1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Glentek 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de riluzol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Los comprimidos son de color blanco o blanquecino, con forma de cápsula con borde biselado,y llevan grabada la inscripción ‘381’ en una de las caras y la ‘G’ en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Glentek está indicado para prolongar la vida o el tiempo hasta la instauración de la ventilación mecánica en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Glentek está indicado en adultos.

Los ensayos clínicos han demostrado que Glentek aumenta la supervivencia en pacientes con ELA. (ver sección 5.1. ).La supervivencia se define como pacientes que estaban vivos, sin intubación para ventilación mecánica y sin traqueotomía.

No hay evidencia de que Glentek ejerza un efecto terapéutico sobre la función motora, función pulmonar, fasciculaciones, fuerza muscular y síntomas motores. Glentek no ha demonstrado eficacia en las fases tardías de ELA.

La seguridad y eficacia de Glentek se han estudiado únicamente en ELA. Por lo tanto, Glentek no debe utilizarse en pacientes con otras formas de enfermedad neuronal motora.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

El tratamiento con Glentek sólo debe ser iniciado por un médico especialista con experiencia en el campo de enfermedades neuronales motoras.

La dosis diaria recomendada para adultos o personas de edad avanzada es de 100 mg (50 mg cada 12 horas). No se espera que dosis diarias más altas produzcan un aumento significativo del beneficio terapéutico.

Poblaciones especiales

Niños

No se recomienda el uso de Glentek en niños debido a la ausencia de datos sobre la seguridad y eficacia del riluzol en ninguna enfermedad neurodegenerativa en niños o adolescentes.

Pacientes con insuficiencia renal

No se recomienda el uso de Glentek en pacientes con insuficiencia renal ya que no se han realizado estudios con dosis repetidas en esta población (ver sección 4.4).

Personas de edad avanzada

En base a los datos farmacocinéticos, no hay instrucciones especiales para el uso de Glentek en esta población.

Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.3, sección 4.4 y sección 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Enfermedad hepática o valores basales de transaminasas por encima de 3 veces más altos que el límite superior del rango normal.

Pacientes que estén embarazadas o en periodo de lactancia.

4.4    Advertencias y precauciones de empleo

Insuficiencia hepática

Riluzol debe ser prescrito con precaución en pacientes con antecedentes de función hepática anormal, o en pacientes con niveles ligeramente elevados de transaminasas en plasma (ALT/SGPT; AST/SGOT hasta 3 veces el límite superior del rango normal -LSN), bilirrubina, y/o gamma-glutamil transferasa (GGT). El aumento en los niveles basales de varias pruebas de la función hepática (especialmente, bilirrubina elevada) debe excluir el uso del riluzol. (ver sección 4.8).

Debido al riesgo de hepatitis, se deberían medir los niveles de transaminasas plasmáticas, incluyendo la ALT, antes y durante el tratamiento con riluzol. La ALT se debería medir cada mes, durante los 3 primeros meses del tratamiento, cada 3 meses durante el resto del primer año, y posteriormente, de forma periódica. Los niveles de ALT se deberían medir con mayor frecuencia en pacientes que desarrollen niveles elevados de ALT, las determinaciones se realizarán.

Si los niveles de ALT aumentan hasta 5 veces el límite superior del rango normal, el tratamiento con riluzol debe ser interrumpido. No se tienen datos del efecto de una reducción de dosis o de un reinicio del tratamiento en pacientes que han desarrollado un aumento de los valores de ALT de hasta 5 veces el límite superior del rango normal. Por ello, en esta situación no se recomienda una nueva administración de riluzol.

Neutropenia

Debe advertirse a los pacientes que comuniquen a su médico cualquier enfermedad febril. En ese caso el médico controlará el recuento de las células blancas sanguíneas para interrumpir el tratamiento en caso de neutropenia. (Ver sección 4.8).

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes tratados con riluzol, algunos de ellos fueron graves (ver sección 4.8). Si se desarrollan síntomas respiratorios como la tos seca y/o disnea, se debe realizar una radiografía de tórax, y en caso de que los resultados indiquen enfermedad pulmonar intersticial (por ejemplo opacidades bilaterales difusas pulmonares), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con riluzol. En la mayoría de los casos notificados, los síntomas desaparecen tras la interrupción del medicamento y el tratamiento sintomático.

Función renal alterada

No se han llevado a cabo estudios a dosis repetidas en pacientes con alteración de la función renal (ver sección 4.2).

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha realizado ningún estudio clínico para evaluar las interacciones del riluzol con otros medicamentos.

Estudios in vitro utilizando preparaciones microsomales de hígado humano sugieren que la CYP 1A2 es la principal isozima implicada en el metabolismo oxidativo inicial del riluzol. Los inhibidores del CYP 1A2 (por ejemplo, cafeína, diclofenaco, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, fenacetina, teofilina, amitriptilina y quinolonas) podrían disminuir la velocidad velocidad de eliminación de riluzol, mientras que los inductores del CYP 1A2 (por ejemplo, fumar cigarrillos, alimentos preparados a la parrilla con carbón vegetal, rifampicina y omeprazol) pueden aumentar la eliminación del riluzol.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Glentek está contraindicado (ver sección 4.3) en el embarazo (ver sección 5.3).

No hay experiencia clínica con riluzol en mujeres embarazadas.

Glentek está contraindicado (ver sección 4.3) en mujeres que estén amamantando (ver sección 5.3).

No se sabe si el riluzol se excreta en la leche humana.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Debe advertirse a los pacientes sobre la posible aparición de mareos o vértigos, y si estos síntomas apareciesen se les debe aconsejar que no conduzcan ni manejen máquinas.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

En los ensayos clínicos fase III llevados a cabo en pacientes con ELA tzratados con riluzol, las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas fueron: astenia, naúseas y pruebas de la función hepática anormales. Las reacciones adversas clasificadas por frecuencias se relacionan a continuación, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a <1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000, muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: anemia

No conocidos: neutropenia grave (ver sección 4.4)

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes: reacción anafilactoide, angioedema

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: dolor de cabeza, mareos, parestesia oral y somnolencia

Trastornos cardíacos Frecuentes: taquicardia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.4)

Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: nauseas Frecuentes: diarrea, dolor abdominal, vómitos Poco frecuentes: pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes: pruebas de la función hepática anormales*. Los aumentos de ALT aparecieron habitualmente en el curso de los tres meses después del comienzo del tratamiento con riluzol; fueron habitualmente transitorios y los niveles volvieron a situarse por debajo de 2 veces el LSN tras 2 a 6 meses de tratamiento continuado. Estos aumentos podrían estar asociados con ictericia. En pacientes de ensayos clínicos (n = 20) con aumentos de ALT por encima de 5 veces el LSN, se interrumpió el tratamiento y, en la mayoría de los casos, los niveles volvieron a menos de 2 veces el LSN en un periodo de tiempo de 2 a 4 meses (ver sección 4.4)

No conocidos: hepatitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Muy frecuentes: astenia Frecuentes: dolor

* Los datos de los estudios indican que los pacientes asiáticos pueden ser más susceptibles de presentar anomalías en las pruebas de la función hepática - 3,2% (194/5995) de los pacientes asiáticos y 1,8% (100/5641) de los pacientes caucásicos.

4.9 Sobredosis

Los síntomas neurológicos y psiquiátricos, encefalopatía tóxica aguda con estupor, coma y metahemoglobinemia, se han observado en casos aislados.

En caso de sobredosis, el tratamiento es sintomático y de soporte.

5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros fármacos del Sistema Nervioso ATC: Código N07XX02.

Aunque la patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) no está completamente dilucidada, se ha sugerido que el glutamato (el neurotransmisor excitador fundamental del sistema nervioso central) juega un papel en la muerte celular de la enfermedad.

Se ha propuesto que el riluzol actúa por inhibición de procesos relacionados con el glutamato. El mecanismo no está claro.

Ensayos clínicos

En un ensayo, 155 pacientes randomizados recibieron riluzol 100 mg/día (50 mg dos veces al día) o placebo y se sometieron a un seguimiento de 12 a 21 meses. La supervivencia, definida en el segundo párrafo de la sección 4.1, se prolongó significativamente en los pacientes que recibieron riluzol en comparación con los pacientes que recibieron placebo. La mediana del tiempo de supervivencia fue respectivamente de 17,7 meses para el grupo de riluzol frente a 14,9 meses para el grupo placebo.

En un ensayo dosis-respuesta, 959 pacientes con ELA fueron randomizados para recibir uno de los cuatro tratamientos: riluzol 50, 100, 200 mg/día, o placebo y fueron sometidos a un seguimiento de 18 meses. La supervivencia fue significativamente más elevada, en comparación con los pacientes que recibieron placebo, en los pacientes tratados con riluzol 100 mg/día. El efecto del riluzol 50 mg/día no fue estadísticamente significativo comparado con placebo y el efecto de 200 mg/día fue esencialmente comparable al de 100 mg/día. La mediana del tiempo de supervivencia alcanzó 16,5 meses para el grupo de riluzol 100 mg/día frente a 13,5 meses para el grupo placebo respectivamente.

El tiempo de supervivencia y la función motora al administrarse riluzol no difirió significativamente de la del grupo placebo en un ensayo en grupos paralelos diseñado para valorar la eficacia y la seguridad del riluzol en pacientes con un estadío avanzado de la enfermedad. En este estudio la mayoría de los pacientes presentaba una capacidad vital menor del 60%.

En un ensayo de doble-ciego con controles placebo diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de riluzol en pacientes japoneses, se randomizaron 204 pacientes a riluzol 100 mg/día (50 mg dos veces diarias) o placebo, realizándose un seguimiento durante 18 meses. En este estudio se valoró la eficacia sobre la incapacidad para caminar solo, pérdida funcional de las extremidades superiores, traqueotomía, necesidad de ventilación artificial, intubación gástrica para alimentarse o muerte. La diferencia entre la supervivencia de pacientes no traqueotomizados tratados con riluzol y el grupo placebo, no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, la potencia de dicho estudio para detectar diferencias entre ambos grupos de tratamiento era baja. El meta-análisis que incluye este estudio y los descritos previamente, muestran un efecto menos marcado del riluzol sobre la supervivencia, al compararlo con el placebo, aunque las diferencias se mantuvieron estadísticamente significativas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética del riluzol se ha evaluado en voluntarios varones sanos después de una administración oral única de 25 a 300 mg y tras una administración oral de dosis múltiples de 25 a 100 mg dos veces al día. Los niveles plasmáticos aumentan de forma lineal con la dosis. El perfil farmacocinético es dosis-independiente. Con la administración de dosis múltiples (10 días de tratamiento a 50 mg dos veces al día de riluzol), el riluzol inalterado se acumula en plasma duplicándose y alcanzándose el estado estacionario en menos de 5 días.

Absorción

El riluzol se absorbe rápidamente tras la administración oral con concentraciones plasmáticas máximas que aparecen entre los 60 y 90 minutos (Cmax = 173 ± 72 (sd) ng/ml). Se absorbe alrededor del 90% de la dosis. La biodisponibilidad absoluta del riluzol es del 60 ± 18%.

La velocidad y cantidad de la absorción se reduce cuando el riluzol se administra con comidas muy grasas (descenso de Cmax del 44%, descenso de AUC del 17%).

Distribución

El riluzol se distribuye ampliamente por el organismo y se ha demostrado que atraviesa la barrera hematoencefálica. El volumen de distribución del riluzol es de 245 ± 69 l (3,4 l/kg). La unión del riluzol a proteínas plasmáticas es de un 97%, aproximadamente. El riluzol se une principalmente a la albúmina sérica y a las lipoproteínas.

Metabolismo

El riluzol inalterado es el componente principal en el plasma y se metaboliza ampliamente por el citocromo P450 y subsiguiente glucuronidación. Estudios in vitro con preparaciones de hígado humano demuestran que el citocromo P450 1A2 es la principal isoenzima implicada en el metabolismo del riluzol. En la orina se han identificado riluzol inalterado y los siguientes metabolitos: tres derivados fenólicos y un derivado ureido.

La principal vía metabólica del riluzol es oxidación inicial por el citocromo P450 1A2 dando lugar a N-hidroxi-riluzol (RPR112512), principal metabolito activo del riluzol. Este metabolito es rápidamente glucuronoconjugado a O- y N- glucuronidos.

Eliminación

La semivida de eliminación varía entre 9 y 15 horas. El riluzol se elimina principalmente por la orina.

La excreción urinaria global supone alrededor del 90% de la dosis. Los glucurónidos suponen más del 85% de los metabolitos de la orina. Sólo el 2% de una dosis de riluzol se recupera inalterada en orina.

Poblaciones especiales

Pacientes con Alteración de la Función Renal: no hay diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes con insuficiencia renal moderada o crónico severa (aclaramiento renal entre 10 y 50 ml.min-1) y voluntarios sanos tras una sola dosis de 50 mg de riluzol.

Personas de edad avanzada: los parámetros farmacocinéticos de Riluzol tras la administración de dosis múltiples (4,5 días de tratamiento con 50 mg de riluzol, dos veces al día) no se ven alterados en las personas de edad avanzada (> 70 años).

Pacientes con Alteración de la Función Hepática: el área bajo la curva de riluzol tras una sola dosis de 50 mg aumenta en unas 1,7 veces en pacientes con insuficiencia hepática crónica leve y en unas 3 veces en pacientes con insuficiencia hepática crónica moderada.

Raza: Se ha realizado un ensayo clínico para evaluar la farmacocinética de riluzol y su metabolito N-hidroxiriluzol tras la administración oral repetida dos veces al día durante 8 días en 16 varones adultos

sanos japoneses y 16 varones adultos sanos caucásicos. Este ensayo clínico mostró que el grupo de pacientes japoneses presentaba una exposición menor a riluzol (Cmax 0,85 90% IC 0,68 - 1,08 y ABCmf. 0,88 90% IC 0,69 - 1,13 y una exposición similar al metabolito. Se desconoce la significación clínica de estos resultados.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El riluzol no ha mostrado potencial carcinogenético en ratas ni en ratones.

Los tests estándar de genotoxicidad realizados con riluzol fueron negativos. Los tests del principal metabolito de riluzol dieron resultados positivos en dos ensayos in vitro. Comprobaciones intensivas en otros siete ensayos estándar in vivo e in vitro, no mostraron ningún potencial genotóxico del metabolito. En base a estos datos, y teniendo en consideración los estudios negativos de carcinogénesis de riluzol en ratón y rata, el efecto genotóxico del metabolito no se considera de relevancia en humanos.

En estudios de toxicidad subaguda y crónica en rata y mono se reflejaron reducciones en los parámetros de la serie sanguínea roja y/o alteraciones en los parámetros hepáticos. En perros se observó anemia hemolítica.

En un único estudio de toxicidad se notó una mayor incidencia de ausencia del cuerpo lúteo en el ovario de ratas tratadas frente a ratas control. Este hecho aislado no se repitió en ninguna otra especie o estudio. Todos estos hallazgos se encontraron a dosis de 2 a 10 veces superiores a la dosis en humanos de 100 mg/día.

Los estudios de fertilidad en ratas revelaron un discreto deterioro de los resultados de la reproducción y de la fertilidad a dosis de 15 mg/kg/día (que es mayor que la dosis terapéutica) probablemente debido a sedación y letargo.

En ratas embarazadas, se ha detectado la transferencia del riluzol-C¹⁴ al feto a través de la placenta. En ratas, el riluzol descendió la tasa de embarazos y el número de implantaciones a unos niveles de exposición de al menos el doble de la exposición sistémica de los humanos sometidos a tratamiento. No se observaron malformaciones en los estudios reproductivos en animales.

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En ratas en periodo de lactancia, se detectó la presencia de riluzol-C en la leche.

6.    DATOS FARMACEUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Fosfato cálcico dibásico anhidro Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio Croscarmelosa sódica

Recubrimiento:

Hypromelosa Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 400

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísters de PVC/PVDC aluminio de 28, 56, 98 comprimidos recubiertos con película por caja.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glenmark Generics (Europa) Limited Laxmi House,

2 B Draycott Avenue,

Kenton,

Middlesex HA3 0BU,

Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

<[Para completar a nivel nacional]>

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

<{05/2012}>

<[Para completar a nivel nacional]>