Gamidarin 2 Mg/Ml Solucion Inyectable O Para Perfusion Efg
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FICHA TECNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
G a m i d a r i n 2 mg/ml solución inyectable o para perfusión EFG.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml contiene 2 mg de ondansetrón (como hidrocloruro de ondansetrón dihidrato).
Cada ampolla de 2 ml contiene 4 mg de ondansetrón (como hidrocloruro de ondansetrón dihidrato). Cada ampolla de 4 ml contiene 8 mg de ondansetrón (como hidrocloruro de ondansetrón dihidrato). Excipientes con efecto conocido:
Cada ml de solución contiene 3,6 mg de sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable o para perfusión.
Solución clara y transparente.
El pH de la solución es de 3,3-4,0 y la osmolalidad de la solución es de 326 mOsmol/L.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Adultos :
Ondansetrón está indicado para el control de las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia citotóxica y radioterapia. Ondansetrón está indicado para la prevención y tratamiento de nauseas y vómitos postoperatorios (NVPO).
Población pediátrica :
Ondansetrón está indicado para el control de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ) en niños a partir de 6 meses, y para la prevención y el tratamiento de NVPO en niños a partir de 1 mes.
4.2. Posología y forma de administración
Posología
Quimioterapia y radioterapia:
Adultos:
El potencial emetógeno del tratamiento del cáncer, varía según las dosis y las combinaciones de los regímenes quimioterápicos y
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an
radioterapicos empleados. La vía de administración y la dosis de ondansetrón debe ser flexible en un rango de 8-32 mg al día, y deberán seleccionarse tal y como se muestra a continuación.
Quimioterapia y radioterapia emetógena: Ondansetrón puede administrarse por vía oral o intravenosa.
En la mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia emetógena, se debe administrar 8 mg de ondansetrón mediante inyección intravenosa lenta, inmediatamente antes del tratamiento, seguido de 8 mg por vía oral cada 12 horas.
Para proteger frente a la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, continuar administrando ondansetrón por vía oral, durante 5 días después de un ciclo de tratamiento.
Quimioterapia altamente emetógena : Para pacientes que reciben quimioterapia altamente emetógena, por ejemplo cisplatino a dosis altas, se puede administrar ondansetrón por vía intravenosa. Se ha demostrado que ondansetrón es igualmente eficaz siguiendo las siguientes pautas posológicas en las primeras 24 horas de quimioterapia:
Una dosis única de 8 mg, mediante administración lenta por vía intravenosa, inmediatamente antes de la quimioterapia.
Una dosis de 8 mg administrada lentamente por vía intravenosa inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida de dos dosis adicionales de 8 mg por vía intravenosa, espaciadas de dos a cuatro horas, o mediante perfusión constante de 1 mg/hora durante 24 horas.
Una dosis única intravenosa de 16 mg diluida en 50-100 ml de solución salina u otra solución compatible para perfusión (ver Precauciones Farmacéuticas), perfundida durante un tiempo no inferior a 15 minutos inmediatamente antes de la quimioterapia.
No debe administrarse una dosis única mayor de 16 mg debido al riesgo dosis dependiente de aumento de la prolongación-QT (ver sección 4.4, 4.8 y 5.1).
La selección de la pauta posológica debe determinarse en función de la intensidad del tratamiento emetógeno.
La eficacia de ondansetrón en quimioterapia altamente emetógena puede potenciarse mediante la administración de una dosis única de 20 mg de fosfato de sodio de dexametasona por vía intravenosa, administrado antes de la quimioterapia.
Para proteger contra la emesis retardada o prolongada tras las primeras 24 horas, deberá continuarse el tratamiento con ondansetrón por vía oral durante 5 días después de un ciclo de tratamiento.
Ancianos:
Ondansetrón es bien tolerado por pacientes mayores de 65 años, y no se requieren ajustes de dosis o frecuencia de administración, ni cambios en la vía de administración.
Pacientes con insuficiencia renal:
No se requieren ajustes de dosis o de la frecuencia de administración, ni cambios en la vía de administración.
Pacientes con insuficiencia hepática:
En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, el aclaramiento de ondansetrón está significativamente reducido y la semivida plasmática significativamente prolongada. En estos pacientes, la dosis diaria total no debe ser superior a 8 mg.
Población _ pediátrica:
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ) en niños mayores de 6 meses y adolescentes :
La dosis para NVIQ puede calcularse en base al área de superficie corporal (ASC) o en base al peso (ver más abajo). El cálculo de dosis basado en el peso, resulta en dosis totales diarias más altas comparado con el cálculo de dosis basado en la superficie corporal (ver secciones 4.4 y 5.1).
Ondansetrón solución inyectable debe diluirse en dextrosa 5 % o en cloruro de sodio 0,9 % u otra solución para perfusión compatible 1
an
(ver sección 6.6) y debe ser perfundida durante un período no inferior a 15 minutos.
No hay datos de ensayos clínicos controlados del uso de ondansetrón en la prevención de NVIQ retardados o prolongados. No hay datos de ensayos clínicos controlados en niños, del uso de ondansetrón en náuseas y vómitos inducidos por radioterapia.
Dosis basada en la superficie corporal (BSA):
Ondansetrón debe administrase por vía intravenosa como una dosis única de 5 mg/m2, inmediatamente antes de la quimioterapia. La dosis intravenosa no debe ser superior a 8 mg.
La administración por vía oral puede iniciarse 12 horas después y puede continuar durante 5 días (Tabla 1).
La dosis total diaria en adultos no debe ser superior a 32 mg.
Tabla 1: Dosis basada en la superficie corporal (BSA) cuando se usa quimioterapia - Niños mayores de 6 meses y adolescentes
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BSA |
Día 1 (a,b) |
Dias 2-6(b) |
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< 0.6 m1 |
5 mg/m1 por vía intravenosa más 2 mg por vía oral 12 horas después |
2 mg por vía oral cada 12 horas |
|
'y 5 mg/m por vía intravenosa más 4 mg por vía oral 12 horas después |
4 mg por vía oral cada 12 horas |
a La dosis intravenosa no debe exceder 8 mg.
b La dosis total diaria no debe ser superior a la dosis máxima en adultos (32 mg).
c. La dosis de 2 mg no puede obtenerse con los comprimidos de 4 mg ya que estos no han sido
fabricados para romperse en dos comprimidos iguales.
En niños con un área de superficie corporal superior a 1,2 m1 se administrará una dosis intravenosa inicial de 8 mg, inmediatamente antes de la quimioterapia, seguido de 8 mg por vía oral 12 horas después. Se puede continuar con 8 mg de ondansetrón por vía oral dos veces al día durante 5 días, después de un ciclo de tratamiento.
Dosis según el peso corporal:
El calculo de dosis basado en el peso, resulta en dosis totales diarias más altas comparado con el cálculo de dosis basado en la superficie corporal (ver secciones 4.4 y 5.1).
En niños de 6 meses o mayores, se puede administrar ondansetrón como una dosis única intravenosa de 0,15 mg/kg (no se debe ser superior a 8 mg), inmediatamente antes de la quimioterapia. Se puede repetir la administración de esta dosis cada cuatro horas, hasta un máximo de tres dosis. Se puede administrar después de un ciclo de tratamiento, 4 mg por vía oral dos veces al día, durante cinco días. No se debe exceder la dosis en adultos.
Tabla 2: Dosis basada en el peso cuando se usa quimioterapia -Niños mayores de 6 meses y adolescentes 2
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Peso |
Día 1 (a,b) |
Dias 2-6(b) |
|
<10 kg |
Hasta 3 dosis de 0,15 mg/kg cada 4 horas |
2 mg por vía oral cada 12 horas |
5füfi
> 10 kg
Hasta 3 dosis de 0,15 mg/kg cada 4 horas
4 mg por vía oral cada 12 horas
a La dosis intravenosa no debe ser superior a 8 mg.
b La dosis total diaria no debe ser superior a la dosis máxima en adultos a 32 mg.
c. La dosis de 2 mg no puede obtenerse con los comprimidos de 4 mg ya que estos no han sido
fabricados para romperse en dos comprimidos iguales.
Náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO):
Adultos:
Para la prevención de NVPO, se puede administrar ondansetrón por vía oral, intravenosa.
Se puede administrar ondansetrón como una dosis única de 4 mg por inyección intravenosa lenta, durante la inducción de la anestesia. Para el tratamiento de NVPO establecidos, se recomienda administrar una dosis única de 4 mg por inyección intravenosa lenta.
Ancianos
Hay experiencia limitada en el uso de ondansetrón para la prevención y tratamiento de NVPO en ancianos; sin embargo, ondansetrón es bien tolerado en pacientes mayores de 65 años que reciben quimioterapia.
Pacientes con insuficiencia renal
No se requieren ajustes de la dosis o de la frecuencia de administración, ni cambios en la vía de administración.
Pacientes con insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, el aclaramiento de ondansetrón está significativamente reducido y la semivida plasmática significativamente prolongada. En estos pacientes, la dosis diaria total no debe ser superior a 8 mg.
Pacientes con metabolismo deficiente de la esparteína y la debrisoquina
La semivida de eliminación de ondansetrón no se ve alterada en pacientes calificados como metabolizadores lentos de la esparteína y la debrisoquina. Por consiguiente, los niveles de exposición al fármaco tras la administración repetida en estos pacientes, no difiere de los alcanzados en la población general. No se requiere modificación de la dosis diaria o de la frecuencia de administración.
Población pediátrica NVPO en niños mayores de 1 mes y adolescentes
Para la prevención y tratamiento de NVPO en pacientes pediátricos sometidos a una intervención quirúrgica con anestesia general, puede administrase una dosis única de 0,1 mg/kg hasta un máximo de 4 mg de ondansetrón, por inyección intravenosa lenta (no menos de 30 segundos), antes, durante o después de la inducción de la anestesia.
No hay datos del uso de ondansetrón en niños menores de dos años, en el tratamiento de NVPO.
Método de administración
El médico prescriptor que utilice ondansetrón para la prevención de las náuseas retardadas y vómitos asociados con quimioterapia o radioterapia en adultos, adolescentes o niños, debe tener en cuenta la práctica habitual y las guías adecuadas.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
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4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se han descrito reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han tenido hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos de los receptores de la 5-HT3.
Los médicos deberán prestar especial atención a los eventos respiratorios como posibles precursores de reacciones de hipersensibilidad y se deben tratar sintomáticamente.
Se ha notificado raramente cambios transitorios en el electrocardiograma, incluyendo prolongación del intervalo QT en pacientes que estaban recibiendo ondansetrón. Además se han notificado casos post-comercialización de Torsade de Pointes en pacientes que estaban usando ondansetrón . Ondansetrón debe administrarse con precaución en pacientes que tengan o puedan desarrollar prolongación de QTc. Estas enfermedades incluyen pacientes con anomalías en los electrolitos, síndrome QT congénito largo o pacientes que estén tomando otros medicamentos que puedan producir prolongación del intervalo QT.
Por ello, se ha de tener precaución en pacientes con alteraciones del ritmo cardiaco o de la conducción, en pacientes tratados con antiarrítmicos o bloqueantes beta-adrenérgicos y en pacientes con alteraciones electrolíticas significativas.
Se monitorizará a los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda tras la administración, ya que ondansetrón aumenta el tiempo de tránsito en el intestino grueso.
En los pacientes sometidos a una intervención quirúrgica adenoamigdaliana, la prevención de las náuseas y los vómitos con ondansetrón puede enmascarar una hemorragia oculta. Por lo tanto, deberá hacerse un cuidadoso seguimiento de estos pacientes, tras la administración de ondansetrón.
Población pediátrica :
Se debe hacer un cuidadoso seguimiento de los pacientes pediátricos con alteraciones en la función hepática, tratados con ondansetrón y agentes quimioterápicos hepatotóxicos.
NVIQ
Cuando se calcula la dosis en mg/kg y se administran tres dosis a intervalos de 4 horas, la dosis diaria total será mayor que si se
'y
administra una dosis única de 5 mg/m seguida por una dosis oral. No se ha estudiado en un ensayo clínico, la eficacia comparada de estos dos regímenes de tratamiento. La comparación entre ensayos indica una eficacia similar en ambos regimenes (ver sección 5.1).
Ondansetrón contiene 2,52 mmol (57,6 mg) de sodio por dosis máxima diaria de 32 mg. Esto deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No hay evidencia alguna de que ondansetrón induzca ni inhiba el metabolismo de otros medicamentos con los que comúnmente se coadministra. Estudios específicos han demostrado que no existe interacción farmacocinética cuando ondansetrón se administra con alcohol, temazepam, furosemida, tramadol o propofol.
Ondansetrón es metabolizado por varias enzimas hepáticas del citocromo P-450: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2. Debido a la gran cantidad de enzimas metabólicas capaces de metabolizar ondansetrón, la inhibición o actividad reducida de una enzima (ej. deficiencia genética de CYP2D6) es normalmente compensada por otras enzimas y debe dar como resultado un cambio pequeño o no significativo en el aclaramiento global de ondansetrón o en los requisitos de dosificación.
Fenitoína, carbamazepinay rifampicina: En aquellos pacientes tratados con potentes inductores del CYP3A4 (ej. fenitoína, carbamazepina y rifampicina), el aclaramiento tras la administración de ondansetrón por vía oral aumentó y las concentraciones plasmáticas de ondansetrón disminuyeron.
Tramadol: Los datos de pequeños estudios indican que ondansetrón puede reducir el efecto analgésico del tramadol.
El uso de ondansetrón con medicamentos que prolongan el intervalo QT, puede producir una prolongación adicional del QT. El uso 3
an
concomitante de ondansetrón y medicamentos cardiotóxicos (ej. antraciclinas) puede incrementar el riesgo de arritmias (ver sección 4.4).
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo
No se ha determinado la seguridad del uso de ondansetrón en el embarazo. La evaluación de los estudios experimentales en animales no indica que haya efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al desarrollo del embrión, o para el feto, el ciclo de gestación y el desarrollo peri y posnatal (ver sección 5.3). No obstante, los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta en los seres humanos, no se recomienda la administración de ondansetrón durante el embarazo.
Lactancia
Estudios han demostrado que ondansetrón pasa a la leche materna en animales en periodo de lactancia (ver sección 5.3). Se recomienda por tanto, que las madres en período de lactancia en tratamiento con ondansetrón no den el pecho a sus hijos.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Ondansetrón no afecta a las funciones psicomotrices ni causa sedación.
4.8. Reacciones adversas
Las reacciones adversas se describen a continuación de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas, y por frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000) , incluyendo casos aislados. Se han utilizado datos de ensayos clínicos para determinar la frecuencia de las reacciones adversas clasificadas como muy frecuentes, frecuentes y poco frecuentes. Se tuvo en cuenta la incidencia en pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas clasificadas como raras y muy raras se determinaron generalmente a partir de datos de notificaciones espontáneas post-comercialización.
Las siguientes frecuencias se determinan a las dosis estándar recomendadas de ondansetrón, de acuerdo con la indicación y la formulación. 4
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Trastornos del sistema inmunológico | |
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Raras: |
Reacciones de hipersensibilidad inmediata, algunas veces graves, incluyendo anafilaxia |
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Trastornos del sistema nervioso | |
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Muy frecuentes: |
Cefalea. |
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Poco frecuentes: |
Convulsiones, trastornos del movimiento incluyendo reacciones extrapiramidales tales como reacciones distónicas, crisis oculógiras y disquinesia, sin que hubiera evidencia concluyente de secuelas clínicas persistentes. |
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Raras: |
Mareos durante la administración intravenosa, que en la mayoría de los casos se pueden prevenir o resolver alargando el tiempo de perfusión. |
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Trastornos oculares | |
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Raras: |
Alteraciones visuales transitorias (ej. visión borrosa) durante la administración intravenosa. |
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Muy raras: |
Ceguera transitoria, principalmente durante la administración intravenosa1. |
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1 La mayoría de los casos de ceguera reportados se resolvieron en 20 minutos. La mayoría de los pacientes habían recibido agentes quimioterápicos que incluían cisplatino. Algunos de los casos de ceguera transitoria fueron reportados como de origen cortical. | |
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Trastornos cardíacos | |
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Poco frecuentes: |
Arritmias, dolor torácico con o sin depresión del segmento ST, bradicardia. |
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Raras: |
Prolongación del intervalo QTc (incluyendo Torsade de Pointes) |
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Trastornos vasculares | |
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Frecuentes: |
Sensación de calor o enrojecimiento. |
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Poco frecuentes: |
Hipotensión. |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
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Poco frecuentes: |
Hipo. |
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Trastornos gastrointestinales | |
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Frecuentes: |
Estreñimiento. Sensación local de quemazón tras la inserción de supositorios. |
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Trastornos hepatobiliares | |
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Poco frecuentes: |
Aumentos asintomáticos en las pruebas de función hepática#. |
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M # Estas reacciones se observaron frecuentemente en pacientes que reciben | |
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quimioterapia con cisplatino. | |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
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Frecuentes: |
Reacciones locales en el lugar de inyección intravenosa. |
Población pediátrica
El perfil de las reacciones adversas en niños y adolescentes fue comparable a las observadas en adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
4.9. Sobredosis Signos y síntomas
Poco se sabe actualmente acerca de la sobredosificación con ondansetrón; sin embargo, un número limitado de pacientes han recibido sobredosis. En la mayoría de los casos, los síntomas fueron similares a los reportados en pacientes que recibieron la dosis recomendada (ver Reacciones Adversas) Entre los casos comunicados se incluyen trastornos visuales, estreñimiento grave, hipotensión y un episodio vasovagal con bloqueo auriculoventricular de segundo grado transitorio. En todos los casos, los acontecimientos se resolvieron completamente.
Tratamiento
No existe un antídoto específico para ondansetrón; por lo tanto, en los casos de sospecha de sobredosis, deberá administrarse el tratamiento sintomático y de apoyo adecuado.
No se recomienda el uso de ipecacuana para tratar la sobredosis con ondansetrón pues es improbable que los pacientes respondan debido a la acción antiemética del propio ondansetrón.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antieméticos, antinauseoso, antagonistas de receptores de serotonina (5-HT3).
Código ATC: A04A A01.
Ondansetrón, es un antagonista potente y altamente selectivo de los receptores 5-HT3. No se conoce el modo exacto de su acción antiemética y antinauseosa. Los agentes quimioterápicos y la radioterapia pueden causar liberación de 5HT en el intestino delgado, iniciando el reflejo del vómito al activarse los receptores 5HT3 de las vías aferentes vagales. Ondansetrón bloquea el inicio de este reflejo. La activación de las vías aferentes vagales puede causar también una liberación de 5-HT en el área postrema, situada sobre el suelo del cuarto ventrículo, pudiendo promover también emesis a través de un mecanismo central. Por ello, el efecto de ondansetrón en el control de náuseas y vómitos inducidos por radioterapia y quimioterapia citotóxicas se debe probablemente al antagonismo de los receptores 5-HT3 sobre las neuronas situadas tanto en el sistema nervioso periférico como en el central. No se conocen los mecanismos de acción de ondansetrón en náuseas y vómitos postoperatorios, pero es posible que haya vías comunes con vómitos y náuseas inducidos por agentes citotóxicos.
Ondansetrón no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina.
No se ha establecido el papel de ondansetrón en la emesis inducida por opiáceos.
Se ha evaluado el efecto del ondansetrón sobre el intervalo QTc en un estudio doble ciego, placebo, aleatorio, y positivo (moxifloxacina) controlado, cruzado en 58 hombres y mujeres adultos sanos. Dosis de ondansetrón incluyeron 8 mg y 32 mg perfundidos por vía intravenosa durante 15 minutos. En la dosis más alta probada de 32 mg, la media máxima (límite superior de IC del 90%) la diferencia entre el QTcF respecto al placebo después de la corrección basal fue de 19,6 (21,5) mseg. A la dosis más baja ensayada de 8 mg la media máxima (límite superior de IC del 90%) la diferencia entre el QTcF de placebo después del de la corrección basal fue de 5,8 (7,8) mseg. En este estudio, no hubo mediciones QTcF superior a 480 mseg y la prolongación QTcF no fue superior a 60 mseg. No se observaron cambios significativos en la medida electrocardiográfica PR o en los intervalos QRS.
Población pediátrica
NVIO
La eficacia de ondansetrón en el control de la emesis y de las náuseas inducidas por la quimiterapia para el tratamiento del cáncer, fue evaluada en un estudio doble ciego randomizado de 415 pacientes con edades comprendidas entre 1 y 18 años (S3AB3006). En los
días de tratamiento quimioterápico, se administró a algunos pacientes 5 mg/m2 de ondansetrón por vía intravenosa junto con 4 mg de ondansetrón por vía oral de 8-12 horas después y a otro grupo de pacientes, 0,45 mg/kg por vía intravenosa junto con placebo por vía oral 8-12 horas después. Tras la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón en jarabe, dos veces al día durante 3
'y
días. El control completo de la emesis el peor día de quimioterapia, fue del 49% (5 mg/m por vía intravenosa administrado junto con 4 mg de ondansetrón por vía oral) y del 41% (0,45 mg/kg de ondansetrón por vía intravenosa administrado junto con placebo por vía oral). Tras la quimioterapia ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón en jarabe dos veces al día durante 3 días.
En un estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo, (S3AB4003) realizado en 438 pacientes de entre 1 y 17 años de edad, se demostró un control de la emesis en el peor día de quimioterapia:
'y
• En el 73% de los pacientes, cuando se administró ondansetrón por vía intravenosa a una dosis de 5 mg/m junto con 2-4 mg de dexametasona por vía oral.
• En el 71% de los pacientes, cuando se administró ondansetrón en jarabe a dosis de 8 mg junto con 2-4 mg de dexametasona por vía oral, en los días de la quimioterapia.
Tras la quimioterapia ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón en jarabe, dos veces al día durante 2 días.
En un estudio abierto, no comparativo y de brazo único, (S3A40320) se estudió la eficacia de ondansetrón en 75 niños de entre 6 y 48 meses. Todos los niños recibieron tres dosis de 0,15 mg/kg de ondansetrón por vía intravenosa, administradas 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia y, tras cuatro horas y ocho horas después de la primera dosis. El control completo de la emesis se alcanzó en el 56% de los pacientes.
Otro estudio abierto, no comparativo y de brazo único, (S3A239) estudió la eficacia de una dosis intravenosa de 0,15 mg/kg de 6
an
ondansetrón seguido de dos dosis orales de 4 mg ondansetrón, administradas en niños < 12 años y 8 mg de ondansetrón en niños > 12 años (número total de niños n= 28). El control completo de la emesis se alcanzó en el 42% de los pacientes.
NVPO
La eficacia de una dosis única de ondansetrón para la prevención de las náuseas y vómitos post-operatorios, fue investigado en un estudio randomizado, doble ciego y controlado con placebo, en 670 niños de 1 a 24 meses (edad postconceptual > 44 semanas, peso > 3 kg). Los individuos incluidos tenían una intervención quirúrgica programada con anestesia general y tenían ASA status < III. Una dosis única de ondansetrón de 0,1 mg/kg fue administrada en los cinco minutos siguientes a la inducción de la anestesia. La proporción de individuos que experimentaron al menos un episodio de emesis durante las 24 horas de periodo de evaluación (ITT), fue mayor en los pacientes que habían recibido placebo que en los que recibieron ondansetrón (28% vs. 11%, p <0,0001).
Se han realizado cuatro estudios doble ciego, controlados con placebo en 1469 pacientes varones y mujeres (de 2 a 12 años de edad) sometidos a anestesia general. Los pacientes fueron randomizados a recibir una dosis única de ondansetrón por vía intravenosa (0,1 mg/kg para pacientes pediatricos con un peso de 40 kg o menos, 4 mg para pacientes pediatricos de más de 40 kg; número de pacientes 735) o a recibir placebo (número de pacientes 734). El medicamento fue administrado durante al menos 30 segundos justo antes o tras la inducción a la anestesia. Ondansetrón fue significativamente más eficaz que placebo en la prevención de las nauseas y los vómitos. Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3 Prevención y tratamiento de NVPO en Pacientes Pediátricos - Respuesta al tratamiento tras 24 horas
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Estudio |
Endpoint |
Ondansetrón % |
Placebo % |
Valor de p |
|
S3A380 |
CR |
68 |
39 |
< 0,001 |
|
S3GT09 |
CR |
61 |
35 |
< 0,001 |
|
S3A381 |
CR |
53 |
17 |
< 0,001 |
|
S3GT11 |
no nauseas |
64 |
51 |
0,004 |
|
S3GT11 |
no emesis |
60 |
47 |
0,004 |
CR = no episodios eméticos, rescate o abandono
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Tras la administración por vía oral, ondansetrón se absorbe pasiva y completamente desde el tracto gastrointestinal, sufriendo metabolismo de primer paso. Se alcanzan picos de concentraciones plasmáticas de aproximadamente 30 ng/ml aproximadamente 1,5 horas después de la administración de dosis de 8 mg. Con respecto a dosis superiores a 8 mg, el incremento que se produce en la exposición sistémica del ondansetrón con relación a la dosis supera la proporcionalidad; esto puede reflejar una cierta reducción en el metabolismo de primer paso al administrarse dosis orales más altas. La biodisponibilidad en varones sanos, se ve ligeramente potenciada por la presencia de alimentos pero no así por los antiácidos. Estudios llevados a cabo con voluntarios ancianos sanos han mostrado ligeros incrementos, pero clínicamente relevantes, asociados a la edad, tanto de la biodisponibilidad oral (65%) como de la semivida de eliminación (5 horas) de ondansetrón. La disposición de ondansetrón varía en función del sexo, de manera que en mujeres es mayor la tasa y velocidad de absorción por vía oral y están reducidos el aclaramiento sistémico y el volumen de distribución (ajustado al peso).
La disposición de ondansetrón después de ser administrado por vía oral, intramuscular e intravenosa es similar, con una semivida de eliminación de unas 3 horas y un volumen de distribución en equilibrio de unos 140 litros. La exposición sistémica alcanzada tras la administración de ondansetrón por vías intramuscular e intravenosa, es equivalente.
Se alcanzan picos de concentraciones plasmáticas de aproximadamente 65 ng/ml tras la perfusión intravenosa de 4 mg de ondansetrón durante 5 minutos. Se alcanzan picos de concentraciones plasmáticas de aproximadamente 25 ng/ml tras la administración por vía intramuscular de ondansetrón a los 10 minutos de la inyección.
La concentración plasmática comenzará a ser detectable entre 15-60 minutos después de la administración de ondansetrón en supositorio. Las concentraciones aumentan fundamentalmente con tendencia lineal, hasta alcanzar picos de concentración de 20-30 ng/ml, normalmente 6 horas después de administrar la dosis. Después, las concentraciones plasmáticas caen pero a una velocidad menor a la observada tras una administración oral, debido a la continua absorción de ondasetrón. La biodisponibilidad completa de ondansetrón en supositorio es aproximadamente del 60 % y no varia en función del sexo. La semivida de eliminación tras la administración del supositorio se determina por la velocidad de absorción de ondansetrón, no por el aclaramiento sistémico, y es aproximadamente de 6 horas. Las mujeres muestran, en comparación con los hombres, un incremento en la semivida que no es 7
clínicamente relevante.
Ondansetrón no se une en gran proporción a proteínas plasmáticas (70-76 %). Ondansetrón se elimina de la circulación sistémica predominantemente por metabolismo hepático a través de múltiples rutas enzimáticas. Menos del 5% de la dosis absorbida se excreta en orina en forma inalterada. La ausencia de la enzima CYP2D6 (polimorfismo de debrisoquina) no tiene efecto alguno sobre la farmacocinética de ondansetrón. Las propiedades farmacocinéticas de ondansetrón no se ven alteradas con la administración de dosis repetidas.
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 15 a 60 ml/min), se reducen tanto el aclaramiento sistémico como el volumen de distribución después de la administración por vía intravenosa de ondansetrón, lo que se traduce en un ligero aumento, aunque clínicamente no significativo, de la semivida de eliminación (5,4 horas). En un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave que requieren de hemodiálisis regular (estudiado entre diálisis) se demostró que las propiedades farmacocinéticas del ondansetrón se mantuvieron esencialmente invariables después de la administración por vía intravenosa.
Personas de edad avanzada
Los estudios específicos en pacientes de edad avanzada o en pacientes con insuficiencia renal se han limitado a la administración por vía intravenosa y por vía oral. Sin embargo, se ha anticipado que la semivida de ondansetrón tras la administración por vía rectal en estos pacientes, será similar al observado en voluntarios sanos ya que la velocidad de eliminación tras la administración por vía rectal no se determina por el aclaramiento sistémico.
Insuficiencia hepática
Después de la administración por vía oral, intravenosa o intramuscular en pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento sistémico de ondansetrón está marcadamente reducido, con semividas de eliminación prolongadas (de 15 a 32 horas) y una biodisponibilidad oral que se aproxima al 100% debido a la disminución del metabolismo presistémico. No se ha evaluado la farmacocinética de ondansetrón tras la administración de un supositorio en pacientes con insuficiencia hepática.
Población _ pediátrica
Niños y adolescentes (de entre 1 mes y 17 años)
En pacientes pediátricos de 1 a 4 meses (n=19) sometidos a cirugía y peso normalizado, el aclaramiento fue aproximadamente un 30% más lento que en pacientes de 5 a 24 meses (n=22), pero comparable a pacientes de 3 a 12 años. La semivida en pacientes de 1 a 4 meses fue en promedio de 6,7 horas comparado a las 2,9 horas de los pacientes en el rango de edad, de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años. La diferencia en los parámetros farmacocinéticos en los pacientes de 1 a 4 meses, puede explicarse en parte por el elevado porcentaje de agua corporal total en neonatos y bebés y debido a un elevado volumen de distribución para medicamentos hidrosolubles como ondansetrón.
En pacientes pediátricos de entre 3 y 12 años sometidos a una intervención quirúrgica programada con anestesia general, los valores absolutos tanto de aclaramiento como de volumen de distribución de ondansetrón estaban reducidos en comparación con los valores obtenidos en pacientes adultos. Ambos parámetros aumentaban de manera lineal con el peso, y en pacientes de 12 años, los valores obtenidos se acercaban a los valores en adultos. Cuando se normalizaron por peso corporal los valores de aclaramiento y el volumen de distribución, los valores de estos parámetros eran similares entre los diferentes grupos de edades de las poblaciones. La dosificación basada en el peso compensa los cambios relacionados con la edad y es efectivo para normalizar la exposición sistémica en pacientes pediátricos.
Se realizó un análisis farmacocinético tras la administración por vía intravenosa de ondansetrón, en una población de 428 sujetos (pacientes con cáncer, pacientes sometidos a intervención quirúrgica y voluntarios sanos) de entre 1 mes y 44 años de edad. Basado en estos análisis, la exposición sistémica (AUC) de ondansetrón tras la administración por vía oral ó por vía intravenosa en niños y adolescentes, fue comparable a la observada en adultos con la excepción de lactantes entre 1 y 4 meses. El volumen fue relacionado con la edad y fue más bajo en adultos que en lactantes o niños. Es difícil concluir si hubo una reducción adicional en el aclaramiento relacionada con la edad en niños de 1-4 meses o simple variabilidad, debido al bajo número de sujetos estudiados en este grupo de edad. Debido a que los pacientes menores de 6 meses sólo recibirán una única dosis para NVPO, no es probable que un descenso en el aclaramiento sea clínicamente relevante.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
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Datos preclínicos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad y potencial carcinogénico, no revelaron daños especiales en humanos
Ondansetrón y sus metabolitos se acumulan en la leche de las ratas con una relación leche/plasma de 5,2:1.
Un estudio en canales de iones cardíacos clonados de humanos, ha demostrado que ondansetrón puede afectar la repolarización cardíaca por medio del bloqueo del canal de potasio hERG.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Ácido cítrico monohidrato Citrato de sodio Cloruro de sodio
Agua para preparaciones inyectables
6.2. Incompatibilidades
Gamidarin 2 mg/ml solución inyectable o para perfusión no debe mezclarse con otros medicamentos excepto aquellos mencionados en la sección 6.6.
6.3. Periodo de validez
Antes de la apertura:
3 años
Tras la apertura:
Una vez abierto, usar el medicamento inmediatamente.
Una vez diluida la solución :
Se ha demostrado estabilidad química y física en uso con las soluciones para perfusión recogidas en la sección 6.6, durante 36 horas a 2-8 °C.
La solución diluida debe conservarse protegida de la luz.
Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento deberá administrarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del personal sanitario que lo maneje y, normalmente, no deberá ser superior a 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere temperatura especial de conservación.
Mantener las ampollas en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.
Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Ampollas de vidrio transparente tipo I de 2 ml conteniendo 2 ml de solución: tamaños de envase de 5 ó 25 ampollas. Ampollas de vidrio transparentes tipo I de 5 ml conteniendo 4 ml de solución: tamaños de envase de 5 ó 25 ampollas.
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Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Compatibilidad con soluciones intravenosas: Conservación de 0,08 mg/ml de ondansetrón con cada uno de las solcuiones: 2-8°C durante 36 horas. La solución no debe esterilizarse en un autoclave.
Se debe inspeccionar visualmente la solución antes del uso (también después de la dilución). Sólo se deben usar soluciones transparentes y libres de partículas.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
G a m i d a r i n 2 mg/ml solución inyectable sólo puede mezclarse con las siguientes soluciones para perfusión:
- Cloruro de sodio 0,9% p/v para perfusión intravenosa
- Glucosa 5% p/v para perfusión intravenosa
- Manitol 10% p/v para perfusión intravenosa
- Solución de Ringer para perfusión intravenosa
- Cloruro de potasio 0,3 % p/v y cloruro de sodio 0,9 % p/v para perfusión intravenosa
- Cloruro de potasio 0,3 % p/v y Glucosa 5% p/v para perfusión intravenosa.
Se ha demostrado la estabilidad de las diluciones de ondansetrón con las soluciones arriba mencionadas, en bolsas de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC), bolsas de perfusión que no son de cloruro de polivinilo (no-PVC), en frascos de vidrio de tipo I Ph. Eur y en dispositivos de administración de cloruro de polivinilo.
Se ha demostrado que las diluciones de ondansetrón solución inyectable en cloruro sódico 0,9 % (p/v) o en glucosa 5 % (p/v), son estables en jeringas de polipropileno.
Compatibilidad con otros medicamentos :
G a m i d a r i n 2 mg/ml solución inyectable puede ser adminitrado por perfusión intravenosa 1 mg/hora, por ejemplo en bolsa de perfusión o jeringa. Los siguientes medicamentos pueden ser administrados via Y de Gamidarin 2 mg/ml solución inyectable, dando concentraciones de ondansetrón de 16 a 160 microgramos/ml (por ejemplo, 8mg/500ml y 8 mg/50 ml respectivamente).
Cisplatino:
Concentraciones de hasta 0,48 mg/ml (por ejemplo, 240 mg en 500 ml) administrados de una a ocho horas.
Carboplatino:
Concentraciones en el rango de 0,18 mg/ml a 9,9 mg/ml (por ejemplo, de 90 mg en 500 ml a 990 mg en 100 ml), adminstrados de diez minutos a una hora.
Etopósido:
Concentraciones en el rango de 0,14 mg/ml a 0,25 mg/ml (por ejemplo, de 72 mg en 500 ml a 250 mg en 1 litro), adminstrados de treinta minutos a una hora.
Ceftazidima:
Se adminstran dosis en rangos de 250 mg a 2.000 mg reconstitidas con agua para preparaciones inyectables (por ejemplo 2,5 ml por cada 250 mg y 10 ml por cada 2 g de ceftazidima) en bolus intravenoso durante aproximadamente cinco minutos.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson’s Quay,
Dublin 2,
Irlanda
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MINISTB?IO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia espadóte óe median etilos y productos saruianos . <$í>.
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8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Junio 2014
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Marzo 2013
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