La capacidad alterada del corazón para responder a la estimulación refleja adrenérgica puede aumentar los riesgos de la anestesia general y de los procedimientos quirúrgicos. Los beneficios de continuar un tratamiento con beta-bloqueantes, incluido el metoprolol, deben valorarse en cada paciente frente al riesgo de suspenderlo. Si un paciente tratado con Higrotensín precisa anestesia general, el anestesista debe ser informado de que el paciente está utilizando un beta-bloqueante. Se debe utilizar un anestésico con el menor efecto cardiodepresor (ver sección 4.5). Si es necesario suspender el tratamiento con el beta-bloqueante antes de la cirugía, debe hacerse gradualmente y finalizarse unas 48 horas antes de administrar el anestésico general.

Interrupción del tratamiento

No debe interrumpirse el tratamiento con un betabloqueante de forma repentina, siendo esto especialmente importante en aquellos pacientes con enfermedad cardiaca isquémica. Para prevenir la exacerbación de una angina de pecho, Higrotensín ha de retirarse gradualmente durante 1 -3 semanas, y si fuera necesario, se deberá iniciar un tratamiento sustitutivo al mismo tiempo. El paciente debe ser informado sobre los riesgos de la suspensión o interrupción del tratamiento sin el consejo de su médico.

Reacciones anafilácticas

Las reacciones anafilácticas producidas por otros medicamentos pueden ser especialmente más graves cuando se toma un betabloqueante, y pueden ser resistentes a las dosis normales de adrenalina. Cuando sea posible, debe evitarse el uso de betabloqueantes en pacientes con un riesgo elevado de anafilaxis.

Tirotoxicosis

Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de tirotoxicosis. Por ello, cuando se administre Higrotensín en pacientes que tengan o se sospeche que tengan tirotoxicosis, debe controlarse de cerca la función tiroidea y la cardiaca.

Síndrome oculomucocutaneo

El síndrome oculomucocutaneo descrito en practolol, no se ha descrito en metoprolol. Sin embargo, sí se ha producido alguno de los síntomas de este síndrome (sequedad de ojos solo o con rash cutáneo). En la mayoría de los casos los síntomas desaparecieron en cuanto se suspendió el tratamiento con metoprolol. Los pacientes deben ser controlados por si aparecen efectos oculares Si aparecen estos síntomas, debe considerarse interrumpir el tratamiento con Higrotensín.

Psoriasis

Los beta-bloqueantes deben ser utilizados con suma precaución en pacientes con psoriasis, ya que se puede producir una exacerbación.

Bloqueantes de los canales de calcio

Un bloqueante de los canales del calcio del tipo de verapamilo (fenilalquilamina) no debe administrarse intravenosamente a pacientes tratados con Higrotensín ya que hay un riesgo de paro cardíaco. Los pacientes que estén tratados por vía oral con bloqueantes de los canales del calcio del tipo verapamilo e Higrotensín deben ser controlados estrechamente.

Debidas a clortalidona:

Alteraciones electrolíticas séricas

El tratamiento con tiazidas o diuréticos relacionados se han asociado con alteraciones electrolíticas séricas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia, hipercalcemia e hiponatremia. La hipopotasemia puede sensibilizar el corazón o exagerar los efectos tóxicos de los digitálicos. La kaliuresis inducida por la clortalidona (y todos los diuréticos tiazídicos) es dosis dependiente y varía entre los sujetos. Con dosis de 25 a 50 mg/día, la disminución media de la concentración de potasio en suero es de 0,5 nmol/l. Durante tratamientos prolongados, deberá controlarse los niveles de potasio al comienzo del tratamiento y las 3-4 semanas de tratamiento. Posteriormente, los análisis deberán repetirse cada 4-6 meses, en tanto los niveles de potasio no se vean alterados por factores adicionales (como por ejemplo vómitos, diarreas, cambios en la función renal).

Si fuera necesario, Higrotensín ha de tomarse junto a suplementos de potasio orales o con diuréticos ahorradores de potasio como triamtereno. En tal caso, deberá controlarse el potasio en suero. Si la hipopotasemia va acompañada de signos clínicos (como por ejemplo debilidad muscular, cambios en el electrocardiograma (ECG)), debe interrumpirse el tratamiento con Higrotensín.

Debe evitarse en pacientes que están siendo tratados con inhibidores de la ECA tratarles también con Higrotensín y una sal potásica o con un diurético ahorrador de potasio.

Los pacientes de edad avanzada y aquellos con cirrosis hepática, debe vigilarse especialmente los niveles de electrolitos en suero. Son más susceptibles de presentar trastornos que afectan el equilibrio hidroelectrolítico.

Acido úrico

La clortalidona puede producir hiperuricemia, pero raramente se han observado ataques de gota en pacientes durante tratamientos prolongados.

Colesterol

Se han hallado pequeños aumentos y parcialmente reversibles de concentraciones plasmáticas de colesterol, triglicéridos o lipoproteínas de baja densidad en pacientes tratados durante mucho tiempo con diuréticos tiazídicos o similares. La relevancia clínica de estos hechos es controvertida.

Insuficiencia renal grave

Debe utilizarse con precaución la clortalidona en pacientes con insuficiencia renal grave. Las tiazidas pueden producir azotemia en dichos pacientes y los efectos de tomas repetidas pueden ser acumulativos. La clortalidona y los diuréticos tiazídicos pierden su efecto diurético cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/min.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina

El efecto antihipertensor de los inhibidores de la ECA se ve potenciado por agentes que aumentan la actividad renina en plasma (diuréticos). Se recomienda que los diuréticos se den a dosis bajas o retirarlos en 2-3 días y/o iniciar el tratamiento con dosis bajas del inhibidor de la ECA.

4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debidos a Metoprolol/Clortalidona Otros fármacos antihipertensivos

Los efectos de Higrotensín sobre la presión arterial al igual que otros antihipertensivos son aditivos.

Hipoglucemiantes

En pacientes diabéticos que utilizan insulina, el tratamiento con un betabloqueante se asocia con un aumento o prolongación de la hipoglucemia. Los betabloqueantes pueden ser también antagonistas de los efectos hipoglucémicos de las sulfonilureas. El riesgo es menor con medicamentos p₁ selectivos como metopronolol en comparación con un betabloqueante no selectivo. Los pacientes diabéticos tratados con Higrotensín deben estar monitorizados para asegurarse que la diabetes se mantiene bajo control (ver sección 4.4).

Puede ser necesario adaptar la dosis de insulina o de antidiabéticos orales, debido al riesgo de reducción del efecto hipoglucemiante, por la posible disminución de la liberación pancreática de insulina a causa del efecto hipopotasémico del diurético.

Antiinflamatorios no esteroideos

El tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (como indometacina) puede disminuir el efecto antihipertensivo de Higrotensín. Ha habido también casos aislados de casos del deterioro de la función renal en pacientes predispuestos que recibían un diurético y un AINE a la vez.

Digitálicos

El uso concomitante de glucósidos digitálicos y betabloqueantes puede dar lugar a una bradicardia excesiva y/o a un aumento del tiempo de conducción auriculoventricular. Además, la hipopotasemia o hipomagnesemia inducida por las tiazidas, puede favorecer la aparición de arritmias cardiacas inducidas por los digitálicos.

Debidas al metoprolol:

Otros antihipertensivo, antidepresivos y antipsicóticos

Los pacientes que reciban al mismo tiempo medicamentos que disminuyan los niveles de catecolaminas, otros betabloqueantes (incluso en forma de colirios) o IMAO deben ser controlados estrechamente. El metoprolol también incrementa el efecto de otros fármacos que pueden reducir la presión arterial como los antidepresivos tricíclicos y las fenotiazinas.

Clonidina

Si ha de interrumpirse una medicación concomitante con clonidina deberá retirarse el betabloqueante unos días antes que la clonidina. Esto es debido a que la hipertensión que puede provocar la suspensión de la clonidina puede verse aumentada en pacientes que están recibiendo tratamiento betabloqueante de forma concomitante.

Prazosin

La hipotensión ortostática seguida tras la primera dosis de prazosina puede verse aumentada en pacientes tratados con betabloqueantes.

La nitroglicerina puede potenciar el efecto hipotensor del metoprolol.

Alcohol

El metoprolol puede modificar los parámetros farmacocinéticos del alcohol.

Bloqueantes de los canales de calcio

Los bloqueantes de los canales del calcio como verapamilo y diltiazem, así como las dihidropiridinas, pueden potenciar los efectos depresores de los betabloqueantes sobre la presión sanguínea, frecuencia cardiaca, contractilidad cardiaca y conducción aurículoventricular. Un bloqueante de los canales del calcio del tipo de verapamilo (fenilalquilamina) no debe administrarse intravenosamente a pacientes tratados con Higrotensín ya que hay un riesgo de paro cardíaco. Los pacientes que estén tratados por vía oral con bloqueantes de los canales del calcio del tipo verapamilo e Higrotensín deben ser controlados estrechamente.

Antiarrítmicos

Amiodarona, propafenona y otros medicamentos antiarrítmicos Tipo I como quinidina y disopiramida pueden potenciar los efectos de los betabloqueantes sobre la frecuencia cardiaca y la conducción aurículoventricular.

Simpaticomiméticos

Adrenalina y otros fármacos simpaticomiméticos (por ejemplo en antitusígenos o gotas nasales o colirios) pueden provocar reacciones hipertensivas cuando se usan concomitantemente con betabloqueantes; sin embargo, esto es menos probable que ocurra con dosis terapéuticas de medicamentos pi selectivos que con betabloqueantes no selectivos.

Inductores/inhibidores de enzimas hepáticas

Los fármacos inductores enzimáticos pueden modificar las concentraciones plasmáticas de metoprolol. Por ejemplo, la concentración plasmática de metoprolol disminuye con rifampicina.

Inhibidores potentes de este enzima pueden aumentar la concentración plasmática de metoprolol. Una fuerte inhibición del CYP2D6 puede imitar el fenotipo de un metabolizador lento. (ver sección 5.2). Por tanto se recomienda precaución cuando se administre un inhibidor potente del CYP2D6 con metoprolol. Potentes inhibidores del CYP2D6 conocidos de acción clínicamente significativa son antidepresivos como fluoxetina, paroxetina o bupropion, antipsicóticos como tioridazina, antiarrítmicos como quinidina o propafenona, antiretrovirales como ritonavir, antihistamínicos como difenhidramina, antimaláricos como hidroxicloroquina o quinidina, antifúngicos como terbinafina o medicamentos para la úlcera de estómago como cimetidina

Anestésicos generales

Algunos anestésicos por inhalación pueden aumentar el efecto cardiodepresor de los betabloqueantes. (ver sección 4.4).

Lidocaina (xilocaína)

Metoprolol puede reducir el aclaramiento de lidocaína lo que puede aumentar los efectos de ésta.

Debidas a la clortalidona:

Litio

Debido a que los diuréticos elevan los niveles plasmáticos de litio, éstos deben controlarse en pacientes bajo terapia con litio que tomen clortalidona al mismo tiempo. En presencia de poliuria inducida por litio, los diuréticos pueden ejercer un efecto antidiurético paradójico.

Bloqueantes neuromusculares derivados del curare

Los diuréticos potencian la acción de los derivados del curare.

Corticosteroides, ACTH, fí₂agonistas, amfotericina y carbenoxolona

El efecto hipopotasémico de la clortalidona puede incrementarse por los corticosteroides,

ACTH, p₂agonistas, amfotericina y carbenoxolona.

Alopurinol, Amantadina, Diazóxido y Citotóxicos

La coadministración de diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol, puede incrementar el riesgo de efectos adversos producidos por la amantadina, puede incrementar el efecto hiperglucémico del diazóxido y puede reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos (como por ejemplo ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores. Anticolinérgicos

La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede verse incrementada por los agentes anticolinérgicos (como por ejemplo atropina, biperideno), debido aparentemente a una disminución de la motilidad gastrointestinal y a la velocidad de vaciado del estómago.

Resinas de intercambio aniónico

La absorción de los diurético tiazídicos a se ve alterada por la presencia de resinas de intercambio aniónico tales como la colestiramina. Puede esperarse una disminución del efecto farmacológico.

Vitamina D y Sales de calcio

La administración de diuréticos tiazídicos con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar un aumento del calcio sérico.

El tratamiento concomitante con ciclosporina puede incrementar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones como la gota.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina

El efecto antihipertensor de los inhibidores de la ECA se ve potenciado por agentes que aumentan la actividad renina en plasma (diuréticos). Se recomienda que los diuréticos se den a dosis bajas o retirarlos en 2-3 días y/o iniciar el tratamiento con dosis bajas del inhibidor de la ECA.

4.6.    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Higrotensín está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3 y 5.3)

Tanto la clortalidona como el metoprolol atraviesan la placenta. La exposición intrauterina a diuréticos tiazídicos se ha asociado a una trombocitopenia fetal o neonatal, que puede estar asociada con otras reacciones adversas que se han descrito en adultos. Por tanto, no debe utilizarse Higrotensín durante el embarazo.

Lactancia

Los dos principios activos contenidos en Higrotensín pasan a leche materna, por lo que se prescindirá de la lactancia materna o de la medicación.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Es poco probable que Higrotensin afecte a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, como otros medicamentos antihipertensivos, Higrotensin puede provocar mareos o somnolencia en algunas personas, especialmente al inicio del tratamiento, al cambiar de dosis o si se consume alcohol. Se debe advertir a los pacientes que reciben Higrotensin de que no deben conducir ni manejar máquinas si presentan mareos o somnolencia.

4.8.    Reacciones adversas

Estimación de la frecuencia: muy frecuentes > 10 %; frecuentes > 1 % a < 10 %; poco frecuentes > 0,1 % a < 1%; raras > 0,01 % a < 0,1 %; muy raras < 0,01 %.

Debidas al metoprolol:

Exploraciones complementarias
Muy raras	Aumento de peso, alteraciones en las pruebas de función hepática
Trastornos cardíacos
Frecuentes	bradicardia

Raras	Insuficiencia cardíaca, arritmias, palpitaciones
Muy raras	trastornos de la conducción cardiaca, dolor precordial
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy raras	trombocitopenia.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	fatiga, mareo, cefalea
Raras	parestesias, disminución del estado de alerta
Trastornos oculares
Muy raras	trastornos de la visión (p.ej. visión borrosa), ojos secos y/o irritados
Trastornos del oído y del laberinto
Muy raras	Tinitus, trastornos del oído (p.ej. hipoacusia o sordera)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes	Disnea de esfuerzo
Raras	Broncoespasmo que puede ocurrir en pacientes sin antecedentes de enfermedad obstructiva pulmonar
Muy raras	Rinitis
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	náuseas, vómitos, dolor abdominal.
Raras	diarrea o estreñimiento
Muy raras	sequedad de boca, fibrosis retroperitoneal (la relación con metoprolol no se ha establecido de forma concluyente)
Trastornos de la piel y del te	ido subcutáneo
Raras	rash cutáneo (en forma de urticaria, similar a la psoriasis y lesiones cutáneas distróficas)
Muy raras	fotosensibilidad, hiperhidrosis, alopecia, empeoramiento de la psoriasis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Raras	calambres musculares
Muy raras	artritis
Trastornos vasculares
Frecuentes	hipotensión ortostática (ocasionalmente con síncope)
Raras	edema, fenómeno de Raynaud
Muy raras	gangrena en pacientes con trastornos circulatorios periféricos graves preexistentes
Trastornos hepatobiliares

Muy raras	hepatitis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Muy raras	trastornos de la libido y la potencia, enfermedad de Peyronie (la relación con metoprolol no se ha establecido de manera concluyente)
Trastornos psiquiátricos
Raras	depresión, somnolencia o insomnio, pesadillas.
Muy raras	trastornos de personalidad, alucinaciones

Tras la experiencia post-comercialización se han informado casos de estados de confusión, aumento de los triglicéridos y una disminución lipoproteínas de alta densidad (HDL).

Debidas a la clortalidona:

Trastornos cardiacos
Raras	Arritmias cardiacas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raras	trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis y eosinofilia.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	mareos
Raras	parestesia, cefalea
Trastornos oculares
Raras	trastornos de la visión
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	pérdida de apetito y molestias digestivas menores
Raras	náuseas leves y vómitos, dolor gástrico, estreñimiento y diarrea, colestasis intrahepática, ictericia
Muy raras	pancreatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes	urticaria y otras formas de rash cutáneo
Raras	fotosensibilización
Trastornos del metabolismo y	de la nutrición
Muy Frecuentes	Hipopotasemia (principalmente a dosis muy elevadas), hiperuricemia y elevación de lípidos en sangre
Frecuentes	hiponatremia, hipomagnesemia e hiperglucemia
Raras	hipercalcemia, glucosuria, empeoramiento de la diabetes y gota
Muy raras	alcalosis hipoclorémica

Trastornos vasculares
Frecuentes	hipotensión ortostática, que puede agravarse por el alcohol, los anestésicos y los sedantes
Trastornos del sistema inmun	ológico
Muy raras	edema pulmonar idiosincrásico, nefritis intersticial alérgica y vasculitis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuentes	impotencia

4.9. Sobredosis

Signos y síntomas

Los signos y síntomas de sobredosificación con metoprolol pueden provocar hipotensión grave, bradicardia sinusal, bloqueo aurículoventricular, insuficiencia cardiaca, shock cardiogénico, paro cardíaco, broncoespasmo, trastornos de la conciencia, (o incluso coma), convulsiones, náuseas, vómitos y cianosis. La ingesta concomitante con alcohol, antihipertensivos, quinidina o barbitúricos agravan los signos y los síntomas. Las primeras manifestaciones de sobredosis aparecen de 20 minutos a 2 horas tras la ingesta de metoprolol. Los efectos de una sobredosis masiva pueden persistir durante varios días, aunque disminuyan las concentraciones plasmáticas.

En caso de sobredosis con clortalidona se han notificado nauseas, sensación de debilidad, mareos, somnolencia, hipovolemia, hipotensión y trastornos electrolíticos asociados con arritmias cardíacas y espasmos musculares.

Tratamiento

Los pacientes deben ingresar en un hospital y generalmente deben ser tratados en una unidad de cuidados intensivos con monitorización continua de la función cardiaca, gasometría arterial y bioquímica sanguínea. Pueden indicarse fluidos y electrolitos sustitutivos. Deberán instaurarse si es necesario, medidas de soporte de emergencia tales como ventilación artificial o monitorización cardiaca. Incluso los pacientes que hayan tomado una pequeña sobredosis y que aparentemente se encuentren bien deben ser controlados estrechamente como mínimo durante 4 horas.

En el caso de una sobredosis oral potencialmente fatal, inducir el vómito (si el paciente está consciente) realizar un lavado gástrico y /o administrar carbón activado para eliminar el fármaco del tracto gastrointestinal. Es poco probable que la hemodiálisis contribuya a la eliminación del metoprolol.

Deben tomarse las siguientes medidas para contrarrestar los efectos excesivos de betabloqueantes:

Para controlar una bradicardia significativa puede administrarse atropina por vía intravenosa. Deben utilizarse beta-agonistas por vía intravenosa como prenalterol o isoprenalina para tratar la bradicardia y la hipotensión; pueden ser necesarias dosis muy altas para contrarrestar el bloqueo beta. Puede administrarse dopamina, dobutamina o noradrenalina para mantener la presión sanguínea. El glucagón tiene efectos inotropos y cronotropos positivos sobre el corazón, efectos que son independientes de los receptores beta-adrenérgicos y ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la hipotensión resistente y la insuficiencia cardiaca asociada a una sobredosis por beta-bloqueantes. Incluso puede ser necesaria la utilización de un marcapasos para el bloqueo auriculoventricular.

Diazepam es el fármaco de elección para controlar las convulsiones. Para revertir el broncoespasmo puede utilizarse un agonista beta₂ o aminofilina. Los pacientes deberán ser controlados para detectar evidencia de arritmias cardíacas durante y después de la administración del broncodilatador.

Tras una sobredosis puede producirse un fenómeno de retirada del betabloqueante (ver sección 4.4).

5.    PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Betabloqueante cardioselectivo con tiazidas. Código ATC: C07BB02.

Higrotensín contiene dos componentes con diferentes mecanismos de acción y cuyos efectos hipotensores son mutuamente complementarios.

Metoprolol

Mecanismo de acción

El componente metoprolol es un betabloqueante cardioselectivo, es decir que actúa sobre los receptores B₁ localizados principalmente en el corazón, a dosis menores que las necesarias para actuar sobre los receptores B₂, localizados básicamente en vasos periféricos y bronquios. El metoprolol no tiene efecto estabilizante de membrana ni desarrolla actividad agonista parcial (actividad simpaticomimética intrínseca). El efecto estimulante de las catecolaminas en el corazón se ve reducido o inhibido por el metoprolol. Esto conlleva una reducción de la frecuencia, contractibilidad y gasto cardiaco.

Metoprolol reduce la presión arterial elevada en ortostatismo y en decúbito así como la respuesta tensional al ejercicio físico.

Inicialmente, se produce un aumento de la resistencia periférica, que se normaliza o incluso se reduce tras tratamiento prolongado. Como con todos los betabloqueantes, el mecanismo preciso del efecto antihipertensivo del metoprolol no es del todo conocido. Sin embargo, la reducción de la presión arterial a largo plazo observada con metoprolol parece ser similar a la disminución gradual de la resistencia periférica total.

El tratamiento a largo plazo con metoprolol puede reducir la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, metoprolol interfiere con la liberación de insulina y el metabolismo del carbohidrato menos que los betabloqueantes no selectivos.

Eficacia clínica y seguridad

En los estudios a corto plazo se ha demostrado que metoprolol puede alterar el perfil de los lípidos sanguíneos. Puede causar un aumento en los triglicéridos y una disminución en los ácidos grasos libres; en algunos casos, se ha observado una pequeña disminución en la fracción de lipoproteína de alta densidad (HDL), aunque menos que con betabloqueantes no selectivos. En un estudio a largo plazo durante varios años, se observó una reducción de los niveles de colesterol.

Clortalidona

Mecanismo de acción

La clortalidona es una benzotiadiazina (diurético tiazídico) de acción prolongada.

Las tiazidas actúan principalmente sobre el túbulo renal distal (túbulo contorneado proximal) inhibiendo la reabsorción de Na+Cl- (antagonizando el cotransporte de Na+Cl-) y promoviendo la reabsorción de Ca++ (mediante un mecanismo desconocido). La elevada eliminación de Na+ y agua hacia el túbulo colector cortical y/o el flujo aumentado, conducen a una elevada secreción de K+ y H+.

El aumento resultante de la excreción urinaria de sodio y cloro y el menor aumento del potasio urinario producido por la clortalidona son dosis dependientes. En personas con una función renal normal, se induce la diuresis tras la administración de 12,5 mg de clortalidona. El efecto diurético se establece al cabo de 2-3 horas, alcanza su máximo tras 4-24 horas y puede persistir durante 2-3 días.

La diuresis inducida por tiazidas conduce inicialmente a una disminución del volumen plasmático, del gasto cardíaco y de la presión sanguínea sistémica. El sistema renina-angiotensina-aldosterona puede ser posiblemente activado. En pacientes hipertensos, la clortalidona reduce suavemente la presión sanguínea. Tras administración continua, el efecto hipotensor se mantiene, probablemente debido a la caída de la resistencia periférica; el gasto cardíaco vuelve a los valores iniciales antes del tratamiento, el volumen plasmático permanece algo reducido y la actividad de la renina plasmática puede verse elevada.

En la administración crónica, el efecto antihipertensivo de clortalidona es dosis dependiente entre 12,5 y 50 mg/día. Un aumento de la dosis por encima de 50 mg aumenta las complicaciones metabólicas y raramente produce un beneficio terapéutico.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Metoprolol

Absorción:

El metoprolol se absorbe en todo el intestino. Con las formulaciones retardadas de metoprolol los picos plasmáticos máximos se alcanzan a las 4-5 horas aproximadamente. La absorción es más lenta pero la biodisponibilidad es similar a la de comprimidos convencionales. Dentro del rango de dosis de 50-200 mg, las concentraciones plasmáticas de metoprolol aumentan casi proporcionalmente a la dosis. Debido al extenso efecto de primer paso hepático, aproximadamente el 50% de una dosis oral única de metoprolol alcanza la circulación sistémica. La cantidad de eliminación presistémica difiere entre individuos debido a diferencias genéticas en el metabolismo oxidativo. Aunque los perfiles plasmáticos muestran una amplia variabilidad interindividual, estos son reproducibles intraindividualmente. Tras administración repetida, el porcentaje de la dosis disponible sistémica es mayor que tras dosis única. La toma del fármaco con alimentos puede aumentar la disponibilidad sistémica de una dosis oral única en aproximadamente un 20% al 40%.

Distribución

Metoprolol se distribuye rápidamente con un volumen de distribución de 3,2 a 5,6 l/kg. La semivida no es dependiente de la dosis y no cambia con la dosificación repetida. Aproximadamente el 10 % de metoprolol plasmático se une a proteínas plasmáticas. Metoprolol atraviesa la placenta y se detecta en leche materna (ver sección 4.6). En pacientes con hipertensión, las concentraciones de metoprolol en el líquido cefalorraquídeo son similares a las plasmáticas.

Metabolismo

Metoprolol es metabolizado principalmente por enzimas del sistema citrocromo P450 en el hígado. El metabolismo oxidativo del metoprolol está bajo control genético, con una mayor contribución de la isoforma 2D6 del citocromo P450 polimórfico (CYP2D6). Existen marcadas diferencias étnicas en la prevalencia del fenotipo de metabolizadores lentos (PM). Los metabolizadores lentos CYP2D6 presentan, la mayoría de las veces, concentraciones plasmáticas más altas de metoprolol que los metabolizadores rápidos con una actividad normal del CYP2D6. Sin embargo, el metabolismo del metoprolol dependiente del citocromo P450 2D6, parece tener poco o ningún efecto en la seguridad o tolerabilidad del fármaco.

Ninguno de los metabolitos de metoprolol contribuye de forma significativa a su efecto

betabloqueante

Eliminación

La semivida de eliminación del metoprolol es de 3-4 horas; en pacientes metabolizadores lentos, la semivida puede ser de 7-9 horas. Aproximadamente el 95% de la dosis puede ser recuperado en orina. En la mayoría de los pacientes (metabolizadores rápidos) menos del 5% de una dosis oral, se excreta como fármaco inalterado. En metabolizadores lentos hasta un 30% de la dosis oral puede excretarse de forma inalterada.

Características en poblaciones especiales

No se han detectado diferencias significativas en los niveles plasmáticos de metoprolol entre personas de edad avanzada y jóvenes.

La insuficiencia renal apenas ejerce influencia sobre la biodisponibilidad y eliminación del metoprolol. La excreción de metabolitos se ve en cambio reducida. Se observó una acumulación significativa de metabolitos en pacientes con una filtración glomerular de unos 5 ml/min. o menos; esta acumulación no influye sin embargo en las propiedades betabloqueantes del metoprolol.

La cirrosis hepática puede aumentar la biodisponibilidad del metoprolol inalterado y reducir su aclaramiento total. Pacientes con anastomosis portocava mostraron un aclaramiento sistémico de una dosis intravenosa de unos 0,3 l/min. y los valores del AUC fueron hasta seis veces superiores a los de individuos sanos.

Una enfermedad inflamatoria (infección del tracto respiratorio) no tiene efecto sobre la farmacocinética de metoprolol. El hipertiroidismo puede aumentar el aclaramiento presistémico de metoprolol

Clortalidona

Tras la administración de una dosis oral de 50 mg de clortalidona, la biodisponibilidad es aproximadamente del 64%, alcanzándose la concentración plasmática máxima tras 8-12 horas. Para dosis de 25 y 50 mg, los valores de Cmax son en promedio de 1,5 pg/ml (4,4 pmol/l) y 3,2 pg/ml (9,4 pmol/l), respectivamente. Para dosis de hasta 100 mg existe un aumento proporcional en el AUC. Tras la administración repetida de dosis orales de 50 mg, se alcanzan después de 1-2 semanas, concentraciones plasmáticas medias en el estado estacionario de 7,2 pg/ml (21,2 pmol/l), medidas al final de un intervalo de dosis de 24 horas.

En sangre, sólo una pequeña parte se halla como clortalidona libre, como resultado de una gran acumulación en los eritrocitos y su unión a proteínas plasmáticas. Debido a la gran afinidad a la anhidrasa carbónica de los eritrocitos, sólo un 1,4% del total de clortalidona se halla en forma libre en el plasma en estado estacionario durante el tratamiento con dosis de 50 mg. In vitro, la unión a proteínas plasmáticas de la clortalidona es de aproximadamente un 76% y la proteína a la que más se une es la albúmina.

En 120 horas, aproximadamente el 70% de la dosis se excreta en orina y en las heces, principalmente de forma inalterada. La semivida de eliminación es de 50 horas de promedio, valor que no se modifica tras la administración crónica. La mayor parte de la dosis absorbida se excreta por los riñones con un aclaramiento renal plasmático medio de 60 ml/min. En pacientes con disfunción la eliminación se enlentece, por lo que se recomienda precaución a la hora de establecer el tratamiento de estos pacientes.

La clortalidona atraviesa la barrera placentaria y pasa a leche materna. En madres tratadas con 50 mg de clortalidona el día antes y después del parto, se halló en sangre fetal un 15% de las concentraciones de clortalidona de las que había en sangre materna.

En pacientes ancianos, la absorción de clortalidona no se ve modificada pero sí se enlentece su eliminación, por lo que se recomienda precaución a la hora de establecer el tratamiento de estos pacientes.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Metoprolol

Los estudios de toxicidad en la reproducción en ratones, ratas y conejos no indicaron potencial teratogénico del metoprolol tartrato. Dosis altas se asociaron con un cierto grado de toxicidad materna y retraso de crecimiento de las crías tanto en el útero como después del nacimiento. No hubo tampoco evidencia de alteración de la fertilidad en ratas a dosis orales superiores a 500 mg/kg.

Metoprolol tartrato no presentó potencial mutagénico/genotóxico en el test del sistema celular bacteriano (Ames) y en los ensayos in vivo que utilizaron células somáticas de mamífero o células germinales de ratón macho.

Metoprolol tartrato no fue carcinogénico en ratones ni en ratas tras administración de dosis de hasta 800 mg/kg durante 21-24 meses.

Clortalidona

Los ensayos de mutagenicidad realizados en bacterias o en cultivos de células de mamíferos fueron negativos. A dosis citotóxicas elevadas, se indujeron aberraciones cromosómicas en cultivos de células ováricas de hámsteres chinos. No obstante, los ensayos para la capacidad de reparación de ADN en hepatocitos de ratas o micronúcleos de médula ósea de ratón o de hígado de rata no revelaron evidencia de inducción de daño cromosómico. Además se considera que los resultados de la valoración de cultivos de ovarios de hámsteres son más citotóxicos que el reflejo de mutagenicidad. De lo que se concluye que la clortalidona no presenta carácter mutagénico para el hombre.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo con clortalidona.

Los estudios de teratogenicidad en ratas y conejos resultaron igualmente negativos.

6.    DATOS FARMACEUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Sílice coloidal anhidro

Celulosa microcristalina

Hidrógenofosfato de calcio dihidratado

Copolímero de metacrilato de metilo y ácido metacrílico

Estearato de magnesio

Hipromelosa

Gliceril palmitoestearato

Carboximetilalmidón sódico

Aceite de ricino hidrogenado

Talco

Oxido de hierro rojo (E172 Dióxido de titanio (E171)

6.2.    Incompatibilidades

No se han descrito

6.3    Período de validez

4 años

6.4.    Precauciones especiales    de conservación

No conservar a temperatura superior a 30° C.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Blister de Aluminio/PVC, 28 comprimidos de liberación prolongada.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Laboratorios Visfarm, S.L.

Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

8.    NÚMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

N° Reg. 58.307

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

14.11.1990 / 30.06.2009

10.    FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO Diciembre 2011