1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GEVRAMYCIN 20 mg GEVRAMYCIN 80 mg GEVRAMYCIN 240 mg

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

GEVRAMYCIN 20 mg Cada vial contiene:

Gentamicina (D.C.I) (sulfato)..................20 mg

Concentración 10 mg/ml.

GEVRAMYCIN 80 mg Cada vial contiene:

Gentamicina (D.C.I) (sulfato)..................80mg

Concentración 40 mg/ml.

GEVRAMYCIN 240 mg Cada vial contiene:

Gentamicina (D.C.I) (sulfato)..................240 mg

Concentración 80 mg/ml.

Excipientes: ver apartado 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable.

Solución transparente, de incolora a amarillo claro, libre de partículas extrañas.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de las infecciones causadas por bacterias sensibles a gentamicina (véase 5.1.), tales como:

-    sepsis

-    infecciones del sistema nervioso    central    (meningitis)

-    infecciones complicadas y recidivantes del aparato urinario cuyo tratamiento no sea posible con otros antibióticos más indicados

-    infecciones gastrointestinales, incluyendo    peritonitis

-    infecciones de    las vías respiratorias    inferiores

-    infecciones de    la piel, huesos, tejido subcutáneo.

-    Infecciones en    quemados.

-    Endocarditis.

Los aminoglucósidos, incluyendo gentamicina, no están indicados en episodios iniciales no complicados de infecciones del tracto urinario, a menos que los microorganismos causantes no sean sensibles a antibióticos de menor toxicidad potencial. En estos casos se recomienda administrar una dosis menor de gentamicina. (Ver 4.2. Posología y forma de administración)

En las infecciones de las vías respiratorias inferiores se deberá asociar otro antibiótico de adecuado espectro de acción.

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

En las endocarditis ocasionadas por gérmenes gram positivos que no presenten resistencia de alto nivel a aminoglucósidos (ver sección 5.1) se podrá utilizar la gentamicina siempre asociada a un antibiótico activo frente a la pared bacteriana.

Deben realizarse estudios bacteriológicos para identificar los microorganismos causantes y su sensibilidad a gentamicina.

Deben tenerse en cuenta las directrices oficiales referentes a resistencias bacterianas y al uso y prescripción adecuados de antibióticos.

4.2 Posología y forma de administración

Gevramycin puede administrarse por vía intramuscular o intravenosa. La posología a emplear es la misma y se emplea la vía intravenosa en situaciones especiales cuando la intramuscular no sea factible o resulte difícil, como en el caso de septicemia, pacientes en shock, grandes quemados, trastornos hemorrágicos, etc.

Para el cálculo de la dosis correcta debe tenerse en cuenta:

•    El peso del paciente antes del tratamiento.

•    El estado de la función renal determinando la concentración de creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina. Debe realizarse un seguimiento de la función renal durante el tratamiento.

Siempre que sea posible, deben determinarse las concentraciones de gentamicina en suero, para asegurar niveles adecuados. Se recomienda medir las concentraciones séricas mínimas y máximas intermitentemente durante el tratamiento. Deben evitarse concentraciones máximas (30-90 minutos después de la inyección) superiores a 12 qg/ml y concentraciones mínimas (justo antes de la siguiente dosis) superiores a 2 qg/ml.

La dosis, vía y pauta de administración, se establecen según la gravedad de la infección, la sensibilidad del germen infectante, la edad, peso y estado general del paciente. La pauta usual es la siguiente:

1. Función renal normal:

Adultos:

La dosis normal en infecciones graves es de 3 mg/kg/día, repartidas en tres dosis iguales (cada 8 horas).

La administración en forma de dosis única diaria (3 mg/kg/día) por perfusión intravenosa durante 60 min es una pauta posológica alternativa en pacientes adultos no neutropénicos y pacientes inmunocompetentes con una función renal normal. No está recomendada en infecciones de riesgo vital como endocarditis, bacteremias y grandes quemados (ver también sección 4.4.).

En infecciones de riesgo vital pueden administrarse hasta 5 mg/kg/día repartidas en 3 ó 4 dosis iguales (cada 8 ó 6 horas). Esta dosificación debe reducirse a la de 3 mg/kg/día, tan pronto como el cuadro clínico lo permita.

En infecciones de gravedad moderada e infecciones urinarias puede administrarse una dosificación de 2 mg/kg/día, repartidas en dos dosis iguales (cada 12 horas), pero si no se obtuviese una respuesta clínica inmediata, se deberá administrar la pauta de 3 mg/kg/día, repartida en 3 dosis iguales (cada 8 horas). Niños:

6 a 7,5 mg/kg/día (2 a 2,5 mg/kg administrados cada 8 horas).

Lactantes y recién nacidos de más de una semana: 7,5 mg/kg/día (2,5 mg/kg administrados cada 8 horas).

Prematuros, recién nacidos a término, y hasta una semana de edad: 5 mg/kg/día (2,5 mg/kg administrados cada 12 horas).

2. Función renal alterada:

En pacientes con insuficiencia renal, la concentración sérica de gentamicina se debe monitorizar por procedimientos de análisis apropiados. Siempre deben mantenerse los niveles de gentamicina dentro del rango terapéutico apropiado, por lo que si es necesario se aumentarán los intervalos entre dosis. Si no es posible la monitorización, se controlará la función renal (teniendo en cuenta los valores de creatinina) y la situación clínica del paciente, manteniendo intervalos amplios entre dosis cuando la situación lo requiera.

Es preciso tener en cuenta que el estado de la disfunción renal puede variar durante el transcurso del tratamiento.

La gentamicina se elimina por hemodiálisis y diálisis peritoneal. Puesto que aproximadamente la mitad del fármaco se elimina durante la diálisis se debe administrar el 50% de una dosis completa al finalizar la diálisis para mantener una concentración plasmática suficiente. En niños esta dosis puede llegar a 2 mg/kg.

Duración:

La duración del tratamiento es de 7-10 días. En infecciones graves y complicadas que requieran un tratamiento superior a 10 días, debe reconsiderarse el uso de gentamicina. En el caso de continuar, se recomienda controlar las funciones renal, auditiva y vestibular y los niveles séricos de gentamicina.

Las infecciones no complicadas producidas por microorganismos sensibles a gentamicina, deberán responder en 24-48 h. Si no se obtiene respuesta clínica definitiva en 3-5 días, se suspenderá el tratamiento y se revisara la sensibilidad del microorganismo al antibiótico. El fallo del tratamiento puede deberse a una resistencia del microorganismo o a la presencia de un foco séptico que precise drenaje quirúrgico.

Forma de administración:

Gevramycin puede administrarse por inyección intravenosa o intramuscular profunda (ver Sección 6.6., Instrucciones de uso/manipulación).

Para la administración intravenosa la gentamicina debe diluirse en solución salina isotónica o en solución acuosa de dextrosa al 5%, sin exceder la concentración de 1 mg/ml y perfundirse durante un periodo de 1/2 a 2 horas. (ver apartado 6.6)

Para la administración intramuscular inyectar profundamente en una masa muscular grande realizando previamente una aspiración para evitar la inyección inadvertida en un vaso sanguíneo.

4.3 Contraindicaciones

Gevramycin está contraindicado en pacientes con alergia a la gentamicina u otros aminoglucósidos así como a cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación (ver apartado 6.1).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de iniciar el tratamiento con gentamicina debe investigarse la posible existencia de antecedentes de hipersensibilidad a aminoglucosidos. Si ocurriera una reacción alérgica se interrumpirá el tratamiento con gentamicina y se instaurará un tratamiento de soporte adecuado.

Los pacientes tratados con aminoglucósidos deben someterse a una estrecha observación clínica a causa de la toxicidad potencial asociada a su uso. Los pacientes adultos y pediátricos que reciban durante más de 7-10 días Gevramycin para el tratamiento de infecciones graves, o que deban ser tratados con dosis mayores de las recomendadas según su edad, peso, o la función renal estimada, deberán someterse a valoraciones periódicas de la función renal y de los electrolitos séricos durante el tratamiento.

La neurotoxicidad, se manifiesta como ototoxicidad bilateral y/o vestibular, en pacientes tratados con aminoglucósidos. El riesgo de ototoxicidad inducida por aminoglucósidos es mayor en pacientes con insuficiencia renal, y en aquellos que reciben altas dosis, o tratamientos prolongados. En primer lugar suele producirse pérdida de audición en las frecuencias altas, detectable únicamente por audiometría. Puede aparecer vértigo, pudiendo ser indicio de lesión vestibular. Otras manifestaciones de neurotoxicidad pueden incluir: entumecimiento, hormigueo, espasmos musculares y convulsiones. El riesgo de ototoxicidad por aminoglucósidos está en relación con el grado de exposición, parece claro que si los niveles séricos de gentamicina se mantienen por debajo de 10 pg/ml, el riesgo es menor. Los pacientes que desarrollan lesiones cocleares o vestibulares pueden no manifestar síntomas durante el tratamiento que advierta de la toxicidad del VIII par craneal, pudiendo producirse pérdida auditiva bilateral total o parcial irreversible, una vez finalizado el mismo. La ototoxicidad debida a aminoglicósidos es, generalmente, irreversible.

Al igual que otros aminoglucósidos, gentamicina es potencialmente nefrotóxico. El riesgo de nefrotoxicidad es mayor en pacientes con función renal alterada y en los que reciben dosis más elevadas o durante periodos más prolongados. Otros factores que pueden aumentar el riesgo de toxicidad son la edad avanzada y la deshidratación. Los pacientes deben mantenerse bien hidratados durante el tratamiento.

Debe monitorizarse cuidadosamente la función auditiva, así como la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada, así como en aquellos pacientes con función renal inicialmente normal pero que desarrollen signos de insuficiencia renal durante el tratamiento. Las concentraciones séricas deben controlarse siempre que sea posible para asegurar niveles adecuados y evitar los niveles potencialmente tóxicos. Deben realizarse análisis de orina para detectar incrementos en la excreción de proteínas, la presencia de células o cilindros y la disminución de su densidad. Periódicamente deben determinarse la creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina. Siempre que sea posible, deben obtenerse audiometrías en serie, en pacientes con edad suficiente para poder colaborar en las pruebas, particularmente en los de alto riesgo. La aparición de evidencias de ototoxicidad (mareo, vértigo, tinnitus, zumbidos en los oídos y pérdida de audición) o de nefrotoxicidad requiere un ajuste de la dosis o la suspensión del tratamiento, según los casos.

Se ha observado bloqueo neuromuscular y parálisis respiratoria tras inyección parenteral, instilación tópica (irrigación ortopédica y abdominal o tratamiento local de empiema) y administración oral de aminoglucósidos. La posibilidad de parálisis respiratoria debe tenerse en cuenta si se administran aminoglucósidos por cualquier vía, especialmente en pacientes con trastornos musculares como miastenia gravis, parkinson o botulismo infantil, que reciben anestésicos, bloqueantes neuromuscular como tubocurarina, succinilcolina, decametonio o en pacientes con hipomagnesemia, hipocalcemia o que reciban transfusiones masivas de sangre anticoagulada con citrato. Si se produce el bloqueo neuromuscular, las sales de calcio pueden revertir la parada respiratoria, aunque puede ser necesaria ventilación mecánica.

Se aconseja no emplear la dosis única diaria en pacientes inmunocomprometidos, insuficiencia renal y embarazo.

En caso de intervención quirúrgica, se debe informar al anestesista de la administración de este medicamento.

La gentamicina pueden absorberse en cantidades significativas tras su irrigación o aplicación local, por lo que debe tenerse en cuenta su potencial toxicidad al administrarlo de esta manera.

En pacientes con grandes quemaduras, la alteración de la farmacocinética puede provocar que las concentraciones séricas de aminoglucósidos sean menores. En tales pacientes se recomienda medir las concentraciones séricas durante el tratamiento con gentamicina y ajustar la posología en función de las mismas.

Los pacientes ancianos pueden presentar una reducción de la función renal que se refleje en el aclaramiento de creatinina. Al igual que con otros aminoglucósidos, en estos pacientes es especialmente importante vigilar la función renal durante el tratamiento con gentamicina.

En algunos adultos y lactantes tratados con gentamicina se ha descrito un síndrome similar al de Fanconi, con aminoaciduria y acidosis metabólica.

El tratamiento con gentamicina puede dar lugar a la proliferación de microorganismos no sensibles. Si esto sucede, debe instaurarse el tratamiento adecuado.

Los aminoglucósidos deben de empleados con precaución en prematuros y neonatos debido a la inmadurez renal de estos pacientes y que puede prolongar la semivida plasmática de estos fármacos.

Advertencias sobre excipientes:

Gevramycin contiene bisulfito sódico, un sulfito que puede provocar reacciones de tipo alérgico como síntomas anafilácticos y crisis asmáticas graves (amenazantes para la vida) o menos graves en personas sensibles, y broncoespasmo (sensación repentina de sibilancias o dificultad respiratoria). La sensibilidad al sulfito es más frecuente en asmáticos que en no asmáticos (ver apartado 6.1).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como con otros aminoglucósidos, debe evitarse la administración sistémica o tópica, concomitante o consecutiva de otros fármacos potencialmente neurotóxicos o nefrotóxicos. El uso concomitante de Gevramycin con otros fármacos que son potencialmente nefrotóxicos, aumenta el riego de nefrotoxicidad.

Estos fármacos incluyen aminoglucósidos, vancomicina, polimixina B, colistina, organoplatinos, altas dosis de metotrexato, ifosfamida, pentamidina, foscarnet, algunos fármacos antivirales (aciclovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, tenovir), anfotericina B, inmunosupresores como ciclosporina, o tacrolimus y productos de contraste iodados. Si es necesaria la asociación, deberá monitorizarse estrechamente la función renal con las pruebas de laboratorio necesarias. Otros factores que pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad son la edad avanzada y la deshidratación.

Debe evitarse también la administración concomitante de gentamicina y diuréticos del asa (ácido etacrínico, furosemida): hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la ototoxicidad, con episodios de sordera, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

Se ha descrito un aumento de la nefrotoxicidad tras la administración concomitante de antibióticos aminoglucósidos y ciertas cefalosporinas.

Bloqueantes neuromusculares (succinilcolina, tubocurarina o pancuronio), anestésicos o transfusiones masivas de sangre con citrato como anticoagulante, hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la acción del bloqueante neuromuscular, con casos de parálisis respiratoria, por su efecto aditivo al competir el aminoglucósido con la acetilcolina en la placa neuroefectora. Si se produce un bloqueo neuromuscular, la situación puede revertir con sales de calcio aunque puede ser necesaria ventilación mecánica.

La mezcla in vitro de un antibiótico aminoglucósido y un betalactámico (penicilinas o cefalosporinas) puede producir una inactivación mutua significativa. En pacientes con alteraciones de la función renal y en algunos pacientes con función renal normal se ha descrito la reducción de la semivida sérica del aminoglucósido incluso cuando éste y el antibiótico penicilínico se administran por separado y por vías diferentes. Se ha descrito la reducción de la semivida sérica de la gentamicina en pacientes con alteraciones renales graves tratados con carbenicilina y gentamicina de manera concomitante. Habitualmente, tal inactivación del aminoglucósido sólo es clínicamente significativa en pacientes con alteraciones graves de la función renal. La inactivación puede continuar en muestras de líquidos corporales recogidas para analizar, obteniéndose lecturas inexactas de aminoglucósidos. Estas muestras deben manejarse adecuadamente (valoradas rápidamente, congeladas o tratadas con P-lactamasas).

Interacciones con pruebas de laboratorio:

Gentamicina puede producir incrementos en los valores normales de nitrógeno uréico, transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina y lactato deshidrogenasa.

La gentamicina puede producir descensos en los valores normales de sodio, potasio, magnesio y calcio.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo:

Los antibióticos aminoglucósidos atraviesan la placenta y pueden provocar daños en el feto si se administran a mujeres gestantes. Se han comunicado casos de sordera congénita bilateral total irreversible en niños cuyas madres fueron tratadas con aminoglucósidos, incluida la gentamicina, durante el embarazo.

A pesar de que su uso no es recomendable en mujeres embarazadas, el beneficio terapéutico a alcanzar puede ser eventualmente superior al riesgo potencial teratógeno, pudiendo estar justificado su uso en tales casos, siempre bajo un riguroso control clínico.

Si se administra gentamicina durante el embarazo o la paciente queda embarazada durante el tratamiento con gentamicina, debe informársele de los posibles riesgos para el feto.

Lactancia:

La gentamicina se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna, aunque en caso de que la madre presente insuficiencia renal, los niveles de gentaminicina en la leche aumentan apreciablemente. No obstante, los aminoglucósidos se absorben escasamente a través del tracto gastrointestinal y, por tanto, no es probable que el lactante absorba cantidades significativas de los mismos.

Se valorará si debe discontinuarse la lactancia durante el tratamiento, dado que no puede descartarse la posibilidad de reacciones adversas en el lactante. En caso de insuficiencia renal, deberá evitarse la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Debido a su toxicidad vestibular, no se descarta la posibilidad de que el tratamiento con gentamicina pueda afectar a la capacidad de conducir vehículos o utilizar maquinaria, en especial en pacientes que recibieron tratamientos prolongados o elevadas dosis, en casos de insuficiencia renal no controlada, o en ancianos.

4.8    Reacciones adversas

Todos los aminoglucósidos tienen el potencial de inducir toxicidad auditiva, vestibular y renal y bloqueo neuromuscular (ver Advertencias y Precauciones). Estas reacciones adversas se producen más frecuentemente en pacientes con insuficiencia renal, en pacientes en tratamiento con medicamentos ototóxicos o nefrotóxicos y en pacientes tratados durante largos períodos y/o con dosis superiores a las recomendadas.

Estas reacciones son dependientes de la dosis, del espaciado de las mismas y de la duración del tratamiento. Los síntomas pueden aparecer durante el tratamiento o una vez finalizado el mismo.

A continuación se presenta el listado de reacciones adversas en función de los sistemas afectados y en orden decreciente de frecuencia según los criterios: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100; < 1/10), poco frecuentes (>1/1000; <1/100), raros (>1/10000; < 1/1000) y muy raros (>1/100.000; <1/10000).

Transtornos neurológicos
	muy frecuentes	Neurotoxicidad-ototoxicidad: los efectos tóxicos del VIII par craneal pueden producir pérdida de la audición, vértigo o ambos efectos a la vez. La gentamicina afecta fundamentalmente a la función auditiva. El daño coclear incluye pérdida de la audición en frecuencias altas y generalmente ocurre antes de que la pérdida de audición clínica pueda detectarse mediante pruebas audiométricas. Neurotoxicidad-bloqueo neuromuscular: después del tratamiento con aminoglucósidos pueden aparecer parálisis muscular aguda y apnea.

-    Neurotoxicidad: Síntomas que incluyen mareo, tinnitus, ataxia, retumbar de oídos.

-    Alteraciones dermatológicas: Erupción cutánea.

-    Trastornos    gastrointestinales: Náuseas, vómitos.

-    Trastornos    musculoesqueléticos: Parestesia, artralgia.

-    Trastornos    neurológicos: Cefalea, temblores.

-    Entumecimiento, hormigueo en la piel, temblor muscular, convulsiones y síndrome similar a miastenia gravis.

-    Otras reacciones adversas notificadas, posiblemente relacionadas con gentamicina incluyen: Depresión respiratoria, letargia, confusión, depresión, alteraciones visuales, disminución del apetito, pérdida de peso, hipertensión; picores, urticaria, ardor generalizado, edema laringeo, reacciones anafilactoides, aumento de la salivación, estomatitis, púrpura, pseudotumor cerebral, síndrome orgánico agudo cerebral, fibrosis pulmonar, alopecia, dolor articular, hepatomegalia pasajera, esplenomegalia.

- Alteración de valores de laboratorio, posiblemente relacionados con gentamicina: Aumento de trasaminasas en suero (SGOT, SGPT), aumento de bilirrubina y lactasa deshidrogenasa en suero (LDH); disminución en suero de calcio, magnesio, sodio y potasio; leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis pasajera, eosinofilia, aumentos y disminuciones en el recuento de reticulocitos, y trombocitopenia. Aunque las alteraciones de los valores de laboratorio puedan ser casos aislados, pueden estar asociados con signos y síntomas relacionados clínicamente.

- Aunque la tolerancia local a Gevramycin es generalmente excelente, ocasionalmente ha sido notificado dolor en el lugar de la inyección.

4.9. Sobredosis

Los síntomas más característicos de la sobredosificación de aminoglucósidos es la aparición de sordera y/o alteraciones del equilibrio, insuficiencia renal y parálisis respiratoria. Tratamiento: Tratamiento de soporte. No se recomienda el empleo de diuréticos, especialmente del tipo de la furosemida, ya que podría agravar la insuficiencia renal. En caso de bloqueo neuromuscular intenso puede ser útil la administración iv de sales de calcio, aunque puede ser precisa la ventilación mecánica. La hemodiálisis puede ayudar a eliminar el exceso de antibiótico de la sangre. También pueden reducirse los niveles de fármaco por medio de hemofiltración arteriovenosa continua. En neonatos puede considerarse la posibilidad de transfusión exsanguínea.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo terapéutico: J01H

Gentamicina es un antibiótico del grupo de los aminoglucósidos, semisintético, derivado de la kanamicina, de acción bactericida. Se une a la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos produciendo un complejo de iniciación 70S de carácter no funcional, de forma que se interfiere la síntesis proteica.

Un microorganismo puede ser considerado susceptible si el valor de la concentración mínima inhibitoria (CMI) para la gentamicina es igual o inferior a 4 pg/ml. Se considera resistente si la CMI es igual o superior a 16 mg/ml e intermedio si es 8 pg/ml. Se considera que una cepa presenta resistencia de alto nivel a aminoglucósidos si presenta una CMI mayor o igual a 500 pg/ml.

El espectro de actividad in vitro de la gentamicina incluye los siguientes microorganismos:

Gram-negativos:

Escherichia coli Proteus spp Providencia spp,

E IGUALDAD_

Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

Klebsiella spp Enterobacter spp Serratia spp,

Citrobacter freundii. Salmonella spp Shigella spp Yersinia pestis Pseudomonas aeruginosa Francisella tularensis Brucella abortus.

La CMI de gentamicina frente a Serratia spp es dos veces menor que la de los demás aminoglucósidos y se considera que es el aminoglucósido de elección en las infecciones ocasionadas por está bacteria. Gram-positivos:

Staphylococcus aureus sensibles a meticilina Estafilococos coagulasa negativos sensibles a meticilina

Son resistentes:

Gram-negativos

Acinetobacter baumanii Burkholderia cepacea Stenotrophomonas maltophilia

Gram-positivos:

Streptococcus pneumoniae Sreptococcus pyogenes,

Streptococcus spp Enterococcus spp

Staphylococcus aureus resistentes a meticilina Estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina

La gentamicina no es activa frente a germenes anaerobios, Rickettsia, Mycoplasma, hongos o virus.

A pesar de la baja actividad que presenta la gentamicina frente a germenes gram positivos, la asociación de gentamicina y antibióticos que actúan frente a la pared bacteriana, betalactámicos y glicopéptidos, se utiliza en infecciones graves, como endocarditis por estafilococos, estreptococos, enterococos y Lysteria, siempre que las cepas no presenten resistencia de alto nivel a gentamicina.

La utilización de gentamicina en infecciones ocasionadas por estafilococos sensibles in vitro a este antibiótico pueden favorecer la aparición de cepas resistentes por lo que se debe adicionar un antibiotico de adecuado espectro de acción.

El efecto combinado de gentamicina y carbenicilina es sinérgico frente a muchas cepas de Pseudomonas aeruginosa. También se ha observado sinergia in vitro frente a otros bacilos gramnegativos tanto fermentadores como no fermentadores con asociaciones de gentamicina y cefalosporinas y penicilina de espectro ampliado, aztreonam o carbapenem.

La resistencia a gentamicina tanto natural como inducida y en gram positivos y negativos se puede deber a modificaciones de la penetración en la bacteria, en el lugar de unión del ribosoma o por inactivación enzimática mediada por plásmidos.

La aparición de resistencia bacteriana a la gentamicina durante el tratamiento es poco frecuente, salvo en el tratamiento de infecciones ocasionadas por estafilococos, y se desarrolla, generalmente de forma lenta, en pacientes con un alto inoculo de gérmenes, como quemados y pacientes con fibrosis quística.

La prevalencia de la resistencia puede variar geográficamente y con el tiempo. Se debería obtener información local de las resistencias sobre especies seleccionadas, sobre todo cuando se trate de infecciones graves. La información previa sólo proporciona una idea aproximada de la probabilidad que el microorganismo sea susceptible a gentamicina.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Tras la administración intramuscular de Gevramycin la concentracion sérica máximas se alcanzan entre 30 y 60 minutos después y se detecta su presencia en suero durante seis a ocho horas. Si se administra gentamicina en perfusión intravenosa en un periodo de dos horas, las concentraciones séricas son similares a las obtenidas mediante administración intramuscular.

En pacientes con función renal normal, las concentraciones séricas máximas de gentamicina (pg/ml) son por lo general hasta cuatro veces la dosis intramuscular única (mg/kg); p.ej., es previsible que una inyección de 1,0 mg/kg produzca en adultos una concentración sérica máxima de hasta 4 pg/ml; una dosis de 1,5 mg/kg puede producir concentraciones de hasta 6 pg/ml.

La gentamicina se absorbe mal por vía oral y en sangre sólo se detectan cantidades mínimas tras su administración por esta vía.

Distribución:

La gentamicina se distribuye por el líquido extracelular, por lo que las concentraciones séricas máximas en pacientes con un gran volumen de distribución pueden ser inferiores a lo habitual. Las concentraciones séricas de gentamicina en pacientes febriles pueden ser inferiores a las de pacientes afebriles tratados con la misma dosis, por lo que cuando la temperatura corporal recupera la normalidad, las concentraciones séricas del fármaco pueden aumentar. Los estados febriles y anémicos pueden asociarse a una semivida sérica menor de lo habitual. En pacientes con quemaduras graves, la semivida puede disminuir significativamente y las concentraciones séricas resultantes pueden ser inferiores a lo que correspondería a la dosis habituales.

Tras la administración parenteral puede detectarse gentamicina en el suero, la linfa, los tejidos y el esputo, así como en los líquidos pericárdico, pleural, sinovial y peritoneal. Las concentraciones en la corteza renal pueden ser en ocasiones ocho veces más altas que las concentraciones séricas habituales. Las concentraciones de gentamicina en la bilis son generalmente bajas, lo que indica que la excreción biliar es mínima. La gentamicina atraviesa tanto la membrana peritoneal como la placentaria. La difusión de los aminoglucósidos al espacio subaracnoideo tras la administración parenteral es escasa, por lo que las concentraciones de gentamicina en el líquido cefalorraquídeo suelen ser bajas y dependen de la dosis, el índice de penetración y el grado de inflamación meníngea.

Las concentraciones de gentamicina en el esputo son bajas si se administran las dosis habituales de Gevramycin por vía parenteral.

El grado de unión de la gentamicina a proteínas es escaso y se libera rápidamente de sus puntos de unión. Según los métodos empleados para el análisis, puede oscilar entre 0 y 30%.

Eliminación:

Tras la primera administración a pacientes con función renal normal, generalmente > 70% de la dosis de gentamicina se recupera en la orina en 24 horas; pueden alcanzarse concentraciones en orina de más de 100 pg/ml. Se produce muy poca o ninguna transformación metabólica; el fármaco se excreta principalmente por filtración glomerular. En consecuencia, las concentraciones en orina son elevadas. Después de varios días de tratamiento, la cantidad de gentamicina excretada en la orina se aproxima a la dosis diaria administrada. Como sucede con otros aminoglucósidos, una pequeña cantidad de gentamicina puede permanecer en los tejidos, especialmente en los riñones. Se han detectado cantidades ínfimas de aminoglucósidos en orina semanas después del final del tratamiento. El aclaramiento renal de la gentamicina es similar al de la creatinina endógena.

En pacientes con insuficiencia renal importante se produce una disminución de la concentración de aminoglucósidos en orina y de la penetración en el parénquima renal anómalo. Debe tenerse en cuenta esta menor excreción del fármaco, así como la nefrotoxicidad potencial de los aminoglucósidos, cuando se administrá a pacientes con infecciones urinarias.

El probenecid no afecta al transporte tubular renal de la gentamicina.

El aclaramiento de la creatinina y la concentración sérica de creatinina tienen una gran correlación con la semivida sérica de la gentamicina. Los resultados de estas pruebas pueden ser orientativos para ajustar la posología en pacientes con alteraciones renales (ver 4.2).

La gentamicina, como todos los aminoglucósidos, puede acumularse en el suero y los tejidos de los pacientes tratados con dosis más altas de lo habitual durante periodos prolongados, especialmente si su función renal está alterada. En pacientes adultos, el tratamiento con dosis de gentamicina > 4 mg/kg/día durante siete a diez días pueden producir un leve y progresivo aumento de las concentraciones máxima y mínima. En pacientes con función renal alterada, la gentamicina se elimina del organismo más lentamente que en pacientes con función renal normal. Cuanto más grave es la alteración, más lento es el aclaramiento. (Debe ajustarse la posología)

Recién nacidos, lactantes y niños:

La farmacocinética de la gentamicina en recién nacidos y lactantes depende en parte del peso al nacer y de la edad gestacional y posnatal. La semivida y el volumen aparente de distribución de la gentamicina en recién nacidos y lactantes puede disminuir con la edad; la semivida presenta una relación inversa con el peso al nacer y el aclaramiento de creatinina. Estos datos se resumen en la tabla siguiente:

Grupo	Semivida de gentamicina	Volumen aparente de distribución de gentamicina
	(horas)	(% de peso corporal)
Recién nacidos
A término (<1 semana)	5	50
Gran prematuro (<1 semana)	5	50

E IGUALDAD_

Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

Prematuro <1500g	11,5
1500-2000g	8
>2000 g	5
Lactantes 1 semana - 6 meses	3	30

En niños de uno a quince años de edad, la semivida es de 1,5 horas aproximadamente y el volumen aparente de distribución es un 27% del peso corporal, aproximadamente.

Si bien puede esperarse cierta variación en la farmacocinética de la gentamicina en recién nacidos y niños debida a variables como la edad, la temperatura corporal, el peso o la superficie corporal y las diferencias fisiológicas, en un ciclo de tratamiento de siete a diez días con la pauta posológica recomendada no se produce acumulación sérica significativa del fármaco, si la función renal es normal.

La excreción urinaria de gentamicina muestra una gran correlación con el aclaramiento de creatinina y la edad posnatal. Aproximadamente el 10% de la dosis administrada a recién nacidos de menos de tres días de edad se excreta en la orina durante las 12 primeras horas; en recién nacidos de cinco a cuarenta días de edad, se excreta alrededor del 40% en ese mismo periodo. A medida que aumenta la edad posnatal y, consecuentemente, la madurez renal, la gentamicina se excreta con mayor rapidez. Después de varios días de tratamiento, la cantidad de gentamicina excretada en la orina se aproxima, sin alcanzarla, a la dosis diaria administrada.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad aguda realizados en ratas y ratones se alcanzaron valores de DL₅₀ de 60-80 mg/kg (vía intravenosa), tras administración por vía intraperitoneal o vía subcutánea se han alcanzado valores superiores de DL50.

Tras administración diaria de gentamicina por vía subcutánea a dosis superiores de 40 mg/kg, durante 4 semanas se produce lesión renal en ratas. Asimismo, tras la administración de 20 mg/kg, durante 4 semanas aparece toxicidad vestibular.

Los órganos del aparato vestibular y los órganos cocleares así como los túbulos renales son órganos diana en la toxicidad de gentamicina también en cobayas y monos. Los resultados de los estudios de toxicidad animal están de acuerdo con el bajo índice terapéutico de los antibióticos aminoglucósidos observados en su utilización clínica. Gentamicina produce menos toxicidad renal en animales cuando se administra en forma de dosis única diaria en lugar de dosis intermitentes cada 8 ó 12 h.

Dado que el fármaco se administra durante períodos cortos de tiempo, no se han llevado a cabo estudios de potencial carcinogénico y no se ha estudiado el potencial mutagénico de gentamicina.

Se han realizado estudios de reproducción con getamicina de forma repetida en ratas, cuyos resultados demostraron ototoxicidad en la descendencia. Aunque el riesgo de malformaciones fetales no puede ser excluido, la relevancia de estos hallazgos en la utilización clínica de gentamicina a dosis terapéuticas durante el embarazo es desconocida.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Bisulfito sódico, edetato disódico, metilparabeno, propilparabeno, agua para inyectables, c.s.

6.2.    Incompatibilidades

Las mezclas extemporáneas de antibióticos betalactámicos y aminoglucósidos, pueden dar lugar a una inactivación mutua. Si se administran conjuntamente, nunca deben mezclarse en la misma botella para uso intravenoso.

Gentamicina es incompatible con amfotericina B, cefalotina sódica, nitrofurantoína sódica, sulfadiazina sódica y tetraciclinas.

Asimismo deben comprobarse incompatibilidades en caso de que se adicione cualquier otro medicamento a la solución.

6.3.    Periodo de validez

Gevramycin 20 mg, Gevramycin 80 mg: 3 años Gevramycin 240 mg: 2 años

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2° y 30° C

6.5.    Naturaleza y contenido delenvase.

Gevramycin 20 mg: vial de vidrio de 2 ml Gevramycin 80 mg: vial de vidrio de 2 ml Gevramycin 240 mg: vial de vidrio de 3 ml

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

IV.

Para la administración intravenosa la gentamicina debe diluirse en solución salina isotónica o en solución acuosa de dextrosa al 5%, sin exceder la concentración de 1 mg/ml y perfundirse durante un periodo de 'A a 2 horas.

La gentamicina es compatible físicamente a una concentración de 0,8 mg/ml con las siguientes soluciones, pudiendo mantenerse a temperatura ambiente sin menoscabo de su actividad hasta 24 horas: agua para inyección; solución salina isotónica; dextrosa al 5%; dextrosa al 10%; solución Ringer; solución de lactato de Ringer.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Josefa Valcárcel, 38 28047 - Madrid

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gevramycin 20 mg: N° de Registro: 51.083 Gevramycin 80 mg: N° de Registro: 41.871 Gevramycin 240 mg: N° de Registro: 53.680

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Gevramycin 20 mg: 26 de marzo de 1973 Gevramycin 80 mg: 11 de diciembre de 1968 Gevramycin 240 mg: 10 de septiembre de 1976

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2007

GEVRAMYCIN es marca registrada.

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios