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FICHA TECNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GLADEXA 30 mg cápsulas duras de liberación modificada GLADEXA 60 mg cápsulas duras de liberación modificada

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 30 mg de dexlansoprazol.

Cada cápsula contiene 60 mg de dexlansoprazol.

Excipientes con efecto conocido:

Cada cápsula de liberación modificada de 30 mg contiene 68 mg de sacarosa.

Cada cápsula de liberación modificada de 60 mg contiene 76 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras de liberación modificada.

Cada cápsula de 30 mg (tamaño 3) es opaca, con tapa azul y cuerpo gris, y lleva impreso “TAP” en la tapa y “30” en el cuerpo. Cada cápsula de 60 mg (tamaño 2) es opaca, con tapa y cuerpo azules, y lleva impreso “TAP” en la tapa y “60” en el cuerpo.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

GLADEXA está indicado en adultos para: - Tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo.

-    Tratamiento de mantenimiento de la esofagitis erosiva por reflujo curada y del alivio de la pirosis.

-    Tratamiento a corto plazo de la pirosis y la regurgitación ácida asociadas a la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) no erosiva sintomática.

4.2.    Posología y forma de administración

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Posología

- Tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo

La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día durante 4 semanas. Los pacientes que no hayan logrado una remisión completa en este tiempo, podrán continuar con el tratamiento a la misma dosis durante otras 4 semanas.

-    Tratamiento de mantenimiento de la esofagitis erosiva por reflujo curada y del alivio de la pirosis.

La dosis recomendada es de 30 mg una vez al día durante un máximo de 6 meses en pacientes en los que se necesita una supresión ácida prolongada.

-    Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) no erosiva sintomática.

La dosis recomendada es de 30 mg una vez al día durante un máximo de 4 semanas.

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

Debido a que la eliminación del dexlansoprazol se reduce en personas de edad avanzada, puede ser necesario un ajuste de la dosis según las necesidades individuales. La dosis diaria en pacientes de edad avanzada no debe ser superior a 60 mg, a menos que existan indicaciones clínicas importantes (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada deben someterse a revisiones periódicas y debe considerarse una dosis diaria máxima de 30 mg. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2), por lo que no se recomienda el uso de dexlansoprazol en estos pacientes.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de GLADEXA en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración Vía oral.

Las cápsulas deben tragarse enteras con algún líquido. Pueden tomarse con o sin alimentos (ver sección 5.2).

También se pueden abrir las cápsulas y mezclar los gránulos con una cucharada de compota de manzana para su administración. Una vez preparada la mezcla, el medicamento debe administrarse de forma inmediata.

Los gránulos no deben masticarse.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Dexlansoprazol no debe administrarse con atazanavir o nelfinavir (ver sección 4.5).

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4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe descartarse la posibilidad de un tumor gástrico maligno cuando se utilice GLADEXA, ya que el dexlansoprazol puede enmascarar los síntomas y retrasar el diagnóstico.

Dexlansoprazol debe usarse con precaución en los pacientes con disfunción hepática moderada. No se recomienda el uso de dexlansoprazol en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 5.2).

La disminución de la acidez gástrica por cualquier motivo, incluidos los inhibidores de la bomba de protones (IBPs) como dexlansoprazol, incrementa el recuento gástrico de bacterias presentes normalmente en el aparato digestivo. El tratamiento con IBPs puede aumentar ligeramente el riesgo de infecciones gastrointestinales, tales como Salmonella, Campylobacter y Clostridium difficile.

Debido a que se dispone de datos de seguridad limitados en pacientes tratados durante más de 1 año, deben realizarse revisiones periódicas del tratamiento y una evaluación minuciosa de la relación beneficio/riesgo en estos pacientes.

Se han notificado casos graves de hipomagnesemia en pacientes tratados con IBPs como dexlansoprazol durante al menos tres meses ,y en la mayoría de los casos tratados durante un año. Pueden presentarse manifestaciones graves de hipomagnesemia tales como cansancio, delirio, convulsiones, mareos y arritmia ventricular, aunque pueden comenzar de forma gradual y pasar desapercibidos. En la mayoría de los pacientes afectados, la hipomagnesemia mejoró tras un tratamiento con reposición de magnesio y la interrupción del tratamiento con el IBP. Para los pacientes que pueden tener un tratamiento prolongado o que tomen IBPs junto con digoxina o fármacos que puedan causar hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos), el médico debe valorar la determinación de los niveles de magnesio antes de iniciar el tratamiento con el IBP y de forma periódica durante el mismo.

En muy raras ocasiones se han notificado casos de colitis en pacientes tratados con lansoprazol. Podrían esperarse efectos similares con dexlansoprazol. Por consiguiente, en caso de diarrea grave y/o persistente, debe plantearse la interrupción del tratamiento.

Los inhibidores de la bomba de protones, en especial si se utilizan en dosis altas y durante períodos prolongados (>1 año), pueden aumentar moderadamente el riesgo de fracturas de cadera, de muñeca y vertebrales, sobre todo en personas de edad avanzada o en presencia de otros factores de riesgo conocidos. Estudios observacionales indican que los inhibidores de la bomba de protones pueden aumentar el riesgo global de fracturas en un 10-40%. Parte de este aumento puede deberse a otros factores de riesgo. Los pacientes con riesgo de padecer osteoporosis deben recibir un tratamiento acorde a las guías clínicas actuales y recibir un aporte adecuado de vitamina D y calcio.

Se ha comunicado un aumento de las concentraciones de metotrexato en algunos pacientes cuando se administra junto con IBPs. Si se administra metotrexato en dosis altas, podría ser necesario valorar la suspensión temporal del tratamiento con dexlansoprazol.

GLADEXA contiene sacarosa, por lo que los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o déficit de sacarasaffructosa, malabsorción de glucosa-galactosa

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Efecto de otros medicamentos sobre dexlansoprazol

Se ha demostrado que las enzimas CYP2C19 y CYP3A4 intervienen en el metabolismo de dexlansoprazol.

Medicamentos que inhiben la enzima CYP2C19

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Es probable que los inhibidores de la CYP2C19 (como la fluvoxamina) aumenten la exposición sistémica de dexlansoprazol.

Medicamentos que inducen las enzimas CYP2C19 y CYP3A4

Los inductores enzimáticos que afectan a CYP2C19 y CYP3A4, como la rifampicina y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), pueden reducir las concentraciones plasmáticas de dexlansoprazol.

Otros

Sucralfato y antiácidos

Sucralfato y los antiácidos pueden disminuir la biodisponibilidad de dexlansoprazol. Por tanto, dexlansoprazol debe tomarse al menos una hora después de la toma de estos medicamentos.

Efecto de dexlansoprazol sobre otros medicamentos

Medicamentos con absorción dependiente delpH

Dexlansoprazol puede interferir en la absorción de otros medicamentos donde el pH gástrico es crítico para su biodisponibilidad.

Atazanavir y nelfinavir

Un estudio ha mostrado que la administración conjunta de lansoprazol (60 mg una vez al día) y atazanavir (400 mg) en voluntarios sanos redujo de forma considerable la exposición a atazanavir (disminución aproximada del 90% de los valores de AUC y C_max). Podrían esperarse efectos similares con dexlansoprazol. Dexlansoprazol no debe administrarse de forma conjunta con atazanavir (ver sección 4.3).

Un estudio ha mostrado que la administración conjunta de omeprazol (40 mg una vez al día) con 1.250 mg de nelfinavir dos veces al día en voluntarios sanos redujo significativamente la exposición de nelfinavir (disminución aproximada del 36% y 37% de los valores de AUC y C_max respectivamente). Aunque no se han llevado a cabo estudios de interacción con dexlansoprazol, se podría esperar una reducción de los valores de AUC y C_max de nelfinavir con dexlansoprazol. Por consiguiente, dexlansoprazol no debe ser administrado de forma conjunta con nelfinavir (ver sección 4.3).

Ketoconazol, itraconazol y erlotinib

La absorción de ketoconazol, itraconazol y erlotinib en el tubo digestivo se incrementa con la presencia de ácido gástrico. La administración de dexlansoprazol puede dar lugar a concentraciones subterapéuticas de ketoconazol, itraconazol y erlotinib, por lo que debe evitarse esta combinación.

Digoxina

La administración conjunta de dexlansoprazol y digoxina puede aumentar la concentración plasmática de digoxina. Por tanto, se debe vigilar la concentración plasmática de digoxina y, si es necesario, ajustar la dosis al inicio y al final del tratamiento con dexlansoprazol.

Medicamentos metabolizados por enzimas del citocromo P450

Los estudios in vitro han mostrado que no es probable que GLADEXA inhiba las isoformas 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 o 3A4 del CYP. Por tanto, no cabe esperar que se produzcan interacciones clínicamente relevantes con fármacos metabolizados por estas enzimas del CYP. Además, los estudios in vivo revelaron que GLADEXA no afectó a la farmacocinética de fenitoína (sustrato de CYP2C9) ni de teofilina (sustrato de CYP1A2) cuando se administraron de forma concomitante. No se determinó el genotipo CYP1A2 de los sujetos que participaron en el estudio de interacciones farmacológicas con teofilina. Aunque los estudios in vitro demostraron que GLADEXA puede inhibir la CYP2C19, un estudio de interacciones farmacológicas in vivo realizado principalmente en metabolizadores de CYP2C19 rápidos e intermedios evidenció que GLADEXA no afecta a la farmacocinética de diazepam (sustrato de CYP2C19).

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Tacrolimus

La administración concomitante de dexlansoprazol aumenta la concentración plasmática de tacrolimus (sustrato de CYP3A y de la glucoproteína P [P-gp]), sobre todo en pacientes trasplantados que son metabolizadores intermedios o lentos de CYP2C19. Se recomienda vigilar la concentración plasmática de tacrolimus al comienzo y al final del tratamiento concomitante con dexlansoprazol.

Warfarina

En un estudio, la administración concomitante de GLADEXA y warfarina no produjo diferencias significativas en la farmacocinética de warfarina ni en el índice internacional normalizado (INR) en comparación con la administración de warfarina y placebo. No obstante, se han notificado casos de aumento del INR y del tiempo de protrombina en pacientes tratados con IBPs y warfarina de forma concomitante. Puede ser necesario vigilar a los pacientes tratados simultáneamente con IBPs y warfarina para detectar posibles aumentos del INR y del tiempo de protrombina.

Clopidogrel

Se ha demostrado en un estudio que la administración concomitante de dexlansoprazol (60 mg una vez al día) y clopidogrel 75 mg a voluntarios sanos redujo la exposición al metabolito activo de clopidogrel (disminución aproximada del 9% del AUC y disminución del 27% de la C_max). La administración concomitante de dexlansoprazol no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacodinamia de clopidogrel. No es necesario ajustar la dosis de clopidogrel cuando se administra con una dosis aprobada de GLADEXA.

Metotrexato

Los informes de casos clínicos, los estudios de farmacocinética poblacional publicados y los análisis retrospectivos indican que la administración concomitante de IBPs y metotrexato (principalmente a dosis altas; ver la ficha técnica de metotrexato) puede elevar y prolongar la concentración sérica de metotrexato y/o de su metabolito hidroximetotrexato. No obstante, no se han realizado estudios de interacciones farmacológicas formales entre metotrexato a dosis altas y los IBPs.

Medicamentos transportados por glucoproteína P

Se ha observado que lansoprazol inhibe la proteína transportadora P-gp in vitro. Podrían esperarse efectos similares con dexlansoprazol. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.

Otros

No se ha demostrado ninguna interacción clínicamente significativa entre dexlansoprazol y los antiinflamatorios no esteroideos, aunque no se han realizado estudios de interacciones formales.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de dexlansoprazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de GLADEXA durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si dexlansoprazol se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han demostrado la excreción de lansoprazol en la leche.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. S e debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

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Fertilidad

No hubo indicios de deterioro de la fertilidad tras la administración de lansoprazol en estudios con animales (ver sección 5.3). Podrían esperarse resultados similares con dexlansoprazol.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pueden producirse reacciones adversas al medicamento tales como mareo, vértigo, alteraciones de la visión y somnolencia (ver sección 4.8). En estas condiciones puede disminuir la capacidad de reacción.

4.8.    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En estudios clínicos se ha evaluado GLADEXA a dosis de 30, 60 o 90 mg en pacientes tratados durante un máximo de un año para determinar su seguridad. En estos estudios clínicos, las reacciones adversas asociadas al tratamiento con GLADEXA fueron en su mayoría leves o moderadas y tuvieron una incidencia global similar a la de placebo y lansoprazol. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron diarrea, dolor abdominal, cefalea, náuseas, molestias abdominales, flatulencia y estreñimiento. La incidencia de estas reacciones adversas no resultó afectada por el sexo, la edad ni la raza.

Lista tabulada de reacciones adversas

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas con GLADEXA (30 mg, 60 mg o 90 mg) en estudios clínicos y durante la experiencia postcomercialización, según la clasificación de órganos del sistema MedDRA y por frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Frecuencia no conocida
Trastornos de la				Anemia hemolítica
sangre y del sistema				1 O autoinmune
linfático				Púrpura trombocitopénica idiopática2
Trastornos del				Reacción
sistema				anafiláctica2
inmunolóeico				Hipersensibilidad1,2 Síndrome de Stevens-Johnson2 Necrólisis epidérmica tóxica2

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Clasificación de órganos del sistema	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Frecuencia no conocida
Trastornos	Diarrea1	Vómitos	Candidiasis
gastrointestinales	Dolor abdominal1 Náuseas Molestias abdominales Flatulencias Estreñimiento	Sequedad de boca
Trastornos		Anomalías		Hepatitis inducida
hepatobiliares		en las		por fármacos2
		pruebas de función hepática
Trastornos de la piel		Urticaria
y del tejido subcutáneo		Prurito
		Exantema
Trastornos generales		Astenia
y alteraciones en el lugar de administración		Cambios del apetito

¹    Ver sección "Descripción de algunas reacciones adversas"

²    Reacciones adversas que se han observado tras la autorización de dexlansoprazol (estas reacciones son notificadas voluntariamente por una población de tamaño indeterminado, por lo que no es posible estimar su frecuencia a partir de los datos disponibles)

Descripción de algunas reacciones adversas Diarrea y dolor abdominal

En los ensayos clínicos fase 3, la reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue la diarrea (excluyendo diarrea infecciosa) que, en la mayoría de los casos, no fue grave. En total, pocos sujetos (2,4%) suspendieron prematuramente el tratamiento con dexlansoprazol debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas más frecuentes (>0,5%) que causaron la suspensión prematura del tratamiento fueron diarrea y dolor gastrointestinal y abdominal. La aparición de la diarrea y del dolor abdominal fue independiente de la duración de la exposición y la mayoría de estos episodios fueron de intensidad leve o moderada. Aparentemente no se observó ninguna tendencia que relacionara la dosis con la incidencia de estos episodios en el intervalo de dosis de dexlansoprazol.

Hipersensibilidad

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Se han notificado casos de reacciones graves de hipersensibilidad tras la comercialización. Las reacciones de hipersensibilidad se notificaron con mayor frecuencia en las mujeres (74%). La mayoría de los casos graves se trataron con esteroides y/o antihistamínicos y la retirada del medicamento. Se notificaron reacciones graves de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) en algunos pacientes.

Anemia hemolítica

Se han recibido algunos informes postcomercialización de anemia hemolítica grave tras entre cuatro y siete meses de tratamiento con 60 mg de dexlansoprazol.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es .

4.9. Sobredosis

Se desconocen los efectos de la sobredosis de dexlansoprazol en el ser humano (aunque es probable que la toxicidad aguda sea baja) y, en consecuencia, no pueden darse instrucciones para el tratamiento.

No se han notificado casos de sobredosis importantes con GLADEXA. La administración de dosis múltiples de 120 mg de GLADEXA y de una sola dosis de 300 mg de GLADEXA no provocó la muerte ni otros acontecimientos adversos graves. Se han notificado reacciones adversas graves de hipertensión asociadas a dosis de 60 mg de GLADEXA dos veces al día. Las reacciones adversas no graves observadas con dosis de 60 mg de GLADEXA dos veces al día fueron sofocos, contusiones, dolor bucofaríngeo y pérdida de peso.

En caso de sospecha de sobredosis, se debe vigilar estrechamente al paciente. Dexlansoprazol no se elimina de manera significativa mediante hemodiálisis. Si es necesario, se recomienda el vaciado gástrico y el tratamiento sintomático y con carbón activado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la bomba de protones, código ATC: A02BC06 Mecanismo de acción

Dexlansoprazol es el enantiómero R de lansoprazol. Es un IBP gástrico. Inhibe la etapa final de la formación de ácido gástrico mediante la inhibición de la actividad de la H+/K+ATPasa de las células parietales del estómago. Esta inhibición es dependiente de la dosis y reversible, y el efecto se aplica a la secreción tanto basal como estimulada de ácido gástrico. Dexlansoprazol se concentra en las células parietales y se vuelve activo en su ambiente ácido, donde reacciona con el grupo sulfhidrilo de la H+/K+ATPasa, produciendo la inhibición de la actividad enzimática.

Efectos farmacodinámicos

Actividad antisecretora

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La actividad antisecretora de GLADEXA se ha estudiado en sujetos sanos que tomaron dexlansoprazol 60 mg o lansoprazol 30 mg una vez al día durante cinco días. El pH intragástrico medio fue de 4,55 con GLADEXA y de 4,13 con lansoprazol. El porcentaje medio de tiempo durante todo el día en que el pH intragástrico se mantuvo por encima de 4 fue del 71% (17 horas) con GLADEXA y del 60% (14 horas) con lansoprazol.

Efecto sobre la gastrina sérica

El efecto de GLADEXA sobre la concentración sérica de gastrina se evaluó en pacientes que participaron en ensayos clínicos durante un máximo de 12 meses. Las concentraciones medias de gastrina en ayunas aumentaron con respecto al valor basal durante el tratamiento con GLADEXA en dosis de 30 mg y 60 mg. En los pacientes tratados durante más de 6 meses, la concentración media de gastrina sérica se incrementó durante aproximadamente los 3 primeros meses de tratamiento, y se mantuvo estable durante el resto del tratamiento. La concentración media de gastrina sérica regresó a los valores basales un mes después de la suspensión del tratamiento.

Efectos en las células similares a las enterocromafines (ECL)

No se han notificado casos de hiperplasia de células ECL en muestras de biopsia gástrica obtenidas de pacientes tratados con GLADEXA en dosis de 30 mg, 60 mg o 90 mg durante un máximo de 12 meses.

Efecto sobre la repolarización cardíaca

Se llevó a cabo un estudio para evaluar el potencial de GLADEXA de prolongar el intervalo QT/QTc en adultos sanos. GLADEXA en dosis de 90 mg o 300 mg no retrasó la repolarización cardíaca en comparación con placebo. El control positivo (moxifloxacino) produjo intervalos QT/QTc medios, máximos y promedios en el tiempo significativamente mayores en comparación con placebo.

Eficacia clínica y seguridad

Tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo

Se realizaron dos estudios multicéntricos, doble ciego, con control activo, aleatorizados, de 8 semanas de duración en pacientes con esofagitis erosiva por reflujo confirmada mediante endoscopia. La intensidad de esta enfermedad se clasificó mediante el Sistema de clasificación de Los Ángeles (grados A-D). Se aleatorizó a los pacientes en uno de los tres grupos de tratamiento siguientes: GLADEXA 60 mg al día, GLADEXA 90 mg al día o lansoprazol 30 mg al día. Se incluyó a un total de 4.092 pacientes, de edades comprendidas entre los 18 y los 90 años (mediana de edad de 48 años); el 54% eran hombres. De acuerdo con la Clasificación de Los Ángeles, el 71% de los pacientes tenía esofagitis erosiva por reflujo de grados A y B (leve) y el 29% presentaba esofagitis erosiva por reflujo de grados C y D (moderada o grave) antes del tratamiento.

Empleando el método de análisis basado en curvas de supervivencia, GLADEXA 60 mg produjo remisión en el 92,3% al 93,1% de los pacientes, frente al 86,1% al 91,5% observado con lansoprazol 30 mg, después de 8 semanas de tratamiento (primario). En ambos estudios se demostró la no-inferioridad. No se estableció la superioridad estadística utilizando pruebas del rango logarítmico (long-rank test).

Tras 4 semanas de tratamiento (secundario), las tasas de remisión según el método basado en curvas de supervivencia eran del 77,0% al 80,1% frente al 76,5% al 77,0% con lansoprazol 30 mg.

Las tasas de remisión basadas en curvas de supervivencia en la semana 8 observadas en los pacientes con esofagitis erosiva por reflujo moderada o grave (tratamiento secundario) fueron del 88,9% y 74,5% con GLADEXA 60 mg y lansoprazol 30 mg, respectivamente, en el primer estudio. La diferencia fue estadísticamente significativa (p = 0,011). En el segundo estudio, las tasas de remisión a las 8 semanas basadas en curvas de supervivencia fueron del 87,6% y del 87,7% con GLADEXA 60 mg y lansoprazol 30 mg, respectivamente, y no se observaron diferencias estadísticamente significativas.

Se estudió GLADEXA en dosis de 90 mg y no produjo beneficios clínicos adicionales con respecto a la dosis de 60 mg.

Mantenimiento de la curación de la esofagitis erosiva por reflujo

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado en pacientes que completaron

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satisfactoriamente un estudio sobre esofagitis erosiva por reflujo y presentaron remisión de la enfermedad confirmada con endoscopia. Se evaluó el mantenimiento de la remisión y el alivio de los síntomas durante un periodo de seis meses administrando GLADEXA 30 mg o 60 mg una vez al día en comparación con placebo. Se incluyó a un total de 445 pacientes, de edades comprendidas entre los 18 y los 85 años (mediana de edad de 49 años); el 52% eran mujeres.

Según el método basado en curvas de supervivencia, GLADEXA a dosis de 30 mg y 60 mg mostró tasas significativamente mayores de mantenimiento de la remisión de la esofagitis erosiva por reflujo (74,9% y 82,5%, respectivamente) que placebo (27,2%) en el mes 6 (p<0,00001).

En cuanto a los pacientes con grados más intensos de esofagitis erosiva por reflujo (grados C o D) antes de la remisión, GLADEXA 30 mg y 60 mg también logró tasas de mantenimiento a los 6 meses significativamente mayores que placebo según el método basado en curvas de supervivencia.

GLADEXA a dosis de 30 mg y 60 mg logró porcentajes significativamente (p<0,00001) mayores de alivio de la pirosis durante el periodo de tratamiento del estudio. La mediana de los porcentajes de días (24 horas) sin pirosis fue del 96,1%, 90,9% y 28,6% con GLADEXA 30 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. La mediana de los porcentajes de noches sin pirosis fue del 98,9%, 96,2% y 71,7% con GLADEXA 30 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.

En un segundo estudio (N=451) de GLADEXA 60 mg y 90 mg frente a placebo, GLADEXA 60 mg mostró resultados semejantes a los del primer estudio en el mantenimiento de la remisión de la esofagitis erosiva por reflujo y el alivio de la pirosis. GLADEXA en dosis de 90 mg no produjo beneficios clínicos adicionales con respecto a GLADEXA 60 mg.

ERGE no erosiva sintomática

Se realizó un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, de 4 semanas en pacientes con un diagnóstico de ERGE sintomático basado fundamentalmente en la presentación de los síntomas. Los pacientes que indicaron que su síntoma principal era la pirosis tenían antecedentes de pirosis durante 6 meses o más, tuvieron pirosis al menos 4 de los 7 días inmediatamente anteriores a la aleatorización y no presentaban erosiones esofágicas confirmadas mediante endoscopia. No obstante, empleando estos criterios de inclusión puede que no se excluyera a los pacientes con síntomas que no estaban relacionados con el ácido. Los pacientes se aleatorizaron en uno de los grupos de tratamiento siguientes: GLADEXA 30 mg al día, 60 mg al día o placebo. Se incluyó a un total de 947 pacientes, de edades comprendidas entre los 18 y los 86 años (mediana de edad de 48 años); el 71% eran mujeres.

GLADEXA 30 mg logró un porcentaje significativamente mayor de días (24 horas) sin pirosis y de noches sin pirosis (54,9% y 80,8%, respectivamente) con respecto al placebo (18,5% y 51,7%, respectivamente), según se evaluó diariamente durante 4 semanas. El porcentaje de pacientes con periodos de 24 horas sin pirosis fue significativamente mayor con GLADEXA 30 mg que con placebo durante las 4 semanas de tratamiento. Se estudió GLADEXA a dosis de 60 mg y no produjo beneficios clínicos adicionales con respecto a GLADEXA 30 mg.

Se llevó a cabo un segundo estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, de 4 semanas de duración en pacientes con antecedentes de pirosis nocturna y trastornos del sueño asociados a ERGE en al menos 3 de las 7 noches inmediatamente anteriores a la aleatorización. Se aleatorizó a los pacientes para recibir GLADEXA 30 mg o placebo a diario. Se incluyeron un total de 305 pacientes, de edades comprendidas entre los 18 y los 66 años (mediana de edad de 45 años); el 63,9% eran mujeres. GLADEXA 30 mg logró un porcentaje significativamente mayor de noches sin pirosis (73,1%) con respecto a placebo (35,7%), según se evaluó diariamente durante 4 semanas.

En un tercer estudio multicéntrico y simple ciego participaron 178 pacientes con antecedentes de ERGE sintomática. Los pacientes cuyos síntomas estuvieron bien controlados durante un periodo de preinclusión en el que tomaron un IBP distinto de GLADEXA dos veces al día, recibieron posteriormente tratamiento enmascarado con GLADEXA 30 mg (mañana) y placebo (noche) durante 6 semanas. Se definieron como bien controlados los que tuvieron un promedio semanal de <1 episodio de pirosis durante las 4 últimas semanas de los periodos de preinclusión de 6 semanas y de tratamiento. En el análisis se incluyeron un total de 142 pacientes. Las edades de los pacientes estaban comprendidas entre los 22 y los 90 años (mediana de edad de 53 años) y el 56% eran mujeres. Tras el cambio de tratamiento con un IBP dos veces al día por GLADEXA 30 mg una vez al día, la pirosis se mantuvo bien controlada en el 88% de los pacientes.

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5.2. Propiedades farmacocinéticas

La formulación de GLADEXA, basada en una tecnología dual de liberación retardada, da lugar a un perfil de concentración plasmática de dexlansoprazol frente al tiempo con dos picos diferenciados; el primero tiene lugar de 1 a 2 horas después de la administración y el segundo al cabo de 4 - 5 horas .

Absorción

Después de la administración oral de GLADEXA 30 mg o 60 mg a sujetos sanos, los valores medios de C_max y AUC de dexlansoprazol aumentaron de forma aproximadamente proporcional a la dosis. La concentración plasmática máxima se alcanza en 4 a 6 horas.

Distribución

La unión de dexlansoprazol a las proteínas plasmáticas osciló entre el 96,1% y el 98,8% en sujetos sanos y fue independiente de la concentración de 0,01 a 20 pg por ml. El volumen de distribución aparente después de dosis múltiples en pacientes con ERGE sintomática fue de 40,3 l.

Biotransformación

Dexlansoprazol es metabolizado extensamente en el hígado mediante oxidación, reducción y posterior conversión de conjugados de sulfato, glucurónido y glutatión en metabolitos inactivos. Los metabolitos oxidativos son formados por el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP), incluyendo hidroxilación principalmente a través de CYP2C19 y oxidación en la sulfona por la enzima CYP3A4. CYP2C19 es una enzima polimorfa que muestra tres fenotipos en el metabolismo de los sustratos de la CYP2C19: metabolizadores rápidos (*1/*1), metabolizadores intermedios (*1/mutante) y metabolizadores lentos (mutante/mutante). La exposición sistémica a dexlansoprazol suele ser mayor en los metabolizadores intermedios y lentos. Dexlansoprazol es el principal componente circulante en plasma, independientemente del estado del metabolizador de CYP2C19. En los metabolizadores intermedios y rápidos de CYP2C19, los principales metabolitos plasmáticos son 55 □ hidá5 □ hidroxi □ dexlansoprazol y su conjugado glucurónido, en los metabolizadores lentos de CYP2C19, la sulfona de dexlansoprazol es el principal metabolito en plasma.

Eliminación

Tras la administración de GLADEXA, no se excreta dexlansoprazol sin modificar en la orina.

Después de la administración de [¹⁴C]dexlansoprazol a hombres sanos, alrededor del 50,7% de la radiación administrada se excretó en la orina y el 47,6% en las heces. El aclaramiento aparente en sujetos sanos fue de 11,4 a 11,6 l/h, respectivamente, después de 5 días de tratamiento con 30 o 60 mg una vez al día.

Linealidad/no linealidad

Tras la administración de dosis únicas y múltiples diarias de 30 a 120 mg de dexlansoprazol a sujetos sanos, los valores medios de C_max y AUC de dexlansoprazol aumentaron de forma aproximadamente proporcional a la dosis en todo el intervalo posológico. La farmacocinética de dexlansoprazol fue independiente de la dosis y del tiempo, con una semivida de eliminación terminal estimada de aproximadamente 1 a 2 horas. Por tanto, la acumulación de principio activo tras la administración de dosis únicas diarias de dexlansoprazol fue escasa o nula, según se demostró por valores similares de C_max y AUC después del tratamiento una vez al día con dosis únicas y múltiples en estado de equilibrio.

Efecto de los alimentos

GLADEXA puede administrarse con o sin alimentos y sin tener en cuenta la hora de las comidas. En estudios sobre los efectos de los alimentos en sujetos sanos tratados con GLADEXA, los aumentos de la C_max fueron del 12% al 55% y los aumentos del AUC del 9% al 37% en varias condiciones posprandiales, en comparación con el ayuno. No obstante, no se observaron diferencias importantes en relación con el pH intragástrico. Otro estudio demostró que la administración de 60 mg de GLADEXA antes del desayuno, el almuerzo, la cena o la merienda no influyó en la exposición a dexlansoprazol ni tuvo efectos clínicamente importantes en el control del pH intragástrico de 24 horas.

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Poblaciones especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

En un estudio de sujetos sanos de ambos sexos que recibieron una única dosis oral de GLADEXA 60 mg, la semivida de eliminación terminal de dexlansoprazol fue significativamente más prolongada en los pacientes de edad avanzada que en los más jóvenes (2,23 y 1,5 horas, respectivamente). Además, dexlansoprazol mostró una exposición sistémica mayor (AUC) en los sujetos de edad avanzada (34,5% mayor) que en los más jóvenes. Las diferencias no tuvieron relevancia clínica. Enpacientes de edad avanzada no se debe superar una dosis diaria de 60 mg, a menos que existan indicaciones clínicas importantes.

Insuficiencia renal

Dexlansoprazol se metaboliza extensamente en el hígado hasta formar metabolitos inactivos, y no se recupera principio activo original en la orina después de una dosis oral de dexlansoprazol. Por tanto, no se espera que la farmacocinética de dexlansoprazol se modifique en los pacientes con insuficiencia renal y no se han realizado estudios en sujetos con insuficiencia renal (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

En un estudio de pacientes con insuficiencia hepática moderada que recibieron una única dosis oral de GLADEXA 60 mg, la exposición plasmática (AUC) de dexlansoprazol unido y libre fue unas 2 veces mayor en el grupo con insuficiencia hepática que en los sujetos con una función hepática normal. Esta diferencia en la exposición no obedeció a ninguna diferencia en la unión a las proteínas entre los dos grupos de función hepática. No es necesario ajustar la dosis de GLADEXA en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Se debe considerar la posibilidad de utilizar GLADEXA 30 mg en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que no se recomienda el uso de dexlansoprazol en estos pacientes (ver sección 4.4).

Sexo

En un estudio de sujetos sanos de ambos sexos que recibieron una única dosis oral de GLADEXA 60 mg, las mujeres mostraron una exposición sistémica (AUC) mayor (42,8%) que los hombres. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Lansoprazol es una mezcla racémica de los enantiómeros R y S. Tras la administración de lansoprazol a seres humanos y animales, el principal elemento circulante en el plasma es dexlansoprazol, el enantiómero R de lansoprazol. Así pues, el potencial carcinogénico de dexlansoprazol se evaluó utilizando los estudios existentes de lansoprazol.

En estudios de carcinogénesis en ratas, lansoprazol produjo una hiperplasia de células ECL dependiente de la dosis y tumores carcinoides de células ECL asociados a hipergastrinemia debido a la inhibición de la secreción de ácido. También se observó metaplasia intestinal, así como hiperplasia de células de Leydig y tumores benignos de células de Leydig en los testículos. Al cabo de 18 meses de tratamiento se produjo atrofia retiniana. Esto no se observó en monos, perros ni ratones.

En estudios de carcinogénesis en ratones, apareció hiperplasia de células ECL gástricas dependiente de la dosis, así como tumores hepáticos y adenoma intersticial testicular.

Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

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ÍTT1

Lansoprazol fue positivo en la prueba de Ames y en el ensayo de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro. Lansoprazol no fue genotóxico en la prueba de síntesis de ADN no programada (UDS) en hepatocitos de rata ex vivo, en la prueba del micronúcleo de ratón in vivo, ni en el ensayo de aberración cromosómica en mielocitos de rata.

Dexlansoprazol fue positivo en la prueba de Ames y en el ensayo de aberración cromosómica in vitro utilizando células pulmonares de hámster chino. Dexlansoprazol fue negativo en la prueba de micronúcleo de ratón in vivo.

Un estudio de reproducción realizado en conejos con dosis orales de dexlansoprazol unas 9 veces mayores que la dosis máxima de dexlansoprazol recomendada en el ser humano (60 mg al día), basada en la superficie corporal (SC), no reveló indicios de daños para el feto a causa de dexlansoprazol. Además, los estudios de reproducción realizados en ratas gestantes con dosis orales de lansoprazol hasta 40 veces superiores a la dosis de lansoprazol recomendada en el ser humano, basada en la SC, y en conejas gestantes con dosis orales de lansoprazol hasta 16 veces mayores que la dosis de lansoprazol recomendada en el ser humano, basada en la SC, no mostraron indicios de deterioro de la fertilidad ni daños para el feto a causa de lansoprazol.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Contenido de la cápsula Sílice coloidal anhidra Hidroxipropilcelulosa Hipromelosa

Hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución Carbonato de magnesio pesado

Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1) en dispersión al 30% (unidades de ácido metacrílico, unidades de acrilato de etilo, laurilsulfato de sodio, polisorbato 80)

Copolímero de ácido metacrílico y metilmetacrilato (1:1)

Copolímero de ácido metacrílico y metilmetacrilato (1:2)

Macrogol 8000 Polisorbato 80 Sacarosa

Esferas de azúcar (sacarosa, almidón de maíz)

Talco

Dióxido de titanio (E171)

Citrato de trietilo

Cubierta de la cápsula de 30 mg

Carragenano (E407)

Dióxido de titanio (E171)

Hipromelosa Cloruro potásico Agua purificada Indigotina (E132)

Óxido de hierro negro (E172)

Cubierta de la cápsula de 60 mg Carragenano (E407)

Dióxido de titanio (E171)

Hipromelosa Cloruro potásico Agua purificada Indigotina (E132)

Tinta de impresión Óxido de hierro rojo (E172)

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MINISTB?K) DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia espádete óe median etilos y productos saruianos . ^<$í^>.

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Óxido de hierro amarillo (E172)

Indigotina (E132)

Cera de carnaúba Goma laca Glicerol monooleato

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 D .

6.5. Naturaleza y contenido del envase

GLADEXA 30 mg: envases en blíster de PVC/PE/polidorotrifluoroetüeno (PCTFE) - aluminio con 14, 28, 56 o 98 cápsulas. GLADEXA 60 mg: envases en blíster de PVC/PE/policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - aluminio con 14 o 28 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Farmacéutica España, S.A.

Calle Alsasua 20 28023 Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GLADEXA 30 mg cápsulas duras de liberación modificada: 78.440 GLADEXA 60 mg cápsulas duras de liberación modificada: 78.441

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

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