Gemcitabina Strides 1000 Mg Polvo Para Solucion Para Perfusion Efg
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Gemcitabina Strides 200 mg polvo para solución para perfusión
EFG
Gemcitabina Strides 1000 mg polvo para solución para perfusión
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Gemcitabina Strides 200 mg polvo para solución para perfusión EFG Gemcitabina Strides 1000 mg polvo para solución para perfusión EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un ml de solución reconstituida contiene 38 mg de gemcitabina, en forma de hidrocloruro de gemcitabina.
Un vial de 200 mg contiene 200 mg de gemcitabina, en forma de hidrocloruro de gemcitabina para reconstitución en 5 ml de disolvente.
Un vial de 1000 mg contiene 1.000 mg de gemcitabina, en forma de hidrocloruro de gemcitabina para reconstitución en 25 ml de disolvente.
Excipientes
Cada vial de 200 mg contiene 3,5 mg (<1 mmol) de sodio.
Cada vial de 1000 mg contiene 17,5 mg (<1 mmol) de sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para solución para perfusión.
Polvo o comprimido blanco liofilizado.
El pH de la solución reconstituida en cloruro sódico al 0,9 % oscila entre 2,7 y 3,3.
La osmolalidad de la solución reconstituida (38 mg/ml de gemcitabina (en forma de hidrocloruro)) en cloruro sódico al 0,9 % oscila entre 706 y 765 mOsmol/kg.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
La gemcitabina está indicada para el tratamiento del cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico en combinación con cisplatino.
La gemcitabina está indicada para el tratamiento de los pacientes con adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico.
La gemcitabina, en combinación con cisplatino, está indicada como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico. La gemcitabina en monoterapia puede considerarse en los pacientes de edad avanzada o con estado funcional 2.
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La gemcitabina está indicada para el tratamiento de los pacientes con carcinoma de ovario epitelial localmente avanzado o metastásico en combinación con carboplatino en pacientes con recidiva de la enfermedad tras un intervalo sin recurrencia de al menos 6 meses tras el tratamiento de primera línea con platino.
La gemcitabina, en combinación con paclitaxel, está indicada para el tratamiento de los pacientes con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico no operable que hayan presentado recidiva tras quimioterapia adyuvante/neoadyuvante. La quimioterapia previa debe haber incluido una antraciclina, salvo que esté clínicamente contraindicado.
4.2 Posología y forma de administración
La gemcitabina sólo se prescribirá por un médico cualificado para el uso de quimioterapia contra el cáncer.
Posología
Cáncer de vejiga Uso combinado
La dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m2, administrados en perfusión durante 30 minutos. La dosis se administrará los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días en combinación con cisplatino. El cisplatino se administra a una dosis recomendada de 70 mg/m2 el día 1 después de la gemcitabina o el día 2 de cada ciclo de 28 días. Se repite entonces este ciclo de 4 semanas. Podrá aplicarse una reducción de la dosis con cada ciclo o en un mismo ciclo sobre la base del grado de toxicidad sufrida por el paciente.
Cáncer de páncreas
La dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m2, administrados en perfusión durante 30 minutos. Se repetirá una vez a la semana durante un máximo de 7 semanas, seguidas de una semana de reposo. Los ciclos posteriores consistirán en inyecciones una vez a la semana durante 3 semanas seguidas de cada 4 semanas. Podrá aplicarse una reducción de la dosis con cada ciclo o en un mismo ciclo sobre la base del grado de toxicidad sufrida por el paciente.
Cáncer de pulmón no microcítico Monoterapia
La dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m2, administrados en perfusión durante 30 minutos. Se repetirá una vez a la semana durante 3 semanas, seguidas de un período de reposo de una semana. Se repite entonces este ciclo de 4 semanas.
Podrá aplicarse una reducción de la dosis con cada ciclo o en un mismo ciclo sobre la base del grado de toxicidad sufrida por el paciente.
Uso combinado
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La dosis recomendada de gemcitabina es de 1250 mg/m2 de superficie corporal administrados en una perfusión intravenosa de 30 minutos el día 1 y el 8 del ciclo de tratamiento (21 días). Podrá aplicarse una reducción de la dosis con cada ciclo o en un mismo ciclo sobre la base del grado de toxicidad sufrida por el paciente.
Se ha utilizado cisplatino a dosis de 75-100 mg/m2 una vez cada 3 semanas.
Cáncer de mama Uso combinado
Se recomienda gemcitabina en combinación con paclitaxel utilizando paclitaxel (175 mg/m2) administrado el día 1 durante aproximadamente 3 horas en una perfusión intravenosa, seguido de gemcitabina (1250 mg/m2) en una perfusión intravenosa de 30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días.
Podrá aplicarse una reducción de la dosis con cada ciclo o en un mismo ciclo sobre la base del grado de toxicidad sufrida por el paciente. Los pacientes tendrán que presentar un recuento absoluto de granulocitos de al menos 1.500 (x 106/l) antes del inicio de la combinación de gemcitabina + paclitaxel.
Cáncer de ovario Uso combinado
Se recomienda gemcitabina en combinación con carboplatino utilizando gemcitabina 1000 mg/m2 administrada los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días en una perfusión intravenosa de 30 minutos. Tras la gemcitabina, se administrará carboplatino el día 1 según un área bajo la curva (AUC) de 4,0 mg/ml-min. Podrá aplicarse una reducción de la dosis con cada ciclo o en un mismo ciclo sobre la base del grado de toxicidad sufrida por el paciente.
Vigilancia de la toxicidad y modificación de la dosis por toxicidad Modificación de la dosis por toxicidad no hematológica
Periódicamente se llevará a cabo una exploración física y controles de la función renal y hepática para detectar cualquier toxicidad no hematológica. Podrá aplicarse una reducción de la dosis con cada ciclo o en un mismo ciclo sobre la base del grado de toxicidad sufrida por el paciente. En general en caso de toxicidad no hematológica grave (de grado 3 ó 4), excepto nauseas/vómitos, se aplazará el tratamiento con gemcitabina o se reducirá dependiendo del criterio del médico encargado del tratamiento. Las dosis se retrasarán hasta que la toxicidad se haya resuelto en opinión del médico.
Para el ajuste de la dosis de cisplatino, carboplatino y paclitaxel en tratamiento combinado, consulte la ficha técnica correspondiente.
Modificación de la dosis por toxicidad hematológica Inicio de un ciclo
Para todas las indicaciones, se debe vigilar en el paciente antes de cada dosis el recuento de plaquetas y de granulocitos.
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Los pacientes deberán presentar un recuento absoluto de granulocitos de al menos 1.50 0 (x 106/l) y un recuento de plaquetas de 100.000 (x 106/l) antes del inicio de un ciclo.
Dentro de un ciclo
Las modificaciones de la dosis de gemcitabina en un mismo ciclo se efectuarán según las tablas siguientes:
|
Modificación de la dosis de gemcitabina en un mismo ciclo para el cáncer de vejiga, CPNM y cáncer de páncreas, administrada en monoterapia o en combinación con cisplatino | ||
|
Recuento absoluto de granulocitos (x 106/l) |
Recuento de plaquetas (x 106/l) |
Porcentaje de dosis estándar de Gemcitabina Strides (%) |
|
> 1.000 y |
> 100.000 |
100 |
|
500-1.000 o |
50.000-100.000 |
75 |
|
<500 o |
< 50.000 |
Omitir dosis * |
*El tratamiento omitido no se reanudará en un mismo ciclo hasta que el recuento absoluto de granulocitos no alcance al menos 500 (x106/l) y el recuento de plaquetas alcance 50.000 (x106/l).
|
Modificación de la dosis de gemcitabina en un mismo ciclo para el cáncer de mama, administrada en combinación con paclitaxel | ||
|
Recuento absoluto de granulocitos (x 106/l) |
Recuento de plaquetas (x 106/l) |
Porcentaje de dosis estándar de Gemcitabina Strides (%) |
|
> 1.200 y |
>75.000 |
100 |
|
1.000- <1.200 o |
50.000-75.000 |
75 |
|
700- <1.000 y |
> 50.000 |
50 |
|
<700 o |
<50.000 |
Omitir dosis * |
*El tratamiento omitido no se reanudará dentro de un mismo ciclo. El tratamiento comenzará el día 1 del ciclo siguiente una vez el recuento absoluto de granulocitos alcance al menos 1.500 (x106/l) y el recuento de plaquetas alcance 100.000 (x106/l).
|
Modificación de la dosis de gemcitabina en un mismo ciclo para el cáncer de ovario, administrada en combinación con paclitaxel | ||
|
Recuento absoluto de granulocitos (x 106/l) |
Recuento de plaquetas (x 106/l) |
Porcentaje de dosis estándar de Gemcitabina Strides (%) |
|
> 1.500 y |
> 100.000 |
100 |
|
1000-1.500 o |
75.000-100.000 |
50 |
|
<1000 o |
< 75.000 |
Omitir dosis * |
*El tratamiento omitido no se reanudará dentro de un mismo ciclo. El tratamiento comenzará el día 1 del ciclo siguiente una vez el recuento absoluto de granulocitos alcance al menos 1.500 (x106/l) y el recuento de plaquetas alcance 100.000 (x106/l).
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Modificaciones de la dosis por toxicidad hematológica en ciclos posteriores, para todas las indicaciones
La dosis de gemcitabina se reducirá a un 75% de la dosis de inicio del ciclo original, en el caso de las siguientes toxicidades hematológicas:
• Recuento absoluto de granulocitos < 500 x 106/1 durante más de 5 días
• Recuento absoluto de granulocitos < 100 x 106/1 durante más de 3 días
• Neutropenia febril
• Plaquetas < 25.000 x 106/l
• Retraso del ciclo de más de 1 semana por toxicidad Forma de administración
Gemcitabina Strides se tolera bien durante la perfusión y podrá administrarse en régimen ambulatorio. Si se produce extravasación, generalmente debe suspenderse la perfusión inmediatamente y comenzarse de nuevo en otro vaso sanguíneo. Se vigilará atentamente al paciente tras la administración.
Para las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal o hepática
La gemcitabina se usará con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal ya que no hay información suficiente de ensayos clínicos para recomendaciones posológicas claras en estas poblaciones de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).
Población de edad avanzada (> 65 años)
La gemcitabina se ha tolerado bien en pacientes mayores de 65 años. No hay pruebas que indiquen que sea necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada, aparte de lo ya recomendado para todos los pacientes (ver sección 5.2).
Población pediátrica (> 18 años)
No se recomienda el uso de gemcitabina en niños menores de 18 años debido a la insuficiencia de datos de seguridad y de eficacia.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Lactancia (ver sección 4.6).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
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Se ha demostrado que la prolongación del tiempo de perfusión y el aumento de la frecuencia de las dosis aumentan la toxicidad.
Toxicidad hematológica
La gemcitabina puede suprimir la función de la médula ósea, manifestándose como leucopenia, trombocitopenia y anemia.
En los pacientes que reciban gemcitabina antes de cada dosis se vigilará el recuento de leucocitos y el recuento de plaquetas. Se considerará la suspensión o modificación del tratamiento cuando se detecte una depresión de la médula ósea inducida farmacológicamente (ver sección 4.2). Sin embargo, la mielodepresión es de corta duración y normalmente no lleva a la reducción de la dosis y rara vez a la interrupción del tratamiento.
El recuento de sangre periférica puede continuar deteriorándose tras suspender la administración de gemcitabina. En pacientes con alteración de la función de la médula ósea, el tratamiento se iniciará con precaución.
Igual que con otros tratamientos citotóxicos, debe considerarse el riesgo de acumulación de depresión de la médula ósea cuando el tratamiento con gemcitabina se administre junto con otra quimioterapia.
Insuficiencia hepática
La administración de gemcitabina a pacientes con metástasis hepática concomitante o antecedentes previos de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática puede provocar un agravamiento de la insuficiencia hepática de base.
Se realizará periódicamente una evaluación analítica de la función renal y la hepática (con pruebas virológicas).
La gemcitabina se usará con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal ya que no hay información suficiente de ensayos clínicos que permita dar unas recomendaciones posológicas claras en esta población de pacientes (ver sección 4.2).
Radioterapia concomitante
Radioterapia concomitante (administrada junta o separada <7 días): Se ha comunicado toxicidad (ver en la sección 4.5 los detalles y recomendaciones de uso).
Vacunas vivas
No se recomienda la vacuna contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas en los pacientes tratados con gemcitabina (ver sección 4.5).
Cardiovascular
Debido al riesgo de trastornos cardíacos o vasculares con gemcitabina, se debe tener especial precaución en los pacientes con antecedentes de episodios cardiovasculares.
Pulmonar
Se han notificado efectos pulmonares (como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de dificultades respiratorias del adulto (ARDS)) junto con el tratamiento con gemcitabina.
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No se conoce la etiología de estos efectos. Si aparecen esos efectos, se considerará la interrupción del tratamiento con gemcitabina. El uso temprano de medidas de apoyo complementarias puede ayudar a aliviar el trastorno.
Renal
Se han notificado en raras ocasiones observaciones clínicas compatibles con un síndrome urémico hemolítico (HUS) en los pacientes que recibieron gemcitabina (ver sección 4.8). Se suspenderá la gemcitabina ante los primeros signos de pruebas de anemia hemolítica microangiopática, como hemoglobina en rápida reducción, con trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre o LDH. La insuficiencia renal puede no ser reversible al interrumpir el tratamiento y puede requerir diálisis.
Fertilidad
En estudios de fertilidad, la gemcitabina provocó hipoespermatogénesis en ratones macho (ver sección 5.3.). Por tanto, se aconseja a los varones tratados con gemcitabina no engendrar hijos durante y hasta 6 meses después del tratamiento y buscar asesoramiento sobre la crioconservación del esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad por el tratamiento con gemcitabina (ver sección 4.6).
Sodio
Gemcitabina Strides 200 mg contiene 3,5 mg (<1 mmol) de sodio por vial. Debe tenerse en cuenta en pacientes con dietas controladas en sodio.
emcitabina Strides 1000 mg contiene 17,5 mg (<1 mmol) de sodio por vial. Debe ;nerse en cuenta en pacientes con dietas controladas en sodio.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacciones (ver sección 5.2).
Radioterapia
Concomitante (administrada conjuntamente o en < 7 días) - La toxicidad relacionada con este tratamiento multimodalidad depende de muchos factores distintos, como la dosis de gemcitabina, frecuencia de administración de la gemcitabina, dosis de radiación, técnica de programación de la radioterapia, el tejido diana y el volumen diana.
Los estudios pre-clínicos y clínicos han mostrado que la gemcitabina tiene actividad radiosensibilizante. En un ensayo único, en el que se administró gemcitabina a una dosis de 1.000 mg/m2 concomitantemente durante un máximo de 6 semanas seguidas con radiación terapéutica del tórax en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, se observó una toxicidad significativa en forma de mucositis grave y potencialmente mortal, especialmente esofagitis, y neumonitis en los pacientes que recibieron grandes volúmenes de radioterapia [mediana de los volúmenes de tratamiento 4.795 cm3]. Los estudios realizados posteriormente indicaron que es posible administrar gemcitabina a
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dosis inferiores con radioterapia concomitante con una toxicidad previsible, como un estudio de fase II en cáncer de pulmón no microcítico, donde se aplicaron dosis de radiación en el tórax de 66 Gy concomitantemente con la administración con gemcitabina (600 mg/m2, cuatro veces) y cisplatino (80 mg/m2 dos veces) durante 6 semanas. Todavía no se ha determinado el regimen óptimo para la administración segura de gemcitabina con dosis terapéuticas de radicación en todos los tipos de tumor.
No concomitante (administrada >7 días)- El análisis de los datos no indica ningún aumento de la toxicidad cuando se administra gemcitabina más de 7 días antes o después de la radiación, que no sea el recuerdo de la radiación. Los datos indican que la gemcitabina puede iniciarse después de que se hayan resuelto los efectos agudos de la radiación o al menos una semana después de la radiación.
Se han comunicado daños provocados por la radiación en los tejidos diana (p.ej., esofagitis, colitis y neumonitis) junto con el uso concomitante y no concomitante de gemcitabina.
Otros
No se recomiendan las vacunas para la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas por el riesgo de enfermedad sistémica posiblemente mortal, especialmente en pacientes inmunodeprimidos.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se dispone de datos suficientes sobre el uso de gemcitabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3.). Sobre la base de los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción de la gemcitabina, esta sustancia no se utilizará durante el embarazo salvo que esté claramente indicado.
Se aconsejará a las mujeres que no se queden embarazadas durante el tratamiento con gemcitabina y que adviertan a su médico inmediatamente si después de todo se quedasen embarazadas.
Lactancia
No se sabe si la gemcitabina se excreta en la leche materna y no pueden descartarse los efectos adversos en los lactantes. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con gemcitabina.
Fertilidad
En estudios de fertilidad, la gemcitabina provocó hipoespermatogénesis en ratones macho (ver sección 5.3.). Por tanto, se aconseja a los varones tratados con gemcitabina no engendrar hijos durante y hasta 6 meses después del tratamiento y buscar asesoramiento sobre la crioconservación del esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad por el tratamiento con gemcitabina.
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4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se ha comunicado que la gemcitabina provoca somnolencia leve o moderada, especialmente en combinación con el consumo de alcohol. Se advertirá a los pacientes que no deben conducir o utilizar máquinas hasta que se haya determinado que no les produce somnolencia.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas al medicamento notificadas con más frecuencia en relación con el tratamiento con gemcitabina incluyen:
náuseas con o sin vómitos, aumento de las transaminasas hepáticas (AST/ALT) y de la fosfatasa alcalina, comunicados en alrededor del 60 % de los pacientes; proteinuria y hematuria notificados en alrededor del 50 % de los pacientes; disnea notificada en el 10-40 % de los pacientes (la mayor incidencia en pacientes con cáncer de pulmón); se produce eczema cutáneo alérgico en alrededor del 25 % de los pacientes, que va acompañado de picor en el 10 % de los pacientes.
La frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas se ven afectadas por la dosis, la velocidad de infusión y los intervalos entre las dosis (ver sección 4.4). Las reacciones adversas limitantes de la dosis son reducciones del recuento de trombocitos, leucocitos y granulocitos (ver sección 4.2).
Datos de ensayos clínicos
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1000), muy raras (<1/10.000).
En la tabla siguiente se presentan los efectos no deseados y las frecuencias se basan en los datos de ensayos clínicos. En cada grupo de frecuencia las reacciones adversas se presentan por orden de gravedad decreciente.
|
Clasificación de órganos del sistema |
Agrupación por frecuencia |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes • Leucopenia (Neutropenia Grado 3 = 19,3 %; Grado 4 = 6 %). La depresión de la médula ósea suele ser leve o moderada y afecta principalmente al recuento de granulocitos (ver sección 4.2). • Trombocitopenia • Anemia Frecuentes • Neutropenia febril |
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|
Muy raros • Trombocitosis | |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Muy raros • Reacción anafilactoide |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Frecuentes • Anorexia |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Frecuentes • Cefalea • Insomnio. • Somnolencia |
|
Trastornos cardiacos |
Raros • Infarto de miocardio |
|
Trastornos vasculares |
Raros • Hipotensión |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy frecuentes • Disnea -normalmente leve y remite enseguida sin tratamiento Frecuentes • Tos • Rinitis Poco frecuentes • Neumonitis intersticial (ver sección 4.4). • Broncoespasmo -normalmente leve y pasajero, pero puede requerir tratamiento parenteral |
|
Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes • Vómitos • Náuseas Frecuentes • Diarrea • Estomatitis y úlceras en la boca • Estreñimiento |
|
Trastornos hepatobiliares |
Muy frecuentes • Aumento de las transaminasas hepáticas (AST y ALT) y la fosfatasa alcalina |
|
Frecuentes • Aumento de la bilirrubina |
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|
Raros • Aumento de la gama-glutamil tranferasa (GGT) | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes • Eczema cutáneo alérgico con frecuencia acompañado de prurito • Alopecia Frecuentes • Picores • Sudoración Raros • Ulceras • Formación de vesículas y de llagas • Descamación Muy raros • Reacciones cutáneas graves, como descamación y erupciones cutáneas bullosas |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Frecuentes • Dolor de espalda • Mialgia |
|
Trastornos renales y urinarios |
Muy frecuentes • Hematuria • Proteinuria leve |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuentes • Síntomas pseudogripales - los síntomas más frecuentes son fiebre, cefalea, escalofríos, mialgia, astenia y anorexia. También se han comunicado tos, rinitis, malestar general, sudoración y dificultades para dormir. • Edema/edema periférico, como edema facial. El edema suele ser reversible después de suspender el tratamiento. Frecuentes • Fiebre • Astenia |
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|
• Escalofríos Raros • Reacciones en el punto de inyección -principalmente de carácter leve | |
|
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos |
Toxicidad de la radiación (ver sección 4.5). |
Experiencia de farmacovigilancia (informes espontáneos) de frecuencia no conocida (no puede estimarse por los datos disponibles)
Trastornos del sistema nervioso Accidente cerebrovascular
Trastornos cardiacos
Arritmias, principalmente de carácter supraventricular Insuficiencia cardíaca
Trastornos vasculares
Signos clínicos de vasculitis periférica y gangrena
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Edema pulmonar
Síndrome de dificultades respiratorias del adulto (ver sección 4.4)
Trastornos gastrointestinales Colitis isquémica
Trastornos hepatobiliares
Hepatotoxicidad grave, como insuficiencia hepática y muerte Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Reacciones cutáneas graves, como descamación y erupciones cutáneas bullosas, síndrome de Lyell, síndrome de Steven-Johnson.
Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal (ver sección 4.4).
Síndrome urémico hemolítico (ver sección 4.4)
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Recuerdo de la radiación
Uso combinado en el cáncer de mama
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La frecuencia de las toxicidades hematológicas de grado 3 y 4, especialmente neutropenia, aumenta cuando la gemcitabina se utiliza en combinación con paclitaxel. Sin embargo, el aumento de estas reacciones adversas no está relacionado con un aumento de la incidencia de infecciones o episodios hemorrágicos. La fatiga y la neutropenia febril se producen con más frecuencia cuando la gemcitabina se utiliza en combinación con paclitaxel. La fatiga, no relacionada con anemia, normalmente remite después del primer ciclo.
|
Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 Paclitaxel frente a gemcitabina más paclitaxel | ||||
|
Número (%) de pacientes | ||||
|
Grupo de paclitaxel (N=259) |
Grupo de gemcitabina más paclitaxel (N=262) | |||
|
Grado 3 |
Grado 4 |
Grado 3 |
Grado 4 | |
|
Analítica | ||||
|
Anemia |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
|
Trombocitopenia |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
|
Neutropenia |
11 (4.2) |
17 (6.6)* |
82 (31.3) |
45 (17.2)* |
|
No analítica | ||||
|
Neutropenia febril |
3 (1.2) |
0 |
12 (4.6) |
1(0.4) |
|
Fatiga |
3 (1.2) |
1 (0.4) |
15 (5.7) |
2 (0.8) |
|
Diarrea |
5 (1.9) |
0 |
8 (3.1) |
0 |
|
Neuropatía motora |
2(0.8) |
0 |
6(2.3) |
1(0.4) |
|
Neuropatía sensorial |
9(3.5) |
0 |
14(5.3) |
1(0.4) |
*Neutropenia de grado 4 de más de 7 días de duración en el 12,6 % de los pacientes en el grupo combinado y el 5,0 % de los pacientes del grupo de paclitaxel.
Uso combinado en el cáncer de vejiga
|
Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 MVAC frente a gemcitabina más cisplatino | ||||
|
Número (%) de pacientes | ||||
|
Grupo de MVAC |
Grupo de gemcitabina | |||
|
(metotrexato, vinblastina, |
más cisplatino | |||
|
doxorubicina y cisplatino) |
(N=200) | |||
|
(N= |
196) | |||
|
Grado 3 |
Grado 4 |
Grado 3 |
Grado 4 | |
|
Analítica | ||||
|
Anemia |
30(16) |
4(2) |
47(24) |
7(4) |
|
Trombocitopenia |
15(8) |
25(13) |
57(29) |
57(29) |
|
No analítica | ||||
|
Náuseas y vómitos |
37(19) |
3(2) |
44(22) |
0(0) |
|
Diarrea |
15(8) |
1(1) |
6(3) |
0(0) |
|
Infección |
19(10) |
105)_ |
4(2)_ |
JÍ1_ |
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|
Estomatitis |
34(18) |
8(4) |
2(1) |
0(0) |
Uso combinado en el cáncer de ovario
|
Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 Carboplatino frente a gemcitabina más carboplatino | ||||
|
Número (%) de pacientes | ||||
|
Grupo de carboplatino (N=174) |
Grupo de gemcitabina más carboplatino (N=175) | |||
|
Grado 3 |
Grado 4 |
Grado 3 |
Grado 4 | |
|
Analítica | ||||
|
Anemia |
10(5,7) |
4(2,3) |
39(22.3) |
9(5,1) |
|
Neutropenia |
19(10,9) |
2(1,1) |
73(41,7) |
50(28,6) |
|
Trombocitopenia |
18(10,3) |
2(1,1) |
53(30,3) |
8(4,6) |
|
Leucopenia |
11(6,3) |
1(0,6) |
84(48,0) |
9(5,1) |
|
No analítica | ||||
|
Hemorragias |
0(0,0) |
0(0,0) |
3(1,8) |
(0,0) |
|
Neutropenia febril |
0(0,0) |
0(0,0) |
2(1,1) |
(0,0) |
|
Infección sin neutropenia |
0(0) |
0(0,0) |
(0,0) |
1(0,6) |
La neuropatía sensorial también fue más frecuente en el grupo combinado que en el grupo de monoterapia con carboplatino.
4.9 Sobredosis
No se conoce ningún antídoto contra la sobredosis de gemcitabina. Se han administrado 5700 mg/m2 mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas con una toxicidad clínicamente aceptable. En caso de sospecha de sobredosis, se vigilará al paciente realizando los hemogramas pertinentes y con tratamiento complementario cuando sea necesario.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: análogos de la pirimidina. Código ATC: L01BC05 Actividad citotóxica en cultivos celulares
La gemcitabina muestra efectos citotóxicos importantes frente a una diversidad de células tumorales murinas y humanas cultivadas. Su acción es específica de cada fase, de forma que la gemcitabina elimina principalmente las células en proceso de síntesis
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de ADN (fase S) y, en ciertas circunstancias, bloquea la progresión de las células en el cruce del límite de la fase G1/S. In vitro, el efecto citotóxico de la gemcitabina depende de la concentración y del tiempo.
Actividad antitumoral en modelos preclínicos
En modelos tumorales animales, la actividad antitumoral de la gemcitabina depende de la pauta posológica. Cuando la gemcitabina se administra diariamente, se observa una elevada mortalidad entre los animales, pero con una mínima actividad antitumoral. Sin embargo, si la gemcitabina se administra cada tercer o cuarto día, puede administrarse en dosis no mortales con una actividad antitumoral considerable frente a un amplio espectro de tumores de ratones.
Mecanismo de acción
Metabolismo celular y mecanismo de acción: La gemcitabina (dFdC), que es un antimetabolito de la pirimidina, se metaboliza intracelularmente por las cinasas de nucleósidos a los nucleósidos activos difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP) El efecto citotóxico de la gemcitabina se debe a la inhibición de la síntesis del ADN por dos mecanismos de acción por dFdCDP y dFdCTP. En primer lugar, el dFdCDP inhibe la ribonucleótido reductasa, que es responsable de forma única de la catalización de las reacciones que producen desoxinucléosidos trifosfatos (dCTP) para la síntesis de ADN. La inhibición de esta enzima por dFdCDP reduce la concentración de desoxinucleósidos en general y, en particular, de dCTP. En segundo lugar, dFdCTP compite con dCTP por la incorporación al ADN (auto-potenciación).
Además, también puede incorporarse una pequeña cantidad de gemcitabina al ARN. Por tanto, la reducción de la concentración intracelular de dCTP potencia la incorporación del dFdCTP al ADN. La ADN polimerasa épsilon carece de capacidad para eliminar la gemcitabina y reparar las hebras del ADN en crecimiento.
Después de que la gemcitabina se incorpora al ADN, se añade otro nucleótido a las hebras de ADN en crecimiento. Tras esta incorporación se produce esencialmente una inhibición total de la posterior síntesis de ADN (terminación de cadena enmascarada). Tras su incorporación al ADN, la gemcitabina parece inducir la muerte celular programada conocida como apoptosis.
Datos clínicos Cáncer de vejiga
Un estudio aleatorizado de fase III en 405 pacientes con carcinoma de células transicionales uroteliales avanzado o metastásico no mostró ninguna diferencia entre los dos grupos de tratamiento, gemcitabina/cisplatino frente a
metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC), en cuanto a la mediana de la supervivencia (12,8 y 14,8 meses, respectivamente, p=0.547), el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (7,4 y 7,6 meses, respectivamente, p=0,842) y el índice de respuesta (49,4% y 45,7%, respectivamente, p=0,512). Sin embargo, la combinación de gemcitabina y cisplatino presentó un mejor perfil de toxicidad que MVAC.
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Cáncer de páncreas
En un estudio aleatorizado de fase III en 126 pacientes con cáncer de páncreas avanzado o metastásico, la gemcitabina mostró un índice de respuesta clínicamente significativamente mayor que el 5-fluorouracilo (23,8% y 4,8% respectivamente, p=0,0022). Además, se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta la progresión de 0,9 a 2,3 meses (orden logarítmico p<0,0002) y una prolongación estadísticamente significativa de la mediana de la supervivencia de 4,4 a 5,7 meses (orden logarítmico p<0,0024) en los pacientes tratados con gemcitabina en comparación con los pacientes tratados con 5-fluorouracilo.
Cáncer de pulmón no microcítico
En un estudio aleatorizado de fase III en 522 pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico inoperable, la gemcitabina en combinación con cisplatino mostró un índice de respuesta significativamente mayor que el cisplatino solo (31,0 % y 12,0 %, respectivamente, p<0,0001). Además, se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta la progresión de 3,7 a 5,6 meses (orden logarítmico p<0,0012) y una prolongación estadísticamente significativa de la mediana de la supervivencia de 7,6 a 9,1 meses (orden logarítmico p<0,0024) en los pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino en comparación con los pacientes tratados con cisplatino.
En otro estudio aleatorizado de fase III en 135 pacientes con CPNM en estadio IIIB o IV, una combinación de gemcitabina y cisplatino mostró un índice de respuesta significativamente mayor que una combinación de cisplatino y etopósido (40,6 % y 21,2 %, respectivamente, p=0,025). Se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta la progresión, de 4,3 a 6,9 meses (p=0,014) en los pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino en comparación con los pacientes tratados con etopósido/cisplatino.
En ambos estudios, se observó que la tolerabilidad era similar en los dos grupos de tratamiento.
Carcinoma de ovario
En un estudio aleatorizado de fase III, se aleatorizó a 356 pacientes con carcinoma de ovario epitelial avanzado con recidiva al menos 6 meses después de terminar el tratamiento con platino a un tratamiento con gemcitabina y carboplatino (GCb), o carboplatino (Cb). Se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta la progresión de la enfermedad, de 5,8 a 8,6 meses (orden logarítmico p= 0,0038) en los pacientes tratados con GCb en comparación con los pacientes tratados con Cb. Las diferencias en el índice de respuesta del 47,2 % en el grupo de GCb frente al 30,9 % en el grupo de Cb (p=0,0016) y la mediana de la supervivencia de 128 meses (GCb) frente a 17,3 (Cb) (p=0,73) fueron favorables al grupo de GCb.
Cáncer de mama
En un estudio aleatorizado de fase III en 529 pacientes con cáncer de mama inoperable localmente recurrente o metastásico con recidiva tras quimioterapia adyuvante/neoadyuvante, la gemcitabina en combinación con paclitaxel mostró una prolongación estadísticamente significativa de la progresión documentada de la enfermedad de 3,98 a 6,14 meses (orden logarítmico p=0,0002) en los pacientes
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tratados con gemcitabina/paclitaxel en comparación con los pacientes tratados con paclitaxel. Tras 377 muertes, la supervivencia global fue de 18,6 meses frente a 15,8 meses (orden logarítmico p=0,0489, HR 0,82) en los pacientes tratados con gemcitabina/paclitaxel en comparación con los pacientes tratados con paclitaxel y el índice de respuesta global fue del 41,4 % y del 26,2 % respectivamente (p= 0,0002).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Se ha investigado la farmacocinética de la gemcitabina en 353 pacientes de siete estudios. Las 121 mujeres y 232 hombres tenían edades comprendidas entre los 29 y los 79 años. De estos pacientes, aproximadamente el 45 % sufrían cáncer de pulmón no microcítico y en el 35 % se diagnóstico un cáncer de páncreas. Se obtuvieron los siguientes parámetros farmacocinéticos con dosis que oscilaron entre 500 y 2.592 mg/m2 que se administraron en perfusión de 0,4 a 1,2 horas.
Las concentraciones plasmáticas (obtenidas en los 5 minutos posteriores al final de la perfusión) fueron de 3,2 a 45,4 pg/ml. Las concentraciones plasmát icas del compuesto original tras una dosis de 1.000 mg/m2/30 minutos son mayores de 5 pg/ml durante aproximadamente 30 minutos después de finalizar la perfusión y mayores de 0,4 pg/ml durante otra hora.
Distribución
El volumen de distribución del compartimento central fue de 12,4 l/m2 en las mujeres y de 17,5 l/m2 en los hombres (la variabilidad interindividual fue del 91,9 %). El volumen de distribución del compartimento periférico fue de 47,4 l/m2. El volumen del compartimento periférico no fue sensible al género.
Se consideró que la unión a proteínas plasmáticas era insignificante.
Semivida: Osciló entre 42 y 94 minutos, dependiendo de la edad y del género. Con la pauta posológica recomendada, la eliminación de la gemcitabina será prácticamente total en las 5 a 11 horas siguientes al comienzo de la perfusión. La gemcitabina no se acumula cuando se administra una vez a la semana.
Trastornos
La gemcitabina se metaboliza rápidamente por la citidina deaminasa en el hígado, riñón, sangre y otros tejidos.
El metabolismo intracelular de la gemcitabina produce mono, di y trifosfatos de la gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP) de los cuales dFdCDP y dFdCTP se consideran activos. No se han detectado estos metabolitos intracelulares en plasma ni orina. El metabolito principal, 2'-deoxi-2', 2'-difluorouridina (dFdU), no es activo y se encuentra en plasma y orina.
Excreción
El aclaramiento sistémico osciló entre 29,2 l/h/m2 y 92,2 /h/m2, dependiendo del género y la edad (la variabilidad interindividual fue del 52,2 %). El aclaramiento fue aproximadamente un 25 % menor en las mujeres que en los hombres. Aunque rápido, el aclaramiento parece disminuir con la edad tanto en hombres como en mujeres. Con la dosis recomendada de gemcitabina de 1000 mg/m2 administrados en una perfusión
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de 30 minutos, los valores inferiores de aclaramiento de hombres y mujeres no requieren reducir la dosis de gemcitabina.
Excreción urinaria: Menos del 10 % se excreta como fármaco inalterado.
El aclaramiento renal fue de 2 a 7 l/h/m2.
Durante la semana siguiente a la administración, se recupera entre el 92 y el 98 % de la dosis de gemcitabina administrada, el 99 % en orina, principalmente en forma de dFdU y el 1 % de la dosis se excreta en las heces.
Cinética de dFdCTP
Este metabolito puede encontrarse en las células mononucleares de sangre periférica y la información que sigue se refiere a estas células. Las concentraciones intracelulares aumentan de manera proporcional a las dosis de gemcitabina de 35-350 mg/m2/30-minutos, obteniendo concentraciones en estado estacionario de 0,4-5 pg/ml. A concentraciones plasmáticas de gemcitabina superiores a 5 pg/ml, los niveles de dFdCTP no aumentan, lo que indica que la formación es saturable en estas células. Semivida de eliminación terminal: 0,7-12 horas.
Cinética de dFdU.
Concentraciones plasmáticas máximas (3-15 minutos después de finalizar la perfusión de 30 minutos, 1000 mg/m2): 28-52 pg/ml.
Concentración mínima tras administración una vez a la semana: 0,07-1,12 pg/ml, sin acumulación aparente.
Curva de la concentración plasmática trifásica frente al tiempo, semivida media de fase terminal - 65 horas (intervalo 33-84 h).
Formación de dFdU del compuesto original: 91 %-98 %.
Volumen medio de distribución del compartimento central: 18 l/m2 (intervalo 11-22 l/m2).
Volumen de distribución medio en estado estacionario (Vss): 150 l/m2 (intervalo 96228 l/m2).
Distribución tisular: Amplia.
Aclaramiento medio aparente: 2,5 l/m2 (intervalo 1-4 l/h/m2).
Excreción urinaria: Todo.
Tratamiento combinado con gemcitabina y paclitaxel
El tratamiento combinado no alteró la farmacocinética de gemcitabina ni de
paclitaxel.
Tratamiento combinado con gemcitabina y carboplatino
Administrada en combinación con carboplatino, la farmacocinética de la gemcitabina no se vio alterada.
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal leve o moderada (VFG de 30 ml/min a 80 ml/min) no tiene un efecto uniforme significativo en la farmacocinética de la gemcitabina.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
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En estudios de dosis repetidas de hasta 6 meses de duración en ratones y perros, la observación principal fue la supresión hematopoyética dependiente de la pauta y de la dosis, que fue reversible.
La gemcitabina es mutágena en un ensayo de mutación in vitro y un ensayo de micronúcleo en la médula ósea in vivo.
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar la carcinogenicidad.
En estudios en fertilidad, la gemcitabina provocó hipoespermatogénesis reversible en ratones macho. No se ha detectado ningún efecto en la fertilidad de las hembras.
La evaluación de los estudios en animales experimentales ha mostrado toxicidad en la reproducción, p.ej., defectos congénitos y otros efectos en el desarrollo del embrión o del feto, el curso de la gestación o el desarrollo post-natal.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Manitol (E421)
Acetato sódico (E262)
Ácido clorhídrico (E507) (para ajuste del pH) Hidróxido de sodio (E507) (para ajuste del pH)
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.
6.3 Periodo de validez
Viales no abiertos: 2 años.
Solución reconstituida:
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25°C. Por cuestiones microbiológicas, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían mayores de 24 horas a 25°C. No deben refrigerarse las soluciones reconstituidas de gemcitabina, ya que puede producirse recristalización.
6.4 Precauciones especiales de conservación
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No requiere condiciones especiales de conservación.
Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver la sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Vial de vidrio tubular de sílex tipo I con tapón de caucho de bromobutilo de color gris oscuro, sellado con un sello de aluminio flip off de color amarillo claro.
Caja que contiene un solo vial con 200 mg (vial de 10 ml) o 1000 mg (vial de 50 ml) de gemcitabina.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Manipulación
Deben observarse las precauciones de seguridad habituales para los citostáticos al preparar y eliminar la solución para perfusión. La manipulación de la solución para perfusión debe hacerse en una caja de seguridad, usando batas y guantes protectores. Si no se dispone de una caja de seguridad, el equipo se complementará con una mascarilla y gafas protectoras
Si el preparado entra en contacto con los ojos, puede provocar una fuerte irritación. Aclárese inmediatamente los ojos con agua abundante. Si la irritación persiste, debe consultar a un médico. Si la solución se derramase sobre la piel aclárese inmediatamente con agua.
Instrucciones para la reconstitución (y posterior dilución, si se realiza)
El único diluyente aprobado para la reconstitución del polvo estéril de gemcitabina es una solución inyectable estéril de cloruro sódico (0,9%) de 9 mg/ml (sin conservantes). Por cuestiones de solubilidad, la concentración máxima de gemcitabina a la reconstitución es de 40 mg/ml. La reconstitución a concentraciones mayores de 40 mg/ml puede producir una disolución incompleta y debe evitarse.
1. Utilice una técnica aséptica durante la reconstitución y cualquier posterior dilución de gemcitabina para la administración de la perfusión intravenosa.
2. Para la reconstitución, se añaden 5 ml de una solución inyectable estéril de 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9 %), sin conservantes, al vial de 200 mg o 25 ml de una solución inyectable estéril de 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9 %), sin conservantes, al vial de 1000 mg El volumen total tras la reconstitución es de 5,26 ml (vial de 200 mg) ó 26,3 ml (vial de 1000 mg), respectivamente. Esto produce una concentración de gemcitabina de 38 mg/ml, teniendo en cuenta el volumen de desplazamiento del polvo liofilizado. Agitar para disolver. Puede realizarse una posterior dilución con una solución inyectable estéril de 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9 %), sin conservantes. La solución reconstituida es una solución transparente incolora o de color amarillo claro.
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3. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente por si hubiese partículas o decoloración antes de la administración. Si se observan partículas, no se debe administrar.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Strides Arcolab International Limited Unit 4, Metro Centre,
Tolpits Lane,
Watford, Hertfordshire,
WD18 9SS REINO UNIDO
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Noviembre 2012
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Septiembre 2011