Perfusión intravenosa continua: administrar una inyección iv en bolo de 5.000 UI y a continuación una perfusión continua de 32.000 UI cada 24 horas.

-    Inyección intravenosa intermitente: administrar una dosis inicial de 10.000 UI seguida de una dosis de 5.000-10.000 UI cada 4-6 horas. Las inyecciones pueden administrarse sin diluir o diluidas en 50-100 ml de solución fisiológica.

-    Inyección subcutánea profunda: administrar inicialmente una inyección iv en bolo de 5.000 UI, seguida de 10.000 - 20.000 UI por vía subcutánea y continuar con 8.000 - 10.000 UI cada 8 horas por vía subcutánea o de 15.000 - 20.000 UI cada 12 horas por vía subcutánea.

El tratamiento con anticoagulantes orales debe iniciarse en el segundo día de tratamiento. El tratamiento con heparina debe continuar durante al menos 5 días o hasta que se haya establecido una anticoagulación oral adecuada.

Debe monitorizarse la actividad de la heparina de acuerdo al TTPA.

Tratamiento del embolismo arterial periférico agudo:

Administrar una inyección iv en bolo de 5.000 UI y a continuación una perfusión intravenosa continua de 32.000 UI durante 24 horas.

Debe monitorizarse la actividad de la heparina de acuerdo al TTPA.

Tratamiento de la angina inestable:

Administrar una inyección en bolo intravenoso de 75 UI/kg de peso corporal, seguido de la perfusión intravenosa de 1.250 UI/hora, controlando los valores de TTPA. La administración puede continuar durante más de 48 horas o hasta que desaparezca el dolor.

Se recomienda el tratamiento concomitante con dosis bajas de ácido acetilsalicílico.

Tratamiento del infarto de miocardio:

a)    Pacientes que hayan recibido terapia trombolítica

Administrar una inyección en bolo intravenoso de aproximadamente 60 UI/kg de peso corporal (máximo 4.000 UI) y una dosis de mantenimiento inicial de 12 UI/kg/hora (máximo 1.000 UI), controlando los valores de TTPA, durante 48 horas.

En caso de que exista un elevado riesgo de tromboembolismo venoso o sistémico, deberán mantenerse los valores del TTPA una vez transcurridas las 48 horas iniciales, manteniendo la administración intravenosa o administrando 17.500 UI por vía subcutánea, cada 12 horas.

b)    Pacientes que no hayan recibido terapia trombolítica y tengan un elevado riesgo de embolismo pulmonar o sistémico

Administrar una inyección en bolo intravenoso de 75 UI/kg, seguido de una perfusión intravenosa de 1.000 a 1.200 UI/h, controlando los valores de TTPA.

Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea durante la hemodiálisis:

En hemodiálisis, la dosis debe ajustarse individualmente teniendo en cuenta las características del paciente, así como las condiciones técnicas en las que se realiza la diálisis. La dosis inicial recomendada es de 1.000 - 5.000 UI. La dosis de mantenimiento es de 1.000 - 2.000 UI por hora.

Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea en cirugía cardiaca y vascular:

Se recomienda administrar una dosis de heparina ajustada en bolo de 60-100 Ul/kg de peso corporal hasta alcanzar un tiempo de coagulación activada (TCA) de 250 a 300 s (si el TCA se determina por el método Hemo Tec) o de 300 a 350 s (si el TCA se determina por el método Hemochron).

En caso de emplearse concomitantemente inhibidores del receptor GPIIb/IIIA, se recomienda disminuir el bolo de heparina a 50-70 UI/kg hasta alcanzar un TCA > 200 s (determinado por cualquiera de los dos métodos).

Tratamiento inicial de la trombosis en la coagulación intravascular diseminada:

La dosis se ajustará al estado del paciente. Por regla general, la dosis máxima administrada intravenosamente es de 1.000 UI/hora, debido al riesgo de sangrado.

Mujeres embarazadas:

Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa:

La administración de 5.000 UI, por vía subcutánea, cada 8-12 horas, es habitualmente adecuada en los primeros meses de embarazo, pudiendo ser necesarias dosis de hasta 10.000 UI cada 12 horas, durante el tercer trimestre de embarazo.

Se aconseja una monitorización cuidadosa de acuerdo con el TTPA.

Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa:

Se recomienda la administración de heparina en bolo intravenoso seguida de perfusión continua para mantener los valores de TTPA en el rango terapéutico durante al menos 5 días y a continuación dosis subcutáneas cada 12 horas ajustadas a los valores terapéuticos de TTPA, durante el resto del embarazo.

Profilaxis en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas:

Se recomienda la administración subcutánea cada 12 horas de heparina a dosis ajustadas para mantener los valores de TTPA en el rango terapéutico.

Niños:

Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa:

Los niños deben recibir una dosis iv inicial de 75 UI/kg durante 10 min seguida de una dosis de mantenimiento administrada mediante perfusión intravenosa continua de 28 UI/kg/hora para niños de menos de 1 año o 20 UI/kg/hora en niños de más de 1 año.

La dosis de heparina deberá ajustarse para mantener valores de TTPA de 60-85 segundos.

Ancianos:

En general, no es necesario un ajuste de la dosis utilizada en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa.

Forma de administración de la inyección subcutánea:

Coger un pliegue de piel, sin presionar, entre los dedos pulgar e índice de una mano. Manteniendo este pliegue, insertar la aguja perpendicularmente al pliegue de la piel con la otra mano, es decir, en ángulo recto con la piel. Introducir cuidadosamente la aguja e inyectar lentamente la dosis necesaria en el tejido graso de la piel. Retirar la aguja después de la inyección y soltar la piel.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

-    Presencia o antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina mediada inmunológicamente (Tipo II).

-    Pacientes con hemorragia activa o con incremento del riesgo hemorrágico debido a alteraciones de la hemostasia, excepto las debidas a coagulación intravascular diseminada (CID) no inducida por heparina.

-    Pacientes con tendencia hemorrágica local o generalizada, incluyendo hipertensión arterial grave no controlada, insuficiencia hepática grave, endocarditis séptica aguda o subaguda, hemorragia intracraneal o lesiones o intervenciones quirúrgicas en el sistema nervioso central, ojos u oídos y mujeres en situación de aborto inminente.

-    Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar (p. ej. úlcera péptica aguda, aneurismas o neoplasias cerebrales).

-    En pacientes que reciban heparina con fines de tratamiento y no de profilaxis, está contraindicada la utilización de anestesia loco-regional en las intervenciones quirúrgicas programadas.

-    La anestesia epidural está contraindicada durante el parto en mujeres tratadas con heparina.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La administración del medicamento debe realizarse con precaución en pacientes que presenten hipertensión arterial, insuficiencia renal o hepática, antecedentes de úlcera gastroduodenal, trombocitopenia (Tipo I), nefrolitiasis y/o uretrolitiasis, enfermedad vascular de coroides y retina o en pacientes que reciban heparina, con fines de profilaxis y no de tratamiento, sometidos a anestesia espinal o epidural y/o punción lumbar.

En pacientes sometidos a anestesia epidural o espinal o a punción lumbar, la administración de heparina con fines profilácticos se ha asociado muy raramente a la aparición de hematomas epidurales o espinales, con el resultado final de parálisis prolongada o permanente. Este riesgo se incrementa por el uso de catéteres epidurales o espinales para anestesia, la administración concomitante de medicamentos con efecto sobre la coagulación como antiinflamatorios no esteroídicos (AINEs), antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes, y por las punciones traumáticas o repetidas.

A la hora de decidir el intervalo de tiempo que debe transcurrir entre la administración de heparina a dosis profilácticas y la inserción o retirada de un catéter espinal o epidural, deben tenerse en cuenta las características del paciente y del producto, debiendo de transcurrir al menos cuatro horas. Una vez insertado o retirado el catéter, deberán transcurrir al menos 4 horas hasta la administración de una nueva dosis de heparina. La siguiente dosis deberá retrasarse hasta que la intervención quirúrgica haya finalizado.

Si bajo criterio médico se decide administrar tratamiento anticoagulante durante un procedimiento anestésico espinal o epidural, debe extremarse la vigilancia del paciente para detectar precozmente cualquier signo o síntoma de deterioro neurológico, como dolor lumbar, déficit sensorial y motor (entumecimiento y debilidad de extremidades inferiores) y trastornos funcionales del intestino o

vejiga. El personal de enfermería debe ser entrenado para detectar tales signos y síntomas. Asimismo, se advertirá a los pacientes que informen inmediatamente al médico o personal de enfermería si experimentan cualquiera de los síntomas antes descritos.

Si se sospecha la aparición de algún signo o síntoma sugestivo de hematoma espinal o epidural, deben realizarse las pruebas diagnósticas con carácter de urgencia e instaurar el tratamiento adecuado, incluyendo la descompresión medular.

Debido al mayor riesgo de sangrado, debe tenerse precaución si simultáneamente se administran fármacos por vía intramuscular o se practica una punción lumbar o procedimientos similares.

No debe administrarse por vía intramuscular debido al riesgo de hematomas.

Se han comunicado casos de trombocitopenia leve (Tipo I) al inicio del tratamiento con heparina con recuento de plaquetas entre 100.000/mm³ y 150.000/mm³ debido a una activación plaquetaria temporal (ver 4.8: Reacciones adversas). Por regla general no se producen complicaciones y el tratamiento puede continuar.

En raras ocasiones se han observado casos de trombocitopenia grave mediada por anticuerpos (Tipo II) con recuentos de plaquetas claramente inferiores a 100.000/mm³ (ver 4.8: Reacciones adversas). Estos efectos suelen aparecer entre el 5° y el 21° día de tratamiento, aunque pueden manifestarse mucho antes si hay antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina.

Se recomienda realizar recuento de plaquetas al inicio del tratamiento con heparina y posteriormente controles periódicos hasta finalizar el mismo. En caso de una reducción significativa de plaquetas (50%) asociada con resultados positivos o desconocidos del test in vitro de anticuerpos plaquetarios en presencia de heparina, el tratamiento debe discontinuarse inmediatamente y se iniciará una terapia alternativa.

La trombocitopenia inducida por heparina (HIT) y la trombocitopenia inducida por heparina con trombosis (HITT) pueden presentarse transcurridas varias semanas desde la finalización del tratamiento. En pacientes con trombocitopenia o trombosis, debe evaluarse la posibilidad de HIT o HITT después de finalizar un tratamiento con heparina.

La heparina puede inhibir la secreción adrenal de aldosterona dando lugar a hiperpotasemia (ver 4.8: Reacciones adversas) especialmente en pacientes que padezcan diabetes mellitus, alteración renal crónica, acidosis metabólica ya existente, niveles de potasio en plasma elevados o que tomen fármacos ahorradores de potasio. El riesgo de hiperpotasemia parece incrementarse con la duración del tratamiento, aunque normalmente es reversible. En pacientes de riesgo, deben determinarse los niveles plasmáticos de potasio antes de iniciar el tratamiento con heparina y deben monitorizarse regularmente si el tratamiento se prolonga durante más de 7 días.

En general, no deben administrarse conjuntamente con heparina fármacos que afecten la función plaquetar o el sistema de coagulación (ver 4.5: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Uso en ancianos

Se ha observado en pacientes ancianos (especialmente mujeres) un incremento en el riesgo de hemorragias durante el tratamiento con heparina, particularmente si además padecían una insuficiencia renal y/o hepática.

Advertencias sobre excipientes:

Por contener alcohol bencílico, este medicamento no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos y puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilactoides en niños menores de 3 años de edad.

Puede producir reacciones alérgicas (posiblemente retardadas) y, excepcionalmente, broncoespasmo porque contiene parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por ml (5.000 UI) por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El efecto de la heparina puede verse potenciado por la administración conjunta de fármacos que pueden modificar la hemostasia, tales como anticoagulantes orales, antiinflamatorios no esteroideos, antiagregantes plaquetarios (ticlopidina), corticosteroides, dextranos, fibrinolíticos, altas dosis de penicilina y algunas cefalosporinas (cefamandol, cefoperazona), algunos medios de contraste, asparaginasa y epoprosterenol, ya que estos fármacos potencian el efecto farmacológico de la Heparina al interferir con los mecanismos de la coagulación y/o la función plaquetar, con el consiguiente incremento del riesgo de sangrado. Cuando sea imprescindible dicha asociación, deberá realizarse un cuidadoso control analítico y clínico.

Asimismo, se actuará con precaución cuando se administre conjuntamente con alprostadilo, ya que éste puede potenciar el efecto anticoagulante de la heparina e incrementar el riesgo de hemorragia, además de aumentar el tiempo parcial de tromboplastina y el tiempo de protrombina.

La heparina puede aumentar el efecto de antidiabéticos orales, benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam, oxazepam) o propranolol.

Los fármacos que incrementan la concentración de potasio sérico sólo deberán administrarse bajo supervisión médica (ver 4.4: Advertencias y precauciones especiales de empleo).

La nitroglicerina reduce la actividad de la Heparina cuando ambos fármacos se administran simultáneamente por vía intravenosa, pudiendo ser necesario un ajuste de la dosis de heparina.

4.6    Embarazo y lactancia Embarazo

La heparina no atraviesa la placenta, sin embargo, su uso durante el embarazo ha sido asociado a efectos secundarios, incluyendo muerte perinatal y prematuridad.

El mecanismo de los efectos adversos de la heparina es indirecto y no está determinado. Se han dado casos aislados de osteoporosis materna.

Aunque la heparina es el anticoagulante de elección durante el embarazo, no está libre de riesgo, por lo que se debe usar con precaución, especialmente durante el último trimestre y el periodo inmediato al posparto, a causa de riesgo de hemorragia materna.

La utilización de HEPARINA LEO PHARMA está contraindicada en mujeres en situación de aborto inminente (ver 4.3: Contraindicaciones).

Lactancia

Este medicamento no se excreta con la leche materna debido a su alto peso molecular. Sin embargo, se han descrito casos de desarrollo rápido de osteoporosis grave (de 2 a 4 semanas) y alteraciones vertebrales en mujeres en periodo de lactancia tratadas con heparina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas

La influencia de HEPARINA LEO PHARMA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Reacciones adversas

> 1/10

>    1/100 a < 1/10

>    1/1.000 a < 1/100

>    1/10.000 a < 1/1.000 < 1/10.000

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son episodios de sangrado, aumento reversible de los enzimas hepáticos, trombocitopenia reversible y reacciones cutáneas diversas. Se han notificado casos aislados de reacciones alérgicas generalizadas, necrosis cutánea y priapismo.

•    Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La heparina puede dar lugar a trombocitopenia, bien mediante un efecto directo o a través de un efecto inmunológico que produce un anticuerpo agregante plaquetar (ver 4.4: Advertencias y precauciones especiales de empleo). Reversible al interrumpir el tratamiento.

Frecuente: trombocitopenia tipo I

Raro: trombocitopenia tipo II, probablemente de naturaleza inmunogénica (ver 4.4)

En algunos casos, la trombocitopenia tipo II va acompañada de la aparición de trombos venosos y arteriales.

•    Trastornos del sistema inmunológico

Raro: reacciones alérgicas de todos los tipos y gravedad, con diversas manifestaciones Muy raro: reacciones anafilactoides y shock anafiláctico.

•    Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Raro: hipoaldosteronismo, asociado con hiperpotasemia y acidosis metabólica (especialmente en pacientes con insuficiencia renal y diabetes mellitus).

•    Trastornos vasculares

Frecuente: hemorragias.

Complicaciones hemorrágicas que pueden afectar cualquier órgano, particularmente cuando se administran altas dosis.

Frecuencia desconocida (a partir de notificaciones espontáneas): en algunos casos la hemorragia puede provocar la muerte o incapacidad permanente.

Se han comunicado casos muy raros de hematomas espinales o epidurales asociados al uso profiláctico de heparina en el contexto de un procedimiento anestésico epidural o una punción

espinal. Estos hematomas han tenido como resultado final diferentes grados de deterioro neurológico, incluyendo parálisis (ver sección 4.4).

•    Trastornos hepatobiliares

Frecuente: elevación de los niveles de transaminasas, gamma-GT, LDH y lipasas.

Son reversibles una vez se interrumpe el tratamiento.

•    Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuente: rash (varios tipos de rash, tales como eritematoso y maculopapular), urticaria y prurito.

Raro: necrosis de la piel.

Frecuencia desconocida (a partir de notificaciones espontáneas): eritema multiforme.

•    Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuente: se ha comunicado osteoporosis relacionada con el tratamiento a largo plazo con heparina.

•    Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Muy raro: priapismo.

•    Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuente: reacciones en el lugar de inyección; puede aparecer irritación local cuando se inyecta subcutáneamente.

4.9 Sobredosis

El sangrado es el principal signo de sobredosificación con heparina. Como la heparina se elimina rápidamente, en caso de hemorragias menores es suficiente la interrupción del tratamiento. Si se trata de hemorragias graves, el efecto de la heparina puede ser neutralizado mediante la inyección lenta de sulfato de protamina por vía intravenosa. 1 mg de sulfato de protamina neutraliza aproximadamente 100 UI de heparina. No obstante, la dosis requerida de sulfato de protamina varía en función del tiempo transcurrido entre el momento de la administración de heparina, la dosis de heparina administrada y el momento en que se desee neutralizar el efecto.

La capacidad de neutralización de la heparina, por la protamina sulfato varía según el fabricante; por ello, en caso de sobredosis debe consultarse la Ficha técnica de la protamina sulfato utilizada.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antitrombóticos - Heparina Código ATC: B01AB01.

La heparina es una mezcla heterogénea de polisacáridos sulfatados con pesos moleculares comprendidos entre 1.500 y 35.000, siendo el peso molecular medio de 15.000.

La heparina previene la coagulación de la sangre in vivo e in vitro. Actúa potenciando la inhibición de diversos factores de coagulación activados incluyendo la trombina y el factor X.

La heparina incrementa el tiempo de coagulación de forma inmediata tras su administración y hasta durante 6 horas tras inyección intravenosa y durante aproximadamente 8 horas tras inyección subcutánea.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

La heparina no se absorbe desde el tracto gastrointestinal. Tras administración intravenosa o subcutánea, se une extensamente a proteínas plasmáticas.

La vida media depende de la dosis y de la vía de administración, así como del método de cálculo utilizado, existiendo además una gran variabilidad inter- e intra-individual, por ello, se ha situado entre 1 y 6 horas, con un valor medio de 1,5 horas. Estos valores pueden prolongarse ligeramente en caso de insuficiencia renal, disminuyen en pacientes con un embolismo pulmonar y pueden tanto aumentar como disminuir en pacientes con insuficiencia hepática.

La heparina se elimina a nivel de sistema reticuloendoteliar. Se excreta con la orina, principalmente metabolizada, aunque administrada a dosis altas, hasta un 50% se elimina inalterada.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

No hay datos preclínicos relevantes para el prescriptor adicionales a los que ya se han incluido en otras secciones de la Ficha Técnica.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Alcohol bencílico

Parahidroxibenzoato de metilo (E218)

Parahidroxibenzoato de propilo (E216)

Citrato de sodio Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables Ácido clorhídrico (ajustador de pH)

6.2    Incompatibilidades

La heparina sódica no debe mezclarse con otras soluciones para inyección y/o perfusión.

6.3    Período de validez 3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25° C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio incoloro tipo I, con tapón de goma de clorobutilo, cápsula de aluminio y cubierta de polipropileno.

HEPARINA LEO PHARMA 5.000 Ul/ml, solución inyectable se presenta en envases conteniendo 5 ó 50 viales con 5 ml (25.000 UI) de solución.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento ya utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios LEO Pharma, S.A.

Marina, 16-18, 8°

08005 Barcelona

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMECIALIZACIÓN

66.369

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha primera autorización: Octubre de 2004 Fecha de renovación: Octubre 2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios