ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Granisetron B. Braun 1 mg/ml concentrado para solución inyectable y para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solución inyectable y para perfusión contiene 1 mg de granisetrón (como hidrocloruro).

Excipientes con efecto conocido:

El medicamento puede contener hasta 4,5 mg de sodio por 1 ml de solución. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución inyectable y para perfusión.

El medicamento es una solución transparente e incolora. El valor de pH de la solución se ajusta a 5 (rango nominal: 4 - 6), y su osmolaridad es de 318 mOsmol/kg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Granisetrón B. Braun está indicado en adultos, en la prevención y tratamiento de:

•    náuseas y vómitos agudos, asociados con quimioterapia y radioterapia.

•    náuseas y vómitos postoperatorios.

Granisetrón B. Braun está indicado en la prevención de náuseas y vómitos diferidos, asociados a quimioterapia y radioterapia.

Granisetrón B. Braun está indicado en niños de 2 años y mayores, para la prevención y el tratamiento de náuseas y vómitos agudos asociados con la quimioterapia.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia (NVIQ y NVIR)

Prevención (náuseas agudas y diferidas)

Debe administrarse una dosis de 1 - 3 mg (10-40 pg/kg) de Granisetrón B. Braun, bien como inyección intravenosa lenta o como perfusión intravenosa diluida, 5 minutos antes de iniciar la quimioterapia. La solución debe diluirse a razón de 5 ml/mg.

Tratamiento (náuseas agudas)

Debe administrarse una dosis de 1 - 3 mg (10-40 pg/kg) de Granisetrón B. Braun, bien como inyección intravenosa lenta o como perfusión intravenosa diluida, durante 5 minutos. La solución debe diluirse a razón de 5 ml/mg. Se pueden administrar dosis posteriores de mantenimiento de Granisetrón B. Braun, al menos separadas por 10 minutos. La dosis máxima que se puede administrar durante 24 horas no debe exceder 9 mg.

Combinación con un corticosteriode

La eficacia de la administración parenteral puede aumentarse mediante la adición de un corticosteroide por vía intravenosa, p.ej 8 - 20 mg de dexametasona administrados antes del comienzo del tratamiento citostático o 250 mg de metil-prednisolona administrados antes del comienzo de la quimioterapia y de nuevo inmediatamente después de después de finalizar la misma.

Población pediátrica

Se ha establecido la seguridad y la eficacia de Granisetrón B. Braun en niños de 2 años de edad o mayores, en la prevención y el tratamiento (control) de las náuseas y vómitos agudos asociados con la quimioterapia y en la prevención de las náuseas y vómitos diferidos asociados con la quimioterapia. Una dosis de 10-40 pg/kg de peso corporal (hasta un máximo de 3 mg) de administrarse como perfusión intravenosa, diluida en 10 -30 ml de líquido para perfusión y administrada, 5 minutos antes del comienzo de la quimioterapia. Si fuera necesario, puede administrarse una dosis adicional dentro de un período de 24 horas. Esta dosis adicional no debe administrarse hasta al menos 10 minutos después de la perfusión inicial.

Náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO)

Debe administrarse una dosis de Granisetrón B. Braun de 1 mg (10 pg/kg) como una inyección intravenosa lenta. La dosis máxima de Granisetrón B. Braun que se puede administrar durante 24 horas no debe exceder 3 mg.

Para la prevención NVPO la administración debe completarse antes de la inducción a la anestesia.

Población pediátrica

Los datos disponibles actualmente se describen en la sección 5.1; pero, no se puede hacer una recomendación posológica. No existe evidencia clínica suficiente en niños para recomendar la administración del concentrado para solución inyectable y para perfusión, en la prevención y el tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada e insuficiencia renal

No se requieren precauciones especiales de uso en pacientes de edad avanzada o en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Insuficiencia hepática

Hasta la fecha no hay evidencia de una mayor incidencia de reacciones adversas en pacientes con alteraciones hepáticas. Basándonos en su cinética, mientras no sea necesario ajustar la dosis, granisetrón debe utilizarse con cierto grado de precaución en este grupo de pacientes (ver sección 5.2).

Forma de administración

La administración se puede realizar mediante inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos) o como perfusión intravenosa diluida de 20 a 50 ml de líquido para perfusión, y administrarse durante 5 minutos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Este medicamento puede reducir la motilidad del intestino inferior, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitorizados tras la administración de granisetrón.

Al igual que otros antagonistas 5-HT₃, se han notificado casos de modificaciones del ECG, con prolongación del intervalo QT con granisetrón. Esto puede tener consecuencias clínicas en pacientes con arritmias preexistentes o con trastornos de la conducción cardíaca. Por consiguiente, se debe tener precaución en pacientes con -morbilidades cardíacas, en tratamiento con quimioterapia cardiotóxica y/o con anomalías electrolíticas concomitantes (ver sección 4.5).

Se ha notificado hipersensibilidad cruzada entre antagonistas 5-HT₃ (por ej. dolasetrón, ondansetrón).

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por ampolla, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Al igual que otros antagonistas5-HT₃, se han notificado modificaciones del ECG con prolongación del intervalo QT con granisetrón. Esto podría tener consecuencias si el paciente recibe tratamiento simultáneo con medicamentos que alarguen el intervalo QT, y/o con medicamentos arritmógenos (ver sección 4.4).

En ensayos realizados en voluntarios sanos no, hay evidencias de interacción alguna entre granisetrón y benzodiacepinas (lorazepam), neurolépticos (haloperidol) o antiulcerosos (cimetidina).Además, el granisetrón no ha mostrado ninguna interacción medicamentosa aparente con la quimioterapia antineoplásica emetógena.

No se ha realizado ningún estudio específico de interacción en pacientes anestesiados.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

La información sobre el uso de granisetrón en mujeres embarazadas es limitada. Los estudios con animales no revelan ningún efecto tóxico nocivo, directo o indirecto, sobre la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, se aconseja evitar el uso de granisetrón durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si granisetrón o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Como medida de precaución, no debe recomendarse la lactancia durante el tratamiento con granisetrón.

Fertilidad

Granisetrón no mostró efectos nocivos sobre la capacidad reproductora o en la fertilidad de las ratas.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se espera que Granisetrón B. Braun altere la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia con Granisetrón B. Braun son cefalea y estreñimiento, que pueden ser transitorias. Se han notificado modificaciones del ECG con una prolongación del intervalo QT con Granisetrón B. Braun (ver secciones 4.4 y 4.5).

Tabla resumen de las reacciones adversas

La tabla siguiente enumera las reacciones adversas que provienen de los ensayos clínicos y de los datos de farmacovigilancia asociados a granisetrón y a otros antagonistas 5-HT₃.

Las categorías de frecuencia son éstas:

Muy frecuentes	>1/10
Frecuentes	>1/100 a <1/10
Poco frecuentes	>1/1.000 a <1/100
Raras	>1/10.000 a <1/1.000
Muy raras	<1/10.000

* ocurrió con una frecuencia similar en pacientes que recibían un tratamiento comparador.

Descripción de reacciones adversas específicas

Como ocurre con otros antagonistas 5-HT₃, se han descrito modificaciones del ECG con una prolongación del intervalo QT con granisetrón (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.9 Sobredosis

Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes	reacciones de hipersensibilidad, como puede ser una
	reacción anafiláctica o urticaria
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	insomnio
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	dolor de cabeza
Poco frecuentes	reacciones extrapiramidales
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes	prolongación del intervalo QT
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	estreñimiento
Frecuentes	diarrea
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes	elevación de los niveles de las transaminasas hepáticas*
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Poco frecuentes	eritema

No existe antídoto específico para Granisetrón B. Braun. En caso de sobredosis con la inyección, debe administrarse tratamiento sintomático. Con una dosis de hasta 38,5 mg de granisetrón en una sola inyección, se han comunicado síntomas leves de cefalea pero ninguna otra secuela.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antieméticos y antinauseosos; antagonistas de receptores de serotonina (5-HT3).

Código ATC: A04AA02

Mecanismos neurológicos, náuseas y vómitos mediados por serotonina

La serotonina es el principal neurotransmisor responsable de la emesis tras la quimioterapia y la radioterapia. Los receptores 5-HT₃ presentan tres localizaciones: en las terminaciones nerviosas vagales del tubo digestivo, en la zona del gatillo quimiorreceptora del área postrema y en el núcleo del tracto solitario del centro del vómito en el tronco encefálico. La zona gatillo quimiorreceptora se ubica en el extremo caudal del IV ventrículo (área postrema). Esta estructura carece de una barrera hematoencefálica efectiva y detecta la presencia de sustancias eméticas en la circulación general y en el líquido cefalorraquídeo. El centro del vómito se localiza en las estructuras del bulbo raquídeo y recibe sus aferencias principales de las zonas quimiorreceptoras ya citadas, así como información vagal y simpática del intestino.

Tras la exposición a la radiación o a sustancias citotóxicas, las células enterocromafines de la mucosa del intestino delgado, que se encuentran adyacentes a las neuronas vagales aferentes con receptores 5-HT₃, liberan serotonina (5-HT). La serotonina liberada activa las neuronas vagales a través de los receptores 5-HT3 y, en última instancia, se produce una respuesta emética intensa mediada a través de la zona gatillo quimiorreceptora del área postrema.

Mecanismo de acción

Granisetrón es un antiemético y un antagonista sumamente selectivo de los receptores de la 5-hidroxitriptamina (5 HT₃). Los estudios de unión con radioligandos han revelado que su afinidad por otros tipos de receptores incluyendo el 5 HT y D2 de dopamina, resulta insignificante.

Náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia y radioterapia

Granisetrón administrado por vía intravenosa, previene las náuseas y vómitos asociados a la quimioterapia antineoplásica en adultos y niños de 2 a 16 años de edad.

Náuseas y vómitos postoperatorios

Granisetrón administrado por vía intravenosa resulta eficaz en la prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios en adultos.

Propiedades farmacológicas del granisetrón

Se ha descrito la interacción de granisetrón con otros medicamentos neurotrópos y otros principios activos, a través de su actividad sobre el citocromo P-450 (ver sección 4.5).

Los estudios in vitro señalan que la subfamilia 3A4 del citocromo P-450 (que participa en el metabolismo de algunos de los principales opiáceos) no se altera con el granisetrón. A pesar de que el ketoconazol inhibe la oxidación del anillo de granisetrón in vitro, esta acción no se considera de interés clínico.

A pesar de que se ha observado que los antagonistas de los receptores 5-HT₃ prolongan el intervalo QT (ver sección 4.4), este efecto carece de relevancia clínica en personas sanas. Sin embargo, es recomendable monitorizar tanto el ECG como las alteraciones clínicas cuando los pacientes son tratados conjuntamente con fármacos que prolongan el intervalo QT (ver sección 4.5).

Uso en pediatría

Candiotti y cols. han notificado la aplicación clínica de granisetrón. En un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, evaluaron a157 niños de entre 2 y 16 años

de edad sometidos cirugía programada. La mayoría de los pacientes obtuvieron un control total de las náuseas y vómitos postoperatorios en las 2 primeras horas del postoperatorio.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de la administración oral es lineal, hasta 2,5 veces la dosis recomendada en adultos. Del programa de búsqueda de dosis, está claro que no existe una correlación inequívoca entre la eficacia antiemética y las dosis administradas o las concentraciones plasmáticas de granisetrón.

En profilaxis, con un incremento de cuatro veces la dosis inicial de granisetrón, no se han encontrado diferencias alguna ni en la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento ni en la duración del control de los síntomas.

Distribución

Granisetrón se distribuye ampliamente y su volumen medio de distribución se aproxima a 3 l/kg. Su unión a las proteínas plasmáticas es del 65% aproximadamente.

Biotransformación

Granisetrón se metaboliza principalmente en el hígado por oxidación seguido de conjugación. Los principales compuestos son el 7-OH-granisetrón y su derivado sulfato y conjugados glucurónidos. Aunque se han observado propiedades antieméticas en el 7-OH-granisetrón y en el granisetrón indazolina N-desmetilado, es poco probable que estos compuestos contribuyan significativamente a la actividad farmacológica de granisetrón en el ser humano.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos indican que la vía metabólica principal del granisetrón es inhibida por el ketoconazol, lo que hace pensar en un metabolismo mediado por la subfamilia 3A del citocromo P-450 (ver sección 4.5).

Eliminación

El aclaramiento ocurre fundamentalmente a través del metabolismo hepático. La excreción urinaria media del granisetrón inalterado representa el12% de la dosis, mientras que la de los metabolitos asciende al 47% de la dosis. El resto se elimina por las heces en forma de metabolitos.La semivida plasmática media de los pacientes tratados por las vías oral e intravenosa es de unas 9 horas, con una gran variabilidad interindividual.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Los datos de los pacientes con insuficiencia renal grave indican que los parámetros farmacocinéticos medidos después de administrar una sola dosis intravenosa, son generalmente similares a los de los sujetos sanos.

Insuficiencia hepática

El aclaramiento plasmático total de una dosis administrada por vía intravenosa a pacientes con insuficiencia hepática por lesión neoplásica se redujo prácticamente a la mitad, en comparación con el de

los pacientes sin afectación hepática. A pesar de estos cambios, no se precisa ningún ajuste posológico (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

Los parámetros farmacocinéticos de pacientes de edad avanzada que recibieron dosis únicas por vía intravenosa se hallaban dentro del intervalo observado entre sujetos que no eran de edad avanzada.

Población pediátrica

En los niños, la farmacocinética de las dosis únicas, administradas por vía intravenosa, se parece a la de los adultos, si se normalizan los parámetros correspondientes (volumen de distribución, aclaramiento plasmático total) según el peso corporal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción y genotoxicidad. Los estudios de carcinogenicidad, cuando se utiliza la dosis recomendada en humanos, no muestran un riesgo especial en los seres humanos. Sin embargo, cuando se administra una dosis más alta y durante un período prolongado de tiempo, no se puede descartar el riesgo de carcinogenicidad.

Un estudio realizado en canales iónicos cardiacos humanos clonados, ha demostrado que el granisetrón tiene el potencial de afectar a la repolarización cardiaca mediante el bloqueo de los canales de potasio HERG. El granisetrón ha demostrado que puede bloquear los canales de sodio y de potasio, lo cual afecta tanto a la despolarización como a la repolarización a través de la prolongación de los intervalos PR, QRS y QT. Esta información ayuda a clarificar los mecanismos moleculares por los cuales se asocia con este tipo de fármacos algunos cambios del ECG (en particular la prolongación de los intervalos QT y QRS). Sin embargo, no hay modificación en la frecuencia cardiaca, en la presión sanguínea ni en el trazado del ECG. Si se producen cambios, generalmente carecen de relevancia clínica.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro de sodio Ácido cítrico monohidrato Hidróxido de sodio (para ajuste de pH) Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Período de validez 30 meses

El medicamento deberá usarse de inmediato una vez abierto. Para un solo uso. Eliminar el contenido sin utilizar.

Después de la dilución:

Se ha demostrado la estabilidad física y química en uso durante 24 h a 25 °C en condiciones de iluminación interior normal protegido de la luz solar directa. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse de inmediato. En caso que deba almacenarse, las diluciones deben ser preparadas bajo condiciones asépticas adecuadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25 °C.

No congelar.

Conservar las ampollas en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido ver la sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Ampollas de vidrio incoloro; contenido de 1 ml y 3 ml.

Tamaños de envase: 5 x 1 ml, 10 x 1 ml, 5 x 3 ml y 10 x 3 ml

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Preparación de la perfusión

Adultos: El contenido de una ampolla de 1 ml puede diluirse a un volumen de 5 ml; los contenidos de una ampolla de 3 ml pueden diluirse a un volumen de 15 ml.

Granisetrón B. Braun también puede diluirse en 20 a 50 ml con soluciones para perfusión compatibles y luego administrarse durante cinco minutos como una perfusión intravenosa con cualquiera de las siguientes soluciones:

Cloruro de sodio 0,9% p/v solución para inyección

Cloruro de sodio 0,18% p/v y glucosa 4% solución para inyección

Glucosa 5% p/v solución para inyección

Solución Hartmann

Lactato de sodio 1,87% p/v solución para inyección Manitol 10% solución para inyección Bicarbonato de sodio 1.4% p/v solución para inyección Bicarbonato de sodio 2.74% p/v solución para inyección Bicarbonato de sodio 4,2% p/v solución para inyección

No deben emplearse otros diluyentes.

Niños de 2 años de edad o mayores: para preparar la dosis de 10 a 40 qg/kg, se extrae el volumen correspondiente y se diluye con una solución para perfusión (como para los adultos) hasta un volumen total de 10 a 30 ml.

Como precaución general, Granisetrón B. Braun en solución no debe mezclarse con otros medicamentos.

La eliminación del medicamento no utilizado, y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Strasse 1 34212 Melsungen Alemania

Dirección postal:

34209 Melsungen, Alemania Teléfono: +49/5661/71-0 Fax: +49/5661/71-4567

8 NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

71.630

9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 16/noviembre/2009

10 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

12/2012

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios