1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Galantamina Tiefenbacher 4 mg comprimidos recubiertos con película EFG Galantamina Tiefenbacher 8 mg comprimidos recubiertos con película EFG Galantamina Tiefenbacher 12 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Galantamina Tiefenbacher 4 mg contiene 4 mg de galantamina (como hidrobromuro).

Cada comprimido de Galantamina Tiefenbacher 8 mg contiene 8 mg de galantamina (como hidrobromuro).

Cada comprimido de Galantamina Tiefenbacher 12 mg contiene 12 mg de galantamina (como hidrobromuro).

Excipientes con efecto conocido:

Galantamina Tiefenbacher 4 mg comprimidos recubiertos con película: cada comprimido contiene 30,574 mg de lactosa monohidrato y 19,6 mg de almidón de trigo.

Galantamina Tiefenbacher 8 mg comprimidos recubiertos con película: cada comprimido contiene 61,147 mg de lactosa monohidrato y 39,2 mg de almidón de trigo.

Galantamina Tiefenbacher 12 mg comprimidos recubiertos con película: cada comprimido contiene 91,721 mg de lactosa monohidrato, 58,8 mg de almidón de trigo y laca de aluminio amarillo ocaso S (E110).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

-    4 mg de galantamina como comprimidos blanquecinos, circulares y biconvexos.

-    8 mg de galantamina como comprimidos rosados, circulares y biconvexos, con una única línea de división en una cara.

-    12 mg de galantamina como comprimidos de color naranja-marrón, circulares y biconvexos.

El comprimido puede dividirse en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

La galantamina está indicada para el tratamiento sintomático de la demencia del tipo de Alzheimer, leve a moderadamente grave.

4.2    Posología y forma de administración

Adultos y personas de edad avanzada

Administración

Los comprimidos de galantamina deben administrarse dos veces al día, de preferencia en el desayuno y la cena. Debe asegurarse una ingesta suficiente de líquidos durante el tratamiento (ver sección 4.8).

Antes del inicio del tratamiento

El diagnóstico de la demencia del probable tipo de Alzheimer debe confirmarse adecuadamente según las pautas clínicas actuales (ver sección 4.4).

¹    v.irr

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD es caricia áe meticamerlos y productos saratanos

nn

Dosis inicial

La dosis inicial recomendada es de 8 mg/día (4 mg dos veces al día), durante cuatro semanas.

Dosis de mantenimiento

•    La tolerancia y la posología de galantamina deben reevaluarse con regularidad, de preferencia en un plazo de tres meses después del inicio del tratamiento. Después, el beneficio clínico de galantamina y la tolerancia del paciente al tratamiento deben reevaluarse con regularidad, según las pautas clínicas actuales. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse durante el tiempo en que el beneficio terapéutico sea favorable y el paciente tolere el tratamiento con galantamina. Deberá plantearse la suspensión del tratamiento con galantamina cuando ya no haya pruebas de un efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento.

•    La dosis de mantenimiento inicial es de 16 mg/día (8 mg dos veces al día) y se debe mantener el

tratamiento a los pacientes en 16 mg/día durante cuatro semanas por lo menos.

•    Debe plantearse un aumento de la dosis de mantenimiento de 24 mg/día (12 mg dos veces al día) según

cada caso individual, después de una evaluación adecuada, incluida la evaluación del beneficio clínico y la tolerabilidad.

•    En algunos pacientes que no muestren un aumento de la respuesta o que no toleren 24 mg/día debe

plantearse disminuir la dosis a 16 mg/día.

•    No hay ningún efecto de rebote después de la suspensión abrupta del tratamiento (por ejemplo, en la

preparación para una intervención quirúrgica).

Población pediátrica

No existe una recomendación de uso específica para Galantamina Tiefenbacher en la población pediátrica. Disfunción hepática y renal

Las concentraciones plasmáticas de galantamina pueden estar aumentadas en los pacientes con disfunción hepática o renal moderada a grave. En los pacientes con una alteración moderada de la función hepática, a partir del modelo farmacocinético, se recomienda iniciar la administración del medicamento a una dosis de 4 mg una vez al día, de preferencia por la mañana, durante una semana por lo menos. Después, los pacientes deben continuar con 4 mg, dos veces al día, durante cuatro semanas por lo menos. En estos pacientes, las dosis diarias no deberán sobrepasar 8 mg dos veces al día. En los pacientes con disfunción hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9), el uso de galantamina está contraindicado (ver sección 4.3). No se precisa ningún ajuste de la posología en los pacientes con insuficiencia hepática leve.

En los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 9 ml/min no se requiere ningún ajuste de la posología. En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), el uso de galantamina está contraindicado (ver sección 4.3).

Tratamiento concomitante

En los pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o del CYP3A4 pueden plantearse disminuciones de la dosis (ver sección 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Debido a que no se dispone de datos sobre el uso de galantamina en los pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9) e insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior

-    v.irr

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Ageflc española óe me&c amentos y productoe santones

fifiI

ím

a 9 ml/min), la galantamina está contraindicada en estas personas. La galantamina está contraindicada en los pacientes que padecen insuficiencia renal o hepática significativa.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La galantamina está indicada para un paciente con demencia del tipo de Alzheimer, leve a moderadamente grave. No se ha demostrado el beneficio de galantamina en los pacientes con otros tipos de demencia u otros tipos de deterioro de la memoria. En dos ensayos clínicos de dos años de duración, en personas con el llamado deterioro cognitivo leve (tipos más leves de deterioro de la memoria que no cumplen los criterios de la demencia de Alzheimer), el tratamiento con galantamina no demostró ningún beneficio en el retraso de la disminución cognitiva ni en la disminución de la conversión clínica a demencia. La tasa de mortalidad en el grupo tratado con galantamina fue significativamente más alta que en el grupo que recibió placebo, 14/1.026 (1,4%) pacientes con galantamina y 3/1.022 (0,3%) pacientes con placebo. Las muertes se debieron a diversas causas. Al parecer, aproximadamente la mitad de las muertes por galantamina se debieron a diversas causas vasculares. Se desconoce la relevancia de esta observación para el tratamiento de los pacientes con la demencia de Alzheimer. En ésta, se han realizado estudios controlados con placebo de solo seis meses de duración. En estos estudios no apareció ningún aumento de la mortalidad en los grupos tratados con galantamina.

La demencia de tipo Alzheimer debe ser diagnosticada por un médico experimentado según las directrices actuales. El tratamiento con galantamina deberá efectuarse bajo la supervisión de un médico y solo deberá iniciarse si se dispone de una persona de referencia que vigile la toma regular del medicamento por el paciente.

Los pacientes con demencia de Alzheimer pierden peso. La pérdida de peso en estos pacientes se ha asociado al tratamiento con inhibidores de la colinesterasa, incluida la galantamina. Durante el tratamiento deberá vigilarse el peso de los pacientes.

Al igual que otros colinomiméticos, la galantamina deberá administrarse con precaución en los siguientes trastornos:

Trastornos cardiacos: A causa de su efecto farmacológico, los colinomiméticos pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo, bradicardia). La posibilidad de este efecto puede ser especialmente importante para los pacientes con el “síndrome del seno enfermo” u otros trastornos de la conducción supraventricular cardiaca o en aquellos que usan concomitantemente medicamentos que disminuyen de manera significativa la frecuencia cardiaca (por ejemplo, la digoxina y los betabloqueantes) o para los pacientes con un trastorno electrolítico no corregido (hiperpotasemia, hipopotasemia).

Por lo tanto, debe procederse con precaución al administrar galantamina a los pacientes con enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, inmediatamente después de un infarto de miocardio, en el caso de una fibrilación auricular de nueva aparición, de un bloqueo aurículoventricular de segundo grado o superior, de una angina de pecho inestable o de una insuficiencia cardiaca descompensada, especialmente de los grupos III y IV de la NYHA.

En un análisis acumulado de estudios controlados con placebo en pacientes con demencia de Alzheimer tratados con galantamina se observó un aumento de la incidencia de algunos acontecimientos adversos cardiovasculares (ver sección 4.8).

Trastornos gastrointestinales: Se debe vigilar la presencia de síntomas correspondientes en los pacientes con un mayor riesgo de desarrollar úlceras pépticas, por ejemplo, los que tienen antecedentes de enfermedad ulcerosa o en los que presentan predisposición a estas afecciones, incluidos los que reciben concomitantemente antiinflamatorios no esteroideos (AINE). No se recomienda el uso de galantamina en los pacientes con obstrucción gastrointestinal ni en los que se recuperan de una intervención quirúrgica del tracto gastrointestinal.

Trastornos del sistema nervioso: Aunque se cree que es posible que los colinomiméticos causen convulsiones, la actividad convulsiva también puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer.

En casos raros, un aumento del tono colinérgico puede empeorar los síntomas parkinsonianos.

³    v.irr

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenda espádeteos meAcamerlos y productos saratanos

§8t

ím

En un análisis acumulado de estudios controlados con placebo en pacientes con demencia de Alzheimer, tratados con galantamina, se observaron con poca frecuencia acontecimientos cerebrovasculares (ver sección 4.8 "Reacciones adversas"). Eso debe tenerse en cuenta al administrar galantamina a los pacientes con enfermedades cerebrovasculares.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Los colinomiméticos deben recetarse con cuidado a los pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, o con infecciones pulmonares activas (por ejemplo, neumonía).

Trastornos renales y urinarios: No se recomienda el uso de galantamina en los pacientes con obstrucción de las vías urinarias deferentes o que se recuperen de una intervención quirúrgica de la vejiga.

Procedimientos médicos y quirúrgicos: Es probable que la galantamina, como colinomimético, aumente la relajación muscular del tipo de la succinilcolina durante la anestesia, especialmente en los casos de deficiencia de la seudocolinesterasa.

Otros:

El colorante laca de aluminio amarillo ocaso S (E110), presente en el comprimido de 12 mg, puede causar reacciones alérgicas.

El almidón de trigo puede causar reacciones de hipersensibilidad.

Galantamina Tiefenbacher contienen monohidrato de lactosa.

Los pacientes con problemas metabólicos hereditarios poco comunes de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Debido a su mecanismo de acción, no debe administrarse galantamina concomitantemente con otros colinomiméticos (como el ambemonio, el donezepilo, la neostigmina, la piridostigmina, la rivastigmina o la pilocarpina administrada por vía sistémica). La galantamina puede antagonizar el efecto de los anticolinérgicos. En caso de interrumpir abruptamente la administración de un anticolinérgico como la atropina, podrían intensificarse los efectos de galantamina. Tal y como se espera con los colinomiméticos, es posible una interacción farmacodinámica con los medicamentos que disminuyen significativamente la frecuencia cardiaca, como la digoxina, los betabloqueantes, determinados bloqueadores de los canales de calcio y la amiodarona. Debe tenerse cuidado con los medicamentos que pueden causar torsión de puntas.

En estos casos debe plantearse la realización de un electrocardiograma. Es probable que la galantamina, como colinomimético, intensifique la relajación muscular del tipo de la succinilcolina durante la anestesia, especialmente en los casos de deficiencia de la seudocolinesterasa.

Interacciones farmacocinéticas

En la eliminación de galantamina intervienen varias vías metabólicas de degradación y la excreción renal.

La posibilidad de interacciones clínicamente relevantes es baja. Sin embargo, en algunos casos aislados pueden producirse interacciones significativas de relevancia clínica.

La administración concomitante del medicamento con alimentos retrasa la tasa de absorción de galantamina, pero no afecta a la magnitud de la absorción. Se recomienda tomar galantamina con los alimentos a fin de reducir al mínimo los efectos adversos colinérgicos.

Medicamentos que afectan al metabolismo de galantamina

En estudios formales de interacción medicamentosa se ha demostrado un aumento de la biodisponibilidad de galantamina de aproximadamente el 40% durante la administración concomitante de paroxetina (un potente inhibidor del CYP2D6) y del 30% y del 12% durante el tratamiento concomitante con ketoconazol y

⁴    v.irr

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia espádeteos medKamentos y productos sananos

ÍTTI

eritromicina (ambos son inhibidores del CYP3A4). Por lo tanto, durante el inicio del tratamiento con inhibidores potentes del CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, paroxetina o fluoxetina) o del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol o ritonavir), los pacientes pueden presentar un aumento de la incidencia de las reacciones adversas colinérgicas, predominantemente náuseas y vómitos. En estos casos, basándose en la tolerabilidad, puede plantearse una disminución de la dosis de mantenimiento de galantamina (ver sección 4.2).

Efecto de galantamina en el metabolismo de otros medicamentos

Las dosis terapéuticas de 24 mg/día de galantamina no tuvieron ningún efecto sobre las propiedades cinéticas de la digoxina, aunque pueden producirse interacciones farmacodinámicas (véanse también las interacciones farmacodinámicas).

Las dosis terapéuticas de 24 mg/día de galantamina no tienen ningún efecto sobre la cinética y el tiempo de protrombina de la warfarina.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos relativos al uso de la galantamina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar galantamina durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si la galantamina se excreta en la lecha materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. No debe utilizarse galantamina durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de galantamina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.

Los síntomas incluyen mareos y somnolencia, especialmente en las primeras semanas después del inicio del tratamiento.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los ensayos clínicos (incidencia ^ 5 % y frecuencia doble que con placebo) fueron náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, anorexia, fatiga, mareo, dolor de cabeza, somnolencia y pérdida de peso. Las náuseas, vómitos y anorexia se observaron con más frecuencia en las mujeres.

Otras reacciones adversas frecuentes observadas en los ensayos clínicos (incidencia ^ 5 % y ^ placebo) fueron confusión, depresión, caídas, lesiones, insomnio, rinitis e infección de las vías urinarias.

La mayoría de estas reacciones adversas tuvo lugar durante el período de ajuste de la dosis. Las náuseas y vómitos, las reacciones adversas más frecuentes, duraron menos de una semana en la mayoría de los casos y la mayor parte de los pacientes solo experimentó un episodio. En estos casos puede resultar útil la prescripción de antieméticos y asegurar una ingesta adecuada de líquidos.

Reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización.

Clasificación de órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
Infecciones e infestaciones		Rinitis, infecciones de

⁵    v.irr

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Ageflc española óe me&c amentos y productoe santones

nn

Trastornos musculoesquelético s y del tejido conjuntivo		Calambres musculares	Calambres en las piernas, debilidad muscular
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Astenia, fatiga, fiebre, dolor de cabeza, malestar general
Exploraciones complementarias		Pérdida de peso	Aumento de las enzimas hepáticas
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		Caída, lesión

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras >1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

4.9 Sobredosis

Síntomas

Se prevé que los signos y síntomas de la sobredosificación significativa con galantamina son similares a los de la sobredosificación con otros colinomiméticos. Estos efectos afectan generalmente al sistema nervioso central, el sistema nervioso parasimpático y a las sinapsis neuromusculares. Además de debilidad muscular y fasciculaciones, pueden desarrollarse algunos o todos los signos de una crisis colinérgica: náuseas intensas, vómitos, cólicos gastrointestinales, salivación, lagrimeo, micción, defecación, sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular, además de las hipersecreciones traqueales y el broncoespasmo, pueden llevar a una afectación vital de las vías respiratorias.

En informes postcomercialización, se notificaron torsade de pointes, prolongación del intervalo QT, bradicardia, taquicardia ventricular y breve pérdida de la consciencia en relación con una sobredosificación accidental de galantamina. En un caso concreto, en el que se conocía la dosis, se ingirieron ocho comprimidos de 4 mg (32 mg en total) en un solo día.

Otros dos casos de ingestión accidental de 32 mg (náuseas, vómitos y sequedad de boca; náuseas, vómitos y dolor torácico retroestrenal) y una de 40 mg (vómitos) se tradujeron en hospitalizaciones breves para observación, con recuperación completa. Un paciente, al que se habían recetado 24 mg/día y que tenía antecedentes de alucinaciones en los dos años anteriores, recibió por error 24 mg, dos veces al día, durante 34 días, y presentó alucinaciones que precisaron hospitalización. Otro paciente, al que se habían recetado 16 mg/día de solución por vía oral, ingirió accidentalmente 160 mg (40 ml) y presentó sudoración, vómitos, bradicardia y obnubilación intensa transitoria (cuasisíncope) una hora después, que precisaron tratamiento hospitalario. Sus síntomas remitieron en 24 horas.

Tratamiento

Al igual que en cualquier caso de sobredosis, deben emplearse medidas generales de apoyo. En los casos de sobredosificación grave pueden emplearse anticolinérgicos, como la atropina, como antídoto general para los colinomiméticos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mg por vía intravenosa, y las dosis posteriores deberán basarse en la respuesta clínica.

Debido a que las estrategias para el tratamiento de la sobredosis evolucionan continuamente, es aconsejable llamar a un centro de toxicología a fin de obtener las recomendaciones más recientes para el tratamiento de una sobredosis.

7    v.irr

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Ageflc española óe me&c amentos y productoe santones

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos antidemencia; código ATC: N06DA04.

La galantamina, un alcaloide terciario, es un inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa. Además, la galantamina potencia el efecto intrínseco de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente por medio de la unión a un lugar alostérico del receptor. En consecuencia, en los pacientes con demencia del tipo de Alzheimer puede lograrse un aumento de la actividad del sistema colinérgico asociado a una mejora de la función cognitiva.

Estudios clínicos

Las dosificaciones de galantamina eficaces en estudios clínicos controlados con placebo, con una duración de cinco a seis meses, fueron de 16, 24 y 32 mg/día. De estas dosis, se estableció que 16 y 24 mg/día tuvieron la mejor relación riesgo/beneficio y son las dosis de mantenimiento recomendadas. Se ha demostrado la eficacia de galantamina con ayuda de medidas de desenlace que evalúan los tres principales complejos de síntomas de la enfermedad y una escala global: ADAS-Cog (una medida del estado cognitivo basada en el rendimiento), DAD y Cuestionario ADCS-ADL medidas de actividades básicas e instrumentales de la vida cotidiana), el cuestionario neuropsiquiátrico (una escala que mide los trastornos del comportamiento) y CIBIC-plus (una evaluación global por un médico independiente, basada en una entrevista clínica con el paciente y el cuidador).

Análisis compuesto de los pacientes que respondieron al cuestionario basado por lo menos en la mejoría de cuatro puntos del ADAS-Cog/11, en comparación con el valor inicial y el CIBIC-plus, no modificado y mejorado (1-4), y la puntuación DAD/ADL no modificada + mejorada. Véase el siguiente cuadro.

	Mejora de por lo menos 4 puntos con respecto al valor inicial de ADAS-Cog/11 y CIBIC-plus no modificado + mejorado
	Cambio en DAD > 0 GAL-USA-1 y GAL-INT-1 (6° mes)				Cambio en el cuestionario ADCS/ADL > 0 GAL-USA-10 (5° mes)
Tratamiento	n	n (%) de respondedor es	Comparación con placebo		n	n (%) de respondedo res	Comparación con placebo
			Dif. (I.C. 95%)	Valor de			Dif. (I.C. 95%)	Valor de p t
ITT clásico*#
Placebo	422	21 (5,0)	-	-	273	18 ( 6,6)	-	-
Gal 16 mg/día	-	-	-	-	266	39 (14,7)	8,1 (3, 13)	0,003
Gal 24 mg/día	424	60 (14,2)	9,2 (5, 13)	< 0,001	262	40 (15,3)	8,7 (3, 14)	0,002
LOCF trad*
Placebo	412	23 (5,6)	-	-	261	17 (6,5)	-	-
Gal 16 mg/día	-	-	-	-	253	36 (14,2)	7,7 (2, 13)	0,005
Gal 24 mg/día	399	58 (14,5)	8,9 (5, 13)	< 0,001	253	40 (15,8)	9,3 (4, 15)	0,001
t Prueba de la diferencia de CMH con respecto al p #    ITT: Intención de tratar. *    LOCF: Última observación suma y sigue.				acebo.

Los resultados de un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo y de 26 semanas de duración, en el que se incluyó a pacientes con la enfermedad de Alzheimer y enfermedad cerebrovascular concomitante (“demencia mixta”), indican que el efecto sintomático de galantamina se mantiene en los pacientes con la enfermedad de Alzheimer y una enfermedad cerebrovascular concomitante (véase el apartado 4.4). En un

⁸    v.irr

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenos «pañete óe me&c amentos y productoe santones

ím

análisis de un subgrupo post-hoc, no se observó ningún efecto estadísticamente significativo en el subgrupo de pacientes solo con demencia vascular.

En un segundo ensayo clínico controlado con placebo, de 26 semanas de duración, en pacientes con probable demencia vascular, no se demostró ningún beneficio clínico del tratamiento con galantamina.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La galantamina es un compuesto alcalino, con una constante de ionización (pKa = 8,2). Es ligeramente lipófilo y tiene un coeficiente de partición (log P) entre n-octanol/solución amortiguadora (pH 12) de 1,0. La hidrosolubilidad (pH 6) es de 31 mg/ml. La galantamina tiene tres centros quirales, y la forma S, R, S es la que se presenta de forma natural. La galantamina es metabolizada parcialmente por varios citocromos, principalmente el CYP2D6 y el CYP3A4. Se ha comprobado que algunos de los metabolitos formados en la degradación de galantamina son activos in vitro pero, in vivo, carecen de importancia.

Características generales de galantamina

Absorción

La absorción es rápida, con un tmax de aproximadamente una hora, tanto después de la toma de los comprimidos como de la solución oral. La biodisponibilidad absoluta de galantamina es elevada, del 88,5 ±

5,4%. La presencia de alimentos retrasa la absorción y reduce la Cmax aproximadamente en un 25%, sin afectar al grado de absorción (AUC).

Distribución

El volumen medio de distribución es de 175 litros. La fijación a las proteínas plasmáticas es baja, del 18%. Biotransformación

Hasta el 75% de galantamina administrada se elimina por medio del metabolismo. Los estudios in vitro indican que el CYP2D6 interviene en la formación de O-desmetilgalantamina y el CYP3A4 interviene en la formación de N-óxido-galantamina. Los niveles de excreción de radioactividad total en la orina y las heces no fueron diferentes entre los metabolizadores deficientes y los extensos del CYP2D6. En el plasma de los metabolizadores deficientes y los extensos, la galantamina no modificada y su glucurónido representaron la mayor parte de la radioactividad de la muestra. Ninguno de los metabolitos activos de galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetilnorgalantamina) pudo detectare en su forma no conjugada en el plasma de los metabolizadores deficientes y de los extensos, después de la administración de una dosis única. La norgalantamina no se detectó en el plasma de los pacientes después de la administración de varias dosis; sin embargo, no representó más del 10% de las concentraciones de galantamina. Los estudios in vitro indicaron que la posibilidad de inhibición de galantamina con respecto a las principales formas del citocromo P450 humano es muy baja.

Eliminación

La concentración plasmática de galantamina disminuye de manera biexponencial, con una semivida terminal de siete a ocho horas en las personas sanas. El aclaramiento por vía oral característico en la población destinataria es de aproximadamente 200 ml/min, con una variabilidad intersujeto del 30%, como se deriva del análisis de las poblaciones. Siete días después de recibir una dosis única por vía oral de 4 mg de ³H-galantamina, se recupera del 90 al 97% de la radioactividad en la orina, y del 2,2 al 6,3% en las heces.

Después de una perfusión intravenosa y de la administración por vía oral, se excretó del 18 al 22% de la dosis como galantamina no modificada, en la orina de 24 horas, con una depuración renal de 68,4 ± 22,0 ml/min, que representa entre el 20 y el 25% de la depuración plasmática total.

Linealidad con la dosis

Después de la administración repetida por vía oral de dosis de 12 y 16 mg de galantamina, dos veces al día, como comprimidos, la concentración media mínima fluctuó entre 29 y 97 ng/ml, y la concentración media

⁹    v.irr

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD es caricia áe me&camerlos y productos saratanos

ÍTTI

máxima, entre 42 y 137 ng/ml. Las propiedades farmacocinéticas de galantamina son lineales en el intervalo de dosis de 4 a 16 mg, dos veces al día. En los pacientes que toman 12 ó 16 mg, dos veces al día, no se observó ninguna acumulación de galantamina entre el segundo y el sexto mes.

Características en los pacientes

La información obtenida en los ensayos clínicos en pacientes indica que las concentraciones plasmáticas de galantamina en los pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer son del 30 al 40% superiores que las de las personas jóvenes y sanas. A partir del análisis farmacocinético de la población, la depuración en las mujeres es un 20% inferior en comparación con los varones. No se observan efectos importantes de la edad por sí sola o la raza en la depuración de galantamina . La depuración de galantamina en los metabolizadores deficientes del CYP2S6 es aproximadamente un 25% inferior que en los metabolizadores extensos; sin embargo, no se observa ninguna bimodalidad en la población. Por lo tanto, no se considera que el estado metabólico del paciente tenga importancia clínica en la población general.

Las propiedades farmacocinéticas de galantamina en las personas con disfunción hepática (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6) fueron comparables a las de las personas sanas. En los pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el AUC y la semivida de galantamina aumentaron aproximadamente el 30% (ver sección 4.2).

La eliminación de galantamina disminuye al disminuir la depuración de creatinina, como se observa en un estudio con pacientes con disfunción renal. En comparación con los pacientes con enfermedad de Alzheimer, las concentraciones plasmáticas mínima y máxima no están aumentadas en los pacientes con una depuración de creatinina de > 9 ml/min. Por lo tanto, no se espera un aumento de las reacciones adversas y no se precisa ningún ajuste de la posología (ver sección 4.2).

Relación farmacocinéticas / farmacodinámica

En ensayos clínicos de fase III, con una dosificación de 12 y 16 mg, dos veces al día, no se observó ninguna correlación aparente entre las concentraciones plasmáticas promedio y los parámetros de eficacia (es decir, cambio en ADAS-Cog11 y en CIBIC-plus en el sexto mes).

Las concentraciones plasmáticas en los pacientes que sufren síncope estuvieron dentro de los mismos límites que en los demás pacientes a la misma dosis.

Se ha comprobado que la presentación de náuseas se correlaciona con concentraciones plasmáticas más altas (ver sección 4.5).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron un ligero retraso del desarrollo de ratas y conejos, a dosis que son inferiores al umbral de toxicidad en las hembras preñadas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Fosfato de calcio Monohidrato de lactosa Estearato de magnesio Celulosa microcristalina Talco

Almidón de trigo

^1u

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es pañete óe me&c amentos y productos sanitarios

Recubierta pelicular:

Hipromelosa

Propilenglicol

Talco

Dióxido de titanio (E171)

El comprimido de 4 mg también contiene óxido férrico amarillo (E172).

El comprimido de 8 mg también contiene óxido férrico rojo (E172).

El comprimido de 12 mg también contiene óxido férrico rojo y amarillo ocaso S, laca de aluminio (E110).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos están envasados en blísters opacos de PVC-PE-PVdC/Alu o en blísters de Alu/Alu. Tamaños del envase: 4 mg, 8 mg, 12 mg: 10, 14, 20, 30, 50, 56, 60, 84, 100, 112, 120 y 168 comprimidos recubiertos con película.

6.6    Precauciones especiales de eliminación <y otras manipulaciones>

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG)

Van-der-Smissen-Str. 1 22767 Hamburgo Alemania

Teléf.: + 49 (0) 40 44 18 09 0 Fax: + 49 (0) 40 44 18 09 26

8.    NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN