FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Gemcitabina Actavis 200 mg polvo para solución para perfusión EFG Gemcitabina Actavis 1.000 mg polvo para solución para perfusión EFG Gemcitabina Actavis 2.000 mg polvo para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un mililitro de la solución reconstituida para perfusión (ver sección 6.6) contiene 38 mg de gemcitabina (como hidrocloruro).

Gemcitabina Actavis 200 mg:

Cada vial contiene 200 mg de gemcitabina (como hidrocloruro).

Contiene aproximadamente 0,15 mmoles (3,56 mg) de sodio por vial de 200 mg.

Gemcitabina Actavis 1 g:

Cada vial contiene 1 g de gemcitabina (como hidrocloruro).

Contiene aproximadamente 0,77 mmoles (17,81 mg) de sodio por vial de 1 g.

Gemcitabina Actavis 2 g:

Cada vial contiene 2 g de gemcitabina (como hidrocloruro).

Contiene aproximadamente 1,54 mmoles (35,62 mg) de sodio por vial de 2 g.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.

Agregado compacto de color blanco o casi blanco. Tras la reconstitución con cloruro de sodio 0,9%, la solución es de transparente a opalescente clara y de incolora a amarilla clara.

El pH de la solución reconstituida con la solución cloruro de sodio 0,9% es 3,0±0,3.

La osmolaridad de la solución reconstituida (38 mg/ml de gemcitabina -como hidrocloruro- con una solución de cloruro de sodio 0,9%) es de 775 mOsm/l.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Gemcitabina está indicada en el tratamiento del cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico, en combinación con cisplatino.

Gemcitabina está indicada en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico.

Gemcitabina, en combinación con cisplatino, está indicada en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico. Puede considerarse la monoterapia con gemcitabina en pacientes ancianos o en aquellos con “performance status” 2.

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Gemcitabina, en combinación con carboplatino, está indicada en el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial de ovario recurrente localmente avanzado o metastásico, que hayan recaído, al menos, 6 meses después de un tratamiento de primera línea basado en un platino.

Gemcitabina, en combinación con paclitaxel, está indicada en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama no operable localmente recurrente o metastásico, que han recaído tras un tratamiento quimioterápico adyuvante o neoadyuvante. El tratamiento quimioterápico previo deberá haber incluido una antraciclina a menos que ésta estuviera clínicamente contraindicada.

4.2 Posología y forma de administración

Sólo debe prescribirse Gemcitabina por un médico especializado en el uso de quimioterapia antineoplásica.

Posología

Cáncer de vejiga Uso en combinación

La dosis recomendada de gemcitabina es de 1.000 mg/m², administrada en perfusión de 30 minutos.

Debe administrarse la dosis los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días, en combinación con cisplatino.

Cisplatino se administra a la dosis recomendada de 70 mg/ m² el día 1 tras la administración de gemcitabina o el día 2 de cada ciclo de 28 días. A continuación se repite este ciclo de 4 semanas.

Puede reducirse la dosis en cada ciclo nuevo o dentro de un ciclo en función del grado de toxicidad experimentado por el paciente.

Cáncer de _páncreas

La dosis recomendada de gemcitabina es de 1.000 mg/m², administrada en perfusión intravenosa de 30 minutos. Esta pauta se repetirá una vez a la semana durante 7 semanas, seguidas de una semana de descanso. Los siguientes ciclos consistirán en perfusiones de gemcitabina una vez a la semana durante 3 semanas consecutivas, seguidas de una semana de descanso. Puede reducirse la dosis en cada ciclo nuevo o dentro de un ciclo en función del grado de toxicidad experimentado por el paciente.

Cáncer de _pulmón no microcítico Monoterapia

La dosis recomendada de gemcitabina es de 1.000 mg/m², administrada en perfusión intravenosa de 30 minutos. Esta pauta se repetirá una vez a la semana durante 3 semanas, seguidas de 1 semana de descanso. A continuación se repite este ciclo de 4 semanas. Puede reducirse la dosis en cada ciclo nuevo o dentro de un ciclo en función del grado de toxicidad experimentado por el paciente.

Uso en combinación

La dosis recomendada de gemcitabina es de 1.250 mg/m² de superficie corporal, administrada en perfusión intravenosa de 30 minutos, los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. Puede reducirse la dosis en cada ciclo nuevo o dentro de un ciclo en función del grado de toxicidad experimentado por el paciente.

Se ha utilizado cisplatino a dosis de 75-100 mg/m² una vez cada 3 semanas.

Cáncer de mama Uso en combinación

Se recomienda utilizar gemcitabina en combinación con paclitaxel según la siguiente pauta: administrar 175 mg/m² de paclitaxel administrado el día 1 en perfusión intravenosa de aproximadamente 3 horas, seguido de gemcitabina (1.250 mg/m²) administrada en perfusión intravenosa de 30 minutos, los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. Puede reducirse la dosis en cada ciclo nuevo o dentro de un ciclo en función del grado de toxicidad experimentado por el paciente. Los pacientes deben tener un recuento total de granulocitos de, al menos, 1.500 (x 10⁶/l) antes de iniciar un nuevo ciclo de gemcitabina en combinación con paclitaxel.

Carcinoma de ovario Uso en combinación

Se recomienda gemcitabina en combinación con carboplatino según la siguiente pauta: gemcitabina (1.000 mg/m²), administrada en perfusión intravenosa de 30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. Carboplatino se administrará el día 1, tras gemcitabina, a una dosis tal que el Área Bajo la Curva (AUC) sea 4,0 mg/mlmin. Puede reducirse la dosis en cada ciclo nuevo o dentro de un ciclo en función del grado de toxicidad experimentado por el paciente.

Monitorización de la toxicidad y modificación de la dosis por toxicidad

Modificación de la dosis por toxicidad no hematolósica

Deben hacerse valoraciones físicas periódicas y controles de las funciones hepática y renal para detectar toxicidad no hematológica. Puede reducirse la dosis en cada ciclo nuevo o dentro de un ciclo en función del grado de toxicidad experimentado por el paciente. En general, en caso de toxicidad no hematológica grave (Grados 3 ó 4), exceptuando náuseas/vómitos, debe interrumpirse o reducirse el tratamiento con gemcitabina según el criterio del médico que está tratando. Debe interrumpirse la administración de las dosis hasta que, en opinión del médico, la toxicidad se haya solucionado.

Para el ajuste de la dosis de cisplatino, carboplatino y paclitaxel en caso de terapia combinada, consultar las Fichas Técnicas correspondientes.

Modificación de la dosis por toxicidad hematolósica Inicio de un ciclo

En todas las indicaciones, y antes de la administración de cada dosis, deben monitorizarse los recuentos de plaquetas y granulocitos del paciente. Antes del inicio de un ciclo, los pacientes deben tener unos recuentos totales de granulocitos de, al menos, 1.500 (x 10⁶/l), y de plaquetas de 100.000 (x 10⁶/l).

Dentro de un ciclo

Las modificaciones de la dosis de gemcitabina dentro de un ciclo deben realizarse según las siguientes tablas:

Modificación de la dosis de gemcitabina dentro de un ciclo, en cáncer de vejiga, cáncer de pulmón no microcítico y cáncer pancreático, administrada en monoterapia o en combinación con cisplatino

Recuento total de granulocitos (x 106/l)		Recuento de plaquetas (x 106/l)	Porcentaje de dosis estándar de gemcitabina (%)
> 1.000	y	> 100.000	100
500-1.000	o	50.000-100.000	75
< 500	o	<50.000	Omitir dosis*
* El tratamiento omitido no será re-iniciado dentro de un ciclo antes de que el recuento total de granulocitos sea de, al menos, 500 (x 106/l), y el de plaquetas, 50.000 (x 106/l).
Modificación de la dosis de gemcitabina dentro de un ciclo, en cáncer de mama, administrada en combinación con paclitaxel
Recuento total de granulocitos (x 106/l)		Recuento de plaquetas (x 106/l)	Porcentaje de dosis estándar de gemcitabina (%)
> 1.200	y	> 75.000	100
1.000 - <1.200	o	50.000-75.000	75
700 - <1.000	y	> 50.000	50
< 700	o	<50.000	Omitir dosis*

* El tratamiento omitido no será re-iniciado dentro de un ciclo. El tratamiento se iniciará el día 1 del siguiente ciclo cuando el recuento total de granulocitos sea de, al menos, 1.500 (x 10⁶/l), y el de plaquetas, 100.000 (x 10⁶/l).

Modificación de la dosis de gemcitabina dentro de un ciclo, en cáncer de ovario, administrada en combinación con carboplatino
Recuento total de granulocitos (x 106/l)	Recuento de plaquetas (x 106/l)	Porcentaje de dosis estándar de gemcitabina (%)
>1.500 y	> 100.000	100
1.000 - 1.500 o	75.000-100.000	50
< 1.000 o	<75.000	Omitir dosis*

* El tratamiento omitido no será re-iniciado dentro de un ciclo. El tratamiento se iniciará el día 1 del siguiente ciclo cuando el recuento total de granulocitos sea de, al menos, 1.500 (x 10⁶/l), y el de plaquetas, 100.000 (x 10⁶/l).

Modificaciones de la dosis por toxicidad hematológica en ciclos posteriores, en todas las indicaciones En caso de las toxicidades hematológicas que se describen a continuación, debe reducirse la dosis de gemcitabina al 75% de la dosis original al inicio del ciclo:

-    Recuento total de granulocitos < 500 x    106/l    durante    más de    5    días

-    Recuento total de granulocitos < 100 x    106/l    durante    más de    3    días

-    Neutropenia febril

-    Plaquetas < 25.000 x 106/l

-    Retraso del ciclo más de 1 semana, por toxicidad

Método de administración

El medicamento se tolera bien durante la perfusión y puede administrarse ambulatoriamente. Si aparece extravasación, por lo general, debe interrumpirse la perfusión inmediatamente e iniciarlo de nuevo en otro vaso sanguíneo. Tras la administración, se debe monitorizar al paciente cuidadosamente.

Para consultar instrucciones sobre la reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

Gemcitabina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal, ya que la información de los estudios clínicos no es suficiente para dar recomendaciones posológicas claras en este grupo de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Los pacientes mayores de 65 años han tolerado bien gemcitabina. No hay evidencias que indiquen que sean necesarios ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada, salvo los recomendados para todos los pacientes (ver sección 5.2).

Población pediátrica (< 18 años):

No se recomienda el uso de gemcitabina en niños menores de 18 años ya que no se dispone de suficientes datos de seguridad y eficacia.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Lactancia (ver sección 4.6).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se ha demostrado que la prolongación del tiempo de perfusión y el aumento de la frecuencia de la administración aumenta la toxicidad.

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Toxicidad hematológica

Gemcitabina puede producir supresión de la función de la médula ósea, manifestándose como leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Antes de la administración de cada dosis de gemcitabina, se debe monitorizar a los pacientes para comprobar los recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos. Debe considerarse la interrupción o la modificación del tratamiento cuando se detecte supresión de la médula ósea inducida por el medicamento (ver sección 4.2). No obstante, la mielosupresión es de corta duración y habitualmente no requiere una reducción de la dosis y raramente requiere la interrupción del tratamiento.

Los recuentos de sangre periférica pueden continuar disminuyendo tras la interrupción de la administración de gemcitabina. En pacientes con alteración de la función medular, debe iniciarse el tratamiento con precaución. Al igual que ocurre con otros tratamientos citotóxicos, debe considerarse el riesgo de supresión acumulativa de la médula ósea cuando se administra gemcitabina con otros quimioterápicos.

Insuficiencia hepática

La administración de gemcitabina en pacientes con metástasis hepática concurrente, antecedentes de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática puede producir una exacerbación de la insuficiencia hepática subyacente.

Deben realizarse periódicamente la valoración de las funciones renal y hepática (incluyendo análisis víricos).

Gemcitabina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal, ya que la información de los estudios clínicos no es suficiente para dar una recomendación posológica clara en este grupo de pacientes (ver sección 4.2).

Radioterapia concomitante

Radioterapia concomitante (administrada conjuntamente o < 7 días de diferencia): se ha notificado toxicidad (ver sección 4.5 para consultar detalladamente y también, recomendaciones de uso).

Vacunas vivas

No se recomienda la administración de la vacuna de la fiebre amarilla y de otras vacunas vivas atenuadas, en pacientes tratados con gemcitabina (ver sección 4.5).

Cardiovascular

Debe tenerse precaución especial en pacientes con antecedentes de acontecimientos cardiovasculares, debido al riesgo de trastornos cardiacos y/o vasculares con gemcitabina.

Pulmonar

Se han notificado efectos pulmonares, algunas veces, graves (como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) relacionados con el tratamiento con gemcitabina. Se desconoce la etiología de estos efectos. Si aparecen estos efectos, debe considerarse la interrupción del tratamiento con gemcitabina. La aplicación inmediata de medidas de apoyo puede ayudar a mejorar estas alteraciones.

Renal

En pacientes tratados con gemcitabina, raramente, se notificaron hallazgos clínicos relacionados con síndrome urémico hemolítico (SUH) (ver sección 4.8). Debe interrumpirse gemcitabina al primer signo de evidencia de anemia hemolítica microangiopática, como disminución rápida del nivel de hemoglobina junto con trombocitopenia, aumentos de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre o LDH. La insuficiencia renal puede ser irreversible al interrumpir el tratamiento y puede necesitarse diálisis.

Fertilidad

En estudios de fertilidad, gemcitabina produjo hipoespermatogénesis en ratones macho (ver sección 5.3). Por tanto, se aconseja que los hombres tratados con gemcitabina no engendren niños durante y hasta 6 meses después del tratamiento, y que soliciten información sobre la crioconservación del

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esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad debida al tratamiento con gemcitabina (ver sección 4.6).

Sodio

Gemcitabina Actavis 200 mg contiene 3,56 mg (< 1 mmol) de sodio por vial.

Gemcitabina Actavis 1000 mg contiene 17,81 mg (< 1 mmol) de sodio por vial.

Gemcitabina Actavis 2000 mg contiene 35,62 mg (1,54 mmol) de sodio por vial.

Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con dietas controladas en sodio.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción específicos (ver sección 5.2).

Radioterapia

Administración simultánea (administrada conjuntamente o con < 7 días de diferencia) - La toxicidad asociada con este tratamiento multimodal depende de muchos factores, incluyendo dosis de gemcitabina, frecuencia de administración de gemcitabina, dosis de radiación, técnica de planificación de radioterapia, tejido a irradiar y volumen de irradiación. Los estudios preclínicos y clínicos realizados han demostrado que gemcitabina tiene actividad radiosensibilizante. En un único ensayo, en el que se administró gemcitabina a dosis de 1.000 mg/m² de forma concomitante con radioterapia torácica, durante seis semanas consecutivas, a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, se observó toxicidad significativa en forma de mucositis grave y con amenaza potencial para la vida, en especial, esofagitis y neumonitis, sobre todo en pacientes que recibieron grandes volúmenes de radioterapia [volumen mediano de irradiación: 4.795 cm³]. Estudios realizados con posterioridad sugieren que es posible administrar de forma concomitante dosis más bajas de gemcitabina con radioterapia con una toxicidad predecible, como un estudio de fase II en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, a los que se administraron dosis de irradiación torácica de 66 Gy con gemcitabina (600 mg/m², 4 dosis) y cisplatino (80 mg/m², 2 dosis) durante 6 semanas. No se ha determinado aún en todos los tipos de tumor el régimen óptimo de administración segura de gemcitabina con dosis terapéuticas de irradiación.

Administración no concomitante (administrada con > 7 días de diferencia) - El análisis de los datos no indica ninguna potenciación de la toxicidad cuando se administra gemcitabina más de 7 días antes o después de la irradiación, exceptuando la toxicidad cutánea tardía. Los datos sugieren que puede administrarse gemcitabina cuando se hayan resuelto los efectos agudos de la toxicidad de la irradiación, o al menos, una semana después de la irradiación.

Tanto en el uso concomitante como en el no-concomitante de gemcitabina, se ha notificado daño por irradiación en los tejidos irradiados (por ejemplo, esofagitis, colitis y neumonitis).

Otros

No se recomienda la vacuna de la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas, debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal, en especial, en pacientes inmunodeprimidos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos adecuados del uso de gemcitabina en embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). En base a los resultados de los estudios en animales y al mecanismo de acción de gemcitabina, ésta no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Se debe aconsejar a las mujeres que eviten quedarse embarazas durante el tratamiento con gemcitabina e informarles que contacten con su médico inmediatamente si se quedan embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si gemcitabina se excreta en la leche materna humana, y no pueden excluirse efectos adversos en el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con gemcitabina.

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Fertilidad

En estudios de fertilidad la gemcitabina causó hipoespermatogénesis en ratones machos (ver sección 5.3). Por lo tanto, se aconseja a los hombres tratados con gemcitabina no tener hijos durante y hasta 6 meses después del tratamiento y de buscar asesoramiento sobre la crioconservación del esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad por el tratamiento con gemcitabina.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han notificado casos de somnolencia de leve a moderada con el uso de gemcitabina, en especial, en combinación con el consumo de alcohol. Debe advertirse a los pacientes que no conduzcan o manejen máquinas hasta que se demuestre que no sufren somnolencia.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, asociadas al tratamiento con gemcitabina, incluyen: náuseas con o sin vómitos, aumento de las transaminasas hepáticas (AST/ALT) y de la fosfatasa alcalina, notificadas aproximadamente en el 60% de los pacientes; proteinuria y hematuria notificadas aproximadamente en el 50% de los pacientes; disnea, notificada en 10-40% de los pacientes (la mayor incidencia en pacientes con cáncer de pulmón); erupciones alérgicas cutáneas, notificadas aproximadamente en el 25% de los pacientes, y que están asociadas a picor en el 10% de los pacientes.

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas se ven influidas por la dosis, velocidad de perfusión e intervalos entre las dosis (ver sección 4.4.). Las reacciones adversas que limitan la dosis son las reducciones en los recuentos de trombocitos, leucocitos y granulocitos (ver sección 4.2.).

Datos de los ensayos clínicos

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100); raras (> 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (< 1/10.000),

La siguiente tabla de reacciones adversas y frecuencias se basa en datos de ensayos clínicos. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Clasificación de órganos del sistema	Frecuencia
Trastornos de la sangre y del	Muy frecuentes:
sistema linfático	•    Leucopenia (neutropenia de Grado 3 = 19,3%; Grado 4 = 6%). Habitualmente, la supresión de la médula ósea es leve a moderada, y afecta principalmente al recuento de granulocitos (ver sección 4.2) •    Trombocitopenia •    Anemia
	Frecuentes • Neutropenia febril
	Muy raras • Trombocitosis
Trastornos del sistema	Muy raras
inmunológico	• Reacción anafilactoide
Trastornos del metabolismo y de	Frecuentes
la nutrición	• Anorexia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes •    Síntomas parecidos a la gripe. Los más frecuentes son fiebre, cefalea, escalofríos, mialgia, astenia y anorexia. También se han notificado tos, rinitis, malestar, sudoración y dificultades para dormir. •    Edema/edema periférico, incluyendo edema facial. Habitualmente, el edema es reversible tras la interrupción del tratamiento. Frecuentes •    Fiebre •    Astenia •    Escalofríos Raras •    Reacciones en el lugar de la inyección, principalmente de naturaleza leve

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Raras •    Toxicidad debida a la radiación (ver sección 4.5) •    Toxicidad cutánea tardía

Uso combinado en cáncer de mama

Cuando gemcitabina se usa en combinación con paclitaxel, aumenta la frecuencia de la toxicidad hematológica de Grados 3 y 4, especialmente neutropenia. No obstante, el aumento de estas reacciones adversas no se asocia con un aumento en la incidencia de infecciones o de acontecimientos hemorrágicos. Cuando gemcitabina se usa en combinación con paclitaxel, pueden aparecer más frecuentemente fatiga y neutropenia febril. La fatiga, que no se asocia a anemia, se resuelve normalmente tras el primer ciclo.

Acontecimientos adversos de Grados 3 y 4 Paclitaxel vs. Gemcitabina + paclitaxel
	Número de		pacientes (%)
	Grupo de paclitaxel (N=259)		Grupo de gemcitabina+paclitaxel (N=262)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
De laboratorio
Anemia	5 (1.9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocitopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
No analíticos
Neutropenia febril	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Fatiga	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarrea	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Neuropatía motora	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Neuropatía sensorial	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*apareció neutropenia de Grado 4 con una duración superior a 7 días en el 12,6% de los pacientes en el grupo de la combinación, y en el 5,0% de los pacientes en el grupo de paclitaxel.

Uso combinado en cáncer de vejiga

Acontecimientos adversos de Grados 3 y 4 MVAC vs. Gemcitabina + cisplatino
	Número de		pacientes (%)
	Grupo de MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina y cisplatino (N=196)		Grupo de gemcitabina+cisplatino (N=200)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
De laboratorio
Anemia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocitopenia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
No analíticos
Náuseas y vómitos	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diarrea	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infección	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Estomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Uso combinado en cáncer de ovario

Acontecimientos adversos de Grados 3 y 4 Carboplatino vs. Gemcitabina + carboplatino
	Número de		pacientes (%)
	Grupo de carboplatino (N=174)		Grupo de gemcitabina+carboplatino (N=175)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
De laboratorio
Anemia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocitopenia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leucopenia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
No analíticos
Hemorragia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	0 (0,0)
Neutropenia febril	0 (0,0)	0 (0,0)	2(1,1)	0 (0,0)
Infección sin neutropenia	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (0,6)

La neuropatía sensorial fue también más frecuente en el grupo de la combinación que con carboplatino en monoterapia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https ://www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

No hay antídoto conocido para la sobredosis por gemcitabina. Se han administrado dosis de hasta 5.700 mg/m^{1 2} en perfusión intravenosa de 30 minutos cada 2 semanas, con una toxicidad clínicamente aceptable. En el caso de sospecha de sobredosis, se debe monitorizar al paciente, realizando recuentos sanguíneos adecuados y, si fuera necesario, aplicar tratamiento de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: análogo de la pirimidina. Código ATC: L01BC05.

Actividad citotóxica en cultivos celulares

Gemcitabina muestra efectos citotóxicos significativos frente a una variedad de cultivos de células murinas y de células tumorales humanas. Su acción es específica de la fase celular, de tal manera que gemcitabina principalmente destruye las células que están sintetizando ADN (fase-S), y, en ciertas condiciones, bloquea la progresión de las células que se encuentren entre las fases G1/S. In vitro, el efecto citotóxico de gemcitabina depende de la concentración y del tiempo.

Actividad antitumoral en modelos preclínicos

En modelos tumorales animales, la actividad antitumoral de gemcitabina depende de la pauta de administración. Cuando se administró gemcitabina diariamente se observó una alta mortalidad animal, pero una actividad antitumoral muy pequeña. No obstante, si se administra gemcitabina cada tres o cuatro días, puede administrarse a dosis no letales con actividad antitumoral notable frente a un amplio espectro de tumores en ratones.

Mecanismo de acción

Metabolismo celular y mecanismo de acción: Gemcitabina (dFdC), que es un antimetabolito pirimidínico, se metaboliza intracelularmente por una nucleósido-kinasa a los nucleósidos difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP) activos. El efecto citotóxico de gemcitabina se debe a la inhibición de la síntesis de ADN por dos mecanismos de acción por dFdCDP y dFdCT. En primer lugar, dFdCDP inhibe a la ribonucleótido reductasa que es la única responsable de catalizar las reacciones que generan los desoxinucleósidos trifosfatos (dCTP) para la síntesis de ADN. La inhibición de esta enzima por dFdCDP disminuye la concentración de desoxinucleósidos, en general, y, en particular, dCTP. En segundo lugar, dFdCTP compite con dCTP por la incorporación al ADN.

Asimismo, una pequeña cantidad de gemcitabina también puede incorporarse al ARN. Por tanto, la disminución de la concentración intracelular de dCTP potencia la incorporación de dFdCTP al ADN. La ADN-polimerasa epsilon es incapaz de eliminar gemcitabina y de reparar las cadenas de ADN en crecimiento. Después de que gemcitabina se incorpora al ADN, se añade un nucleótido adicional a las cadenas de ADN en crecimiento. Después de esta adición, esencialmente, hay una inhibición completa de la síntesis posterior de ADN (terminación enmascarada de la cadena). Tras la incorporación al ADN, gemcitabina parece inducir el proceso de muerte celular programada, conocido como apoptosis.

Datos clínicos Cáncer de vejiga

Un ensayo de fase III, aleatorizado, en 405 pacientes con carcinoma urotelial de células transicionales avanzado o metastásico no mostró diferencias entre los dos grupos de tratamiento, gemcitabina/cisplatino vs. metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC), en cuanto a mediana de supervivencia (12,8 y 14,8 meses, respectivamente, p=0,547), tiempo hasta la progresión de la enfermedad (7,4 y 7,6 meses, respectivamente, p=0,842) y velocidad de respuesta (49,4 y 45,7%, respectivamente, p=0,512). No obstante, la combinación de gemcitabina y cisplatino presentó un mejor perfil de toxicidad que MVAC.

Cáncer de páncreas

Un ensayo de fase III, aleatorizado, en 126 pacientes con cáncer de páncreas avanzado o metastásico, gemcitabina mostró una mayor tasa de respuesta de beneficio clínico estadísticamente significativa que 5-fluorouracilo (23,8% y 4,8%, respectivamente, p=0,0022). En pacientes tratados con gemcitabina, también se observó una prolongación del tiempo hasta la progresión estadísticamente significativa, de 0,9 a 2,3 meses (log-rank p<0,0002), y una prolongación de la mediana de

supervivencia estadísticamente significativa, de 4,4 a 5,7 meses (log-rank p<0,0024), en comparación con pacientes tratados con 5-fluorouracilo.

Cáncer de pulmón no microcítico

En un ensayo de fase III, aleatorizado, en 522 pacientes con CPNM inoperable, localmente avanzado o metastásico, gemcitabina en combinación con cisplatino mostró una mayor tasa de respuesta estadísticamente significativa que cisplatino en monoterapia (31,0% y 12,0%, respectivamente, p <0,0001). En pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino se observó una prolongación del tiempo hasta la progresión estadísticamente significativa, de 3,7 a 5,6 meses (log-rank p <0,0012), y una prolongación de la mediana de supervivencia estadísticamente significativa, de 7,6 a 9,1 meses (log-rank p <0,004), en comparación con pacientes tratados con cisplatino.

En otro ensayo de fase III, aleatorizado, con 135 pacientes con CPNM de estadios IIIB o IV, una combinación de gemcitabina y cisplatino mostró una mayor tasa de respuesta estadísticamente significativa que una combinación de cisplatino y etopósido (40,6% y 21,2%, respectivamente, p=0,025). En pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino se observó una prolongación del tiempo hasta la progresión estadísticamente significativa, de 4,3 a 6,9 meses (p=0,014), en comparación con pacientes tratados con etopósido/cisplatino.

En ambos estudios la tolerabilidad fue similar en los dos grupos de tratamiento.

Carcinoma de ovario

En un estudio de fase III, aleatorizado, 356 pacientes con carcinoma epitelial de ovario avanzado, que habían recaído, al menos, 6 meses después de completar un tratamiento basado en platino, fueron aleatorizados a un tratamiento con gemcitabina y carboplatino (GCb) o con carboplatino (Cb). En los pacientes tratados con GCb se observó una prolongación del tiempo hasta la progresión estadísticamente significativo, de 5,8 meses a 8,6 meses (log-rank p=0,0038), en comparación con pacientes tratados con Cb. Las diferencias en la tasa de respuesta fueron del 47,2% en el grupo de GCb vs. 30,9% en el grupo Cb (p=0,0016), y en la mediana de supervivencia, de 18 meses (GCb) vs. 17,3 (Cb) (p=0,73), a favor del grupo GCb.

Cáncer de mama

En un estudio de fase III, aleatorizado, 529 pacientes con cáncer de mama inoperable, localmente recurrente o metastásico, con recaída tras la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante, gemcitabina en combinación con paclitaxel mostró una prolongación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad documentada estadísticamente significativa, de 3,98 a 6,14 meses (log-rank p=0,0002), en pacientes tratados con gemcitabina/paclitaxel, en comparación con pacientes tratados con paclitaxel. Después de 377 muertes, la supervivencia global fue de 18,6 meses vs. 15,8 meses (log rank p=0,0489, HR 0,82) en pacientes tratados con gemcitabina/paclitaxel en comparación con pacientes tratados con paclitaxel, y la tasa de respuesta global fue 41,4% y 26,2%, respectivamente (p=0,0002).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se ha examinado la farmacocinética de gemcitabina en 353 pacientes de siete estudios. La edad de las 121 mujeres y 232 hombres oscilaba entre 29 y 79 años. Aproximadamente el 45% de estos pacientes tenía carcinoma de pulmón no microcítico y al 35% se le diagnosticó cáncer pancreático. Con dosis de 500 a 2.592 mg/m², perfundidas entre 0,4 y 1,2 horas, se obtuvieron los parámetros farmacocinéticos que se describen a continuación.

Las concentraciones plasmáticas máximas (obtenidas durante los 5 minutos posteriores tras la finalización de la perfusión) fueron de 3,2 a 45,5 pg/ml.

Las concentraciones plasmáticas del compuesto original tras la perfusión de una dosis de 1.000 mg/m2/30 minutos son superiores a 5 pg/ml durante aproximadamente 30 minutos tras la finalización de la perfusión, y superiores a 0,4 pg/ml durante una hora adicional.

Distribución

El volumen de distribución del compartimento central fue de 12,4 l/m2 en mujeres y 17,5 l/m2 en hombres (la variabilidad interindividual fue del 91,9%). El volumen de distribución del compartimento periférico fue de 47,4 l/m2. El volumen del compartimento periférico no varió con el sexo.

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La unión a proteínas plasmáticas se consideró insignificante.

Semivida: varió de 42 a 94 minutos dependiendo de la edad y sexo. Para el régimen posológico recomendado, le eliminación de gemcitabina debería completarse virtualmente a las 5-11 horas del comienzo de la perfusión. Gemcitabina no se acumula cuando se administra una vez a la semana.

Metabolismo

Gemcitabina se metaboliza rápidamente por la citidin-desaminasa en el hígado, riñón, sangre y otros tejidos.

El metabolismo intracelular de gemcitabina origina gemcitabina mono, di y trifosfato (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP), considerándose activos dFdCDP y dFdCTP. Estos metabolitos intracelulares no se han detectado ni en plasma ni en orina. El metabolito principal, 2'-desoxi-2',2' difluorouridina (dFdU), no es activo y se encuentra en plasma y orina.

Excreción

El aclaramiento sistémico varió de 29,2 l/h/m² a 92,2 l/h/m² dependiendo del sexo y la edad (la variabilidad interindividual fue del 52,2%). El aclaramiento en las mujeres es, aproximadamente, un 25% menor que en hombres. Aunque sigue siendo rápido, el aclaramiento, tanto en mujeres como en hombres, parece disminuir con la edad. A la dosis recomendada de 1.000 mg/m2 de gemcitabina administrada en perfusión durante 30 minutos, los valores más bajos de aclaramiento, tanto en mujeres como en hombres, no debería requerir una disminución de la dosis de gemcitabina.

Excreción urinaria: menos del 10% se excreta como fármaco inalterado.

El aclaramiento renal fue de 2-7 l/h/m2.

Durante la semana posterior a la administración, se recupera del 92-98% de la dosis de gemcitabina administrada, 99% en la orina, principalmente en forma de dFdU, y el 1% de la dosis se excreta en heces.

Cinética de dFdCTP

Este metabolito puede encontrarse en las células mononucleares de la sangre periférica, siendo la información que se indica a continuación referente a dichas células. Las concentraciones intracelulares aumentan proporcionalmente con dosis de gemcitabina de 35-350 mg/m2/30 minutos, que origina unas concentraciones en el estado de equilibrio de 0,4-5 pg/ml. A concentraciones plasmáticas de gemcitabina superiores a 5 pg/ml, no aumentan los niveles de dFdCTP, lo que sugiere que la formación en esas células es saturable.

Semivida de eliminación terminal: 0,7 - 12 horas.

Cinética de dFdU

Las concentraciones plasmáticas máximas (3-15 minutos tras la finalización de los 30 minutos de perfusión, 1.000 mg/m2): 28 -52 p g/ml.

Concentración mínima tras la administración de una dosis semanal: 0,07-1,12 pg/ml, sin acumulación aparente.

Curva de concentración plasmática trifásica frente al tiempo, semivida promedio de la fase terminal:

65 horas (intervalo 33-84 h).

Formación de dFdU a partir del compuesto original: 91% - 98%.

Volumen de distribución medio del compartimiento central: 18 l/m2 (intervalo 11-22 l/m2).

Volumen de distribución medio en el estado de equilibrio (Vss): 150 l/m2 (intervalo 96-228 l/m2).

Distribución tisular: amplia.

Aclaramiento aparente medio: 2,5 l/h/m2 (intervalo 1-4 l/h/m2).

Excreción urinaria: completa.

Tratamiento combinado de gemcitabina y paclitaxel

El tratamiento combinado no alteró la farmacocinética ni de gemcitabina ni de paclitaxel.

Tratamiento combinado de gemcitabina y carboplatino

La farmacocinética de gemcitabina no se alteró cuando se administró en combinación con carboplatino.

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Insuficiencia renal

La insuficiencia renal leve a moderada (VFG de 30 ml/min a 80 ml/min) no tiene un efecto uniforme, significativo, sobre la farmacocinética de gemcitabina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de dosis repetidas en ratones y perros, de hasta 6 meses de duración, el principal hallazgo fue la supresión hematopoyética dependiente de la dosis y de la pauta de administración, que fue reversible.

Gemcitabina es mutagénica, in vitro, en un test de mutación, e in vivo, en el test de micronúcleos de médula ósea. No se han realizado estudios a largo plazo con animales que evalúan el potencial carcinogénico.

En estudios de fertilidad, gemcitabina produjo hipoespermatogénesis reversible en ratones macho. No se ha observado ningún efecto sobre la fertilidad de las hembras.

La evaluación de los estudios en animales de experimentación ha demostrado toxicidad sobre la reproducción, por ejemplo, defectos de nacimiento y otros efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto, el curso de la gestación o el desarrollo peri y post-natal.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol (E421)

Acetato de sodio trihidrato Hidróxido de sodio (para ajuste de pH)

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos salvo con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

Polvo 3 años.

Solución reconstituida

Se ha demostrado la estabilidad física y química en uso durante 24 horas a 25°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario.

Las soluciones reconstituidas de gemcitabina no deben conservarse en nevera porque puede producirse cristalización.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No refrigerar ni congelar.

Para consultar las condiciones de conservación después de la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Gemcitabina Actavis se acondiciona en viales de vidrio incoloro (tipo I) con tapón de goma de bromobutilo y sellado con cápsula de aluminio con tapón de polipropileno. El vial se acondicionará con o sin cubierta protectora de plástico.

Tamaños de envases:

Un vial conteniendo 200 mg de gemcitabina Un vial conteniendo 1000 mg de gemcitabina Un vial conteniendo 2000 mg de gemcitabina

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Manipulación

Cuando se prepare o se deseche la solución para perfusión, deben seguirse las precauciones de seguridad habituales para agentes citostáticos. La manipulación de la solución debe hacerse en una cabina de seguridad y utilizarse batas y guantes protectores. Si no se dispone de cabina de seguridad, el equipamiento debe completarse con una mascarilla y gafas protectoras.

Si la preparación entra en contacto con los ojos, puede causar irritación grave. Deben lavarse los ojos inmediatamente con una cantidad de agua abundante. Si la irritación persiste, debe consultar con un médico. Si la solución se derrama sobre la piel, aclarar minuciosamente con abundante con agua.

Instrucciones para la reconstitución (y posterior dilución, si se hace)

El único diluyente aprobado para la reconstitución del polvo estéril de gemcitabina es la solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%), sin conservante. Debido a consideraciones de solubilidad, la concentración máxima de gemcitabina tras la reconstitución es de 40 mg/ml. Debe evitarse la reconstitución a concentraciones superiores a 40 mg/ml, ya que puede dar lugar a una disolución incompleta.

- Utilizar una técnica aséptica durante la reconstitución y para cualquier dilución posterior de gemcitabina para la administración de la perfusión intravenosa.

Para su reconstitución, añadir el volumen adecuado de una solución inyectable estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) (como se indica en la tabla de abajo) y agitar para disolver.

Presentación	Volumen de solución inyectable estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0.9%) (sin conservante) a añadir	Volumen total después de la reconstitución	Concentración Final
200 mg	5 ml	5,26 ml	38 mg/ml
1.000 mg	25 ml	26,3 ml	38 mg/ml
2.000 mg	50 ml	52,6 ml	38 mg/ml

Puede hacerse una dilución posterior con una solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%), sin conservante. La solución reconstituida es transparente, incolora o amarilla clara

- Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para comprobar si hay

partículas en suspensión y cambio de color antes de la administración. No debe administrarse si se observan partículas en suspensión.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Islandia

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gemcitabina Actavis 200 mg polvo para solución para perfusión EFG, N° Reg: 71.114 Gemcitabina Actavis 1.000 mg polvo para solución para perfusión EFG, N° Reg: 70.378 Gemcitabina Actavis 2.000 mg polvo para solución para perfusión, N° Reg: 72.688

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Enero de 2010 Renovación de la autorización:

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre de 2013

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenca española óe medKarnentO'S y productos sanéanos