Galantamina Teva 4 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
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NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Galantamina Teva 4 mg comprimidos recubiertos con película EFG Galantamina Teva 8 mg comprimidos recubiertos con película EFG Galantamina Teva 12 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Galantamina Teva 4 mg:
Cada comprimido recubierto con película de Galantamina Teva 4 mg contiene 4 mg de galantamina (como bromhidratro).
Galantamina Teva 8 mg:
Cada comprimido recubierto con película de Galantamina Teva 8 mg contiene 8 mg de galantamina (como bromhidrato).
Galantamina Teva 12 mg:
Cada comprimido recubierto con película de Galantamina Teva 12 mg contiene 12 mg de galantamina (como bromhidrato).
Excipientes:
Galantamina Teva 4 mg:
Cada comprimido recubierto con película contiene 25,874 mg de lactosa monohidrato.
Galantamina Teva 8 mg:
Cada comprimido recubierto con película contiene 51,747 mg de lactosa monohidrato.
Galantamina Teva 12 mg:
Cada comprimido recubierto con película contiene 77,621 mg de lactosa monohidrato y 0,194 mg de amarillo ocaso FCF (E110).
Para lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Galantamina Teva 4 mg comprimidos:
Comprimido recubierto con película de color blanquecino a amarillo claro con forma de cápsula, grabado “602” en una cara y “93” en la otra.
Galantamina Teva 8 mg comprimidos:
Comprimido recubierto con película de color rosa con forma de cápsula, grabado “689” en una cara y “93” en la otra.
Galantamina Teva 12 mg comprimidos:
Comprimido recubierto con película, de color naranja con forma de cápsula, grabado “7417” en una cara y “93” en la otra.
DATOS CLÍNICOS
4.
4.1 Indicaciones terapéuticas
La galantamina está indicada en el tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer de leve a moderadamente grave.
4.2 Posología y forma de administración
Vía oral.
Adultos/Ancianos
Administración
La galantamina se debe administrar dos veces al día, preferiblemente con el desayuno y con la cena. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua y no se deben romper, triturar ni masticar. Debe asegurarse una ingesta adecuada de líquidos durante el tratamiento (ver sección 4.8).
Antes de iniciar el tratamiento
Se debe confirmar de forma adecuada el diagnóstico de una probable demencia tipo Alzheimer según las guías clínicas vigentes (ver sección 4.4).
Dosis de inicio
La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/día (4 mg dos veces al día) durante cuatro semanas.
Dosis de mantenimiento
• La tolerancia y la dosis de galantamina deben reevaluarse de forma regular, preferiblemente a los tres meses de iniciarse el tratamiento. A partir de entonces, el beneficio clínico de la galantamina y la tolerancia de los pacientes al tratamiento deberá seguirse evaluando periódicamente, de acuerdo con las guías clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento podrá continuarse mientras exista un beneficio terapéutico favorable y el paciente tolere el tratamiento con galantamina. Se debe considerar la interrupción del tratamiento cuando ya no existan evidencias de efecto terapéutico o el paciente no tolere el tratamiento.
• La dosis de mantenimiento inicial es de 16 mg/día (8 mg dos veces al día) y se debe mantener a los pacientes con 16 mg/día durante 4 semanas como mínimo.
• El aumento de la dosis de mantenimiento de 24 mg/día (12 mg dos veces al día) debe hacerse de forma individualizada, tras una valoración adecuada del beneficio clínico y la tolerabilidad.
• En aquellos pacientes que no muestren un aumento de la respuesta o no toleren la dosis de 24 mg/día, se debe considerar una reducción de la dosis a 16 mg/día
• No se produce efecto rebote tras la interrupción brusca del tratamiento (p. ej., en la preparación para una intervención quirúrgica).
Niños
La galantamina no está recomendada para su utilización en niños puesto que no se dispone de datos de seguridad y eficacia.
Insuficiencia hepática y renal
En pacientes con insuficiencia hepática o renal de moderada a grave se puede producir una elevación de los niveles plasmáticos de galantamina. En pacientes con un deterioro moderado de la función hepática, basándose en un modelo farmacocinético, se recomienda comenzar la administración con 4 mg una vez al día, tomados preferentemente por la mañana, durante una semana como mínimo. Los pacientes deberán continuar con 4 mg 2 veces al día durante al menos 4 semanas. En estos pacientes, las dosis diarias no deben superar los 8 mg 2 veces al día. En pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9), está contraindicado el uso de galantamina (ver sección 4.3). En pacientes con insuficiencia hepática leve no es necesario realizar ajuste de dosis.
En pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 9 ml/min, no es necesario realizar ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicado el uso de galantamina (ver sección 4.3).
Tratamiento concomitante
En pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol), se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis (ver sección 4.5).
4.3 Contraindicaciones
• No se debe administrar galantamina a pacientes con hipersensibilidad conocida al bromhidrato de galantamina o a alguno de los excipientes.
• Puesto que no se dispone de datos sobre el uso de galantamina en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9) e insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicada la administración de galantamina en estos pacientes. Galantamina está contraindicada en pacientes que tienen tanto insuficiencia renal como insuficiencia hepática significativas.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La galantamina está indicada en pacientes con demencia de tipo Alzheimer de leve a moderadamente grave. No se ha demostrado el beneficio de galantamina en pacientes con otros tipos de demencia u otros tipos de deterioro de la memoria. En dos ensayos clínicos de dos años de duración en pacientes con deterioro cognitivo leve (deterioro de memoria moderado que no cumplen los criterios de demencia Alzheimer), el tratamiento con galantamina no demostró ningún beneficio sobre el deterioro cognitivo ni disminuyó la conversión clínica a demencia. La tasa de mortalidad en el grupo de la galantamina fue significativamente mayor que en el grupo placebo, 14/1026 (1.4%) en los pacientes tratados con galantamina y 3/1022 (0.3%) en los pacientes a los que se les administró placebo. Las muertes se debieron a diferentes causas. Alrededor de la mitad de las muertes por galantamina aparecen como resultado de varias causas vasculares (infarto de miocardio, apoplejía, y muerte repentina). Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para el tratamiento de pacientes con demencia de tipo Alzheimer. En la demencia de tipo Alzheimer, se han realizado estudios controlados con placebo de sólo 6 meses de duración. En estos estudios no se apreció incremento en la mortalidad en los grupos tratados con galantamina.
El diagnóstico de la demencia tipo Alzheimer debe realizarse conforme a las directrices actuales por un médico experimentado. El tratamiento con galantamina se debe realizar bajo supervisión médica y sólo se iniciará si se puede contar con un cuidador que vigile regularmente la ingesta del fármaco por parte del paciente.
Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pierden peso. El tratamiento con inhibidores de la colinesterasa, incluida galantamina, se ha asociado a pérdida de peso en estos pacientes. Durante el tratamiento se deberá vigilar el peso de los pacientes.
Como sucede con otros colinomiméticos, la galantamina debe administrarse con cautela en las siguientes enfermedades:
Trastornos cardiacos
Debido a su acción farmacológica, los colinomiméticos pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (p. ej., bradicardia). Estos efectos pueden ser especialmente importantes en pacientes con ‘síndrome del seno enfermo’ u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular o que utilizan concomitantemente medicamentos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca, tales como digoxina y betabloqueantes o para pacientes con un trastorno electrolítico no corregido (ej. hipercalemia, hipocalemia).
Por tanto se debe tener precaución cuando se administre galantamina a pacientes con enfermedades cardiovasculares, por ejemplo pacientes en periodo inmediato post-infarto de miocardio, nuevo diagnóstico de fibrilación auricular, bloqueo cardiaco de segundo grado o mayor, angina de pecho inestable, o insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente grupo NYHA III-IV.
En un análisis acumulado de estudios controlados con placebo en pacientes con demencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observó un incremento de la incidencia de ciertos efectos adversos cardiovasculares (ver seccion 4.8).
Trastornos gastrointestinales
Los pacientes con riesgo elevado de úlcera péptica, por ejemplo con antecedentes de enfermedad ulcerosa o predisposición a padecer estas enfermedades, incluyendo aquellos que reciben concomitantemente fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), deberán ser vigilados ante la posible aparición de síntomas. No se recomienda el uso de galantamina en pacientes con obstrucción gastrointestinal o convalecientes de cirugía gastrointestinal.
Trastornos del sistema nervioso
Aunque se cree que los colinomiméticos pueden llegar a provocar convulsiones, la actividad convulsiva puede ser también una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. En ensayos clínicos, no se registró una mayor incidencia de convulsiones con galantamina en comparación con placebo. En casos raros, un incremento del tono colinérgico puede empeorar los síntomas Parkinsonianos. En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes con demencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observaron, de forma poco común, episodios cerebrovasculares (ver sección 4.8). Esto se debe tener en cuenta cuando se administra galantamina a pacientes con enfermedad cerebrovascular.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Los colinomiméticos deben prescribirse con cautela en pacientes con antecedentes de asma grave o de enfermedad pulmonar obstructiva o infecciones pulmonares activas (por ejemplo neumonía).
Trastornos renales y urinarios
No se recomienda el uso de galantamina en pacientes con retención urinaria o que se recuperan de cirugía vesical.
Procedimientos médicos y quirúrgicos
La galantamina, al ser un colinomimético, es probable que aumente la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia, especialmente en casos de deficiencia de pseudocolinesterasa.
Advertencia sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Los comprimidos de 12 mg por contener amarillo ocaso FCF (E110) pueden provocar reacciones de tipo alérgico.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacodinámicas
Debido a su mecanismo de acción, no se debe administrar galantamina concomitantemente con otros colinomiméticos, (tales como ambenonio, donepezilo, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina o pilocarpina administrada sistémicamente). La galantamina tiene potencial para antagonizar el efecto de los medicamentos anticolinérgicos. El tratamiento anticolinérgico con atropina deberá detenerse bruscamente si existe un riesgo potencial que pudiera exacerbar el efecto de galantamina. Como era de esperar con los colinomiméticos, es posible que se produzca una interacción farmacodinámica con medicamentos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca como digoxina y betabloqueantes, ciertos agentes bloqueantes de los canales de calcio y amiodarona. Se debe tener precaución con medicamentos que tienen potencial para causar torsade de pointes. En estos casos debe considerarse la posibilidad de realizar un ECG.
La galantamina, como colinomimético, es probable que incremente la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia, especialmente en casos de deficiencia de pseudocolinesterasa.
Interacciones farmacocinéticas
En la eliminación de galantamina intervienen varias vías metabólicas y la excreción renal. La posibilidad de interacciones clínicamente relevantes es baja. Sin embargo, en casos individuales la aparición de interacciones significativas podría tener una relevancia clínica
La administración concomitante con alimentos reduce la velocidad de absorción de la galantamina, pero no afecta al grado de absorción. Se recomienda tomar la galantamina con alimentos para reducir al mínimo los efectos secundarios colinérgicos.
Otros medicamentos que afectan al metabolismo de galantamina
Estudios formales de interacción con medicamentos han mostrado un aumento de la biodisponibilidad de la galantamina de aproximadamente 40% durante la administración conjunta con paroxetina (un potente inhibidor de CYP2D6) y en 30% y 12% durante el tratamiento con ketoconazol y eritromicina (ambos inhibidores CYP3A4). Por lo tanto, durante el inicio del tratamiento con inhibidores potentes de CYP2CD6 (por ejemplo, quinidina, paroxetina, fluoxetina o fluvoxamina) o CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol o ritonavir) los pacientes pueden experimentar una mayor incidencia de las reacciones adversas colinérgicas, principalmente náuseas y vómitos. En estas circunstancias, en función de la tolerabilidad, puede considerarse una reducción de la dosis de mantenimiento de la galantamina (ver sección 4.2).
Memantina, un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), a una dosis de 10 mg una vez al día durante dos días y a continuación 10 mg dos veces al día durante 12 días, no tuvo efecto sobre la farmacocinética de galantamina (como las cápsulas de liberación prolongada de 16 mg una vez al día) en estado estacionario.
Efecto de la galantamina sobre el metabolismo de otros medicamentos
La galantamina a dosis terapéuticas (24 mg/día) no tuvo efecto sobre la cinética de digoxina aunque pueden aparecer interacciones farmacodinámicas (ver también interacciones farmacodinámicas).
La galantamina a dosis terapéuticas (24 mg/día) no tuvo efecto en la cinética y tiempo de protrombina de warfarina.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo:
No se dispone de datos clínicos sobre exposición a galantamina durante el embarazo. Los estudios en animales muestran toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se recomienda precaución al prescribir el fármaco a mujeres embarazadas.
Lactancia:
Se desconoce si en seres humanos la galantamina se excreta por la leche materna humana y no se han realizado estudios en mujeres en periodo de lactancia. Por tanto, las mujeres que siguen tratamiento con galantamina no deben amamantar a sus hijos.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de galantamina sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es pequeña o moderada. Los síntomas incluyen mareos y somnolencia, especialmente durante las primeras semanas del tratamiento.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron náuseas y vómitos. La mayor parte de éstas se produjeron durante el periodo de titulación, duró menos de una semana y la mayoría de los pacientes sólo experimentaron un episodio. En estos casos puede ser útil la prescripción de antieméticos y la administración de una ingesta adecuada de líquidos.
Las frecuencias se clasifican como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1000) y muy raras (<1/10.000).
Efectos adversos observados durante los ensayos clínicos y experiencia postcomercialización
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Tipo de Órgano-sistema |
Muy frecuente |
Frecuente |
Poco frecuente |
Rara |
Muy rara |
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Infecciones e infestaciones |
Rinitis Infecciones de las vías urinarias | ||||
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Trastornos metabólicos y de nutrición |
Disminución del apetito Anorexia |
Deshidratación |
Hipocalemia | ||
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Trastornos psiquiátricos |
Alucinación Confusión Depresión (muy raramente con ideas suicidas) Insomnio |
Alucinación visual Alucinación auditiva |
Agresión Agitación | ||
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Trastornos del sistema nervioso |
Mareos Somnolencia Síncope Temblor Cefalea Letargia |
Parestesia Disgeusia Hipersomnia |
Empeoramiento del Parkinsonismo Convulsiones |
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Tipo de Órgano-sistema |
Muy frecuente |
Frecuente |
Poco frecuente |
Rara |
Muy rara |
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Trastornos oculares |
Visión borrosa | ||||
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Trastornos del oído y del laberinto |
Tinnitus | ||||
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Trastornos cardiacos |
Bradicardia |
Estrasistoles supraventricular es Bloqueo auriculoventricu lar de primer grado Bradicardia sinusal Infarto de miocardio Isquemia del miocardio Palpitación | |||
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Trastornos vasculares |
Hipertensión |
Hipotensión Lavado Enfermedad cerebrovascular Ataque isquémico Transitorio | |||
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Trastornos gastrointestinales |
Vómito Náusea |
Dolor abdominal Dolor abdominal superior Diarrea Dispepsia Malestar estomacal Malestar abdominal |
Nausea |
Disfagia Hemorragia gastrointestinal | |
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Trastornos hepatobiliares |
Hepatitis | ||||
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Hiperhidrosis |
Rash | |||
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Trastornos musculoesqueléticos del tejido conectivo |
Espasmos musculares |
Debilidad muscular Calambres en las piernas | |||
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración |
Astenia Fatiga Fiebre Malestar | ||||
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Exploraciones complementarias |
Disminución de peso |
Aumento de las enzimas hepáticas | |||
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Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos |
Caídas Lesiones |
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terapéuticos |
Algunas de estas reacciones adversas pueden atribuirse a las propiedades colinomiméticas de galantamina o en algunos casos puede representar manifestaciones o exacerbaciones de los procesos de trastorno subyacentes propios de la población anciana.
4.9 Sobredosis
Síntomas
Es previsible que los signos y síntomas de una sobredosis importante de galantamina sean similares a los de la sobredosis de otros colinomiméticos. Estos efectos afectan por lo general al sistema nervioso central, al sistema nervioso parasimpático y a la unión neuromuscular. Además de la debilidad muscular o las fasciculaciones, pueden desarrollarse algunos o todos los signos de una crisis colinérgica: náuseas intensas, vómitos, espasmos gastrointestinales, salivación, lagrimeo, incontinencia urinaria y fecal, sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. La debilidad muscular intensa junto a la hipersecreción traqueal y al broncoespasmo, pueden poner en peligro la vía respiratoria.
Existen casos del período postcomercialización en los que se notificaron casos de torsade de pointes, prolongación del intervalo QT, bradicardia, taquicardia ventricular y pérdida momentánea de consciencia, asociados a sobredosis accidentales de galantamina. Se ha dado un caso en el que en un solo día la dosis ingerida fue de ocho comprimidos de 4 mg (32 mg en total).
Se notificaron dos casos más de toma accidental de 32 mg (náuseas, vómitos y sequedad de boca; náuseas, vómitos y dolor de pecho subesternal) y uno de 40 mg (vómitos) que dieron lugar a períodos de hospitalizaciones breves para observación, con recuperación completa. Un paciente, al que se le prescribió 24 mg/día y que tenía un historial de alucinaciones durante los dos años anteriores, recibió equivocadamente 24 mg dos veces al día durante 34 días y desarrolló alucinaciones que requirieron hospitalización. Otro paciente al que se prescribió 16 mg/día de solución oral, inadvertidamente tomó 160 mg (40 ml) y experimentó sudoración, vómitos, bradicardia y presíncope una hora después, el cual necesitó tratamiento hospitalario. Los síntomas se resolvieron en 24 horas.
Tratamiento
Como en cualquier caso de sobredosis, deberán utilizarse medidas generales de soporte. En casos graves, se pueden utilizar anticolinérgicos, como atropina, como antídoto general para los colinomiméticos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mg intravenosamente, con dosis posteriores en función de la respuesta clínica.
Dada la continua evolución de las estrategias para el tratamiento de los casos de sobredosis, lo más aconsejable sería ponerse en contacto con un centro de control de intoxicaciones para determinar cuáles son las últimas recomendaciones para el tratamiento de una sobredosis.
En caso de sobredosis o ingestión accidental, consultar al Servicio de Información Toxicológica. Teléfono 91 562 04 20.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.
5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Anticolinesterasas.
Código ATC: N06DA04.
La galantamina, un alcaloide terciario, es un inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa. Además, la galantamina estimula la acción intrínseca de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente mediante la fijación a un lugar alostérico del receptor. En consecuencia, en pacientes con demencia de tipo Alzheimer se puede conseguir un aumento de la actividad del sistema colinérgico asociada a una mejora de la función cognitiva.
Estudios clínicos
Las dosis de galantamina con las que se ha demostrado eficacia en ensayos clínicos controlados con placebo, con una duración de 5 a 6 meses, fueron 16, 24 y 32 mg/día. Estas dosis de 16 y 24 mg/día se consideraron que tenían la mejor relación beneficio/riesgo y son las dosis de mantenimiento recomendadas. La eficacia de la galantamina se ha demostrado mediante los cambios en las puntuaciones de diferentes escalas que evalúan los tres principales complejos sintomáticos de la enfermedad y una escala global: el ADAS-Cog/ll (el rendimiento basado en la medida de las capacidades cognitivas), DAD y ADCS-ADL- Inventory (medidas de las actividades básicas e instrumentales de la vida cotidiana), el Neuropsychiatric Inventory (una escala de medida de los trastornos de conducta) y el CIBIC-plus (una valoración global realizada por un médico independiente basándose en una entrevista clínica con el paciente y el cuidador).
Análisis compuesto de los pacientes respondedores basado en mejoras de al menos 4 puntos en ADAS-Cog/11 en comparación con el valor basal, puntuaciones en CIBIC-plus sin cambios + mejoría (1-4) y puntuación en DAD/ADL sin cambios + mejoría.
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Mejoría mínima de 4 puntos con respecto al valor basal en ADAS-Cog/11 y CIBIC-plus sin cambios + mejoría | ||||||||
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Variación del DAD > 0 GAL-USA-1 y GAL-INT-1 (Mes 6) |
Variación del ADCS/ADL-Inventory > 0 GAL-USA-10 (Mes 5) | |||||||
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Tratamiento |
n |
n (%) de sujetos que respondieron |
Comparación con placebo |
n |
n (%) de sujetos que respondieron |
Comparación con placebo | ||
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Dif valor (95%CI) |
valor pT |
Dif (95%CI) |
valor pT | |||||
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ITT clásica# | ||||||||
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Placebo |
422 |
21 (5.0) |
- |
- |
273 |
18 (6.6) |
- |
- |
|
Gal 16 mg/día |
- |
- |
- |
- |
266 |
39 (14.7) |
8.1 (3, 13) |
0.003 |
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Gal 24 mg/día |
424 |
60 (14.2) |
9.2 (5, 13) |
<0.001 |
262 |
40 (15.3) |
8.7 (3, 14) |
0.002 |
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LOCF Tradicional* | ||||||||
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Placebo |
412 |
23 (5.6) |
- |
- |
261 |
17 (6.5) |
- |
- |
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Gal 16 mg/day |
- |
- |
- |
- |
253 |
36 (14.2) |
7.7 (2, 13) |
0.005 |
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Gal 24 mg/day |
399 |
58 (14.5) |
8.9 (5, 13) |
<0.001 |
253 |
40 (15.8) |
9.3 (4, 15) |
0.001 |
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#ITT: Por intención de tratar. t Prueba CMH de diferencia respecto al placebo. * LOCF: Ultima observación llevada a cabo | ||||||||
Los resultados de un ensayo, doble ciego, controlado con placebo de 26 semanas de duración, en el cual fueron incluidos pacientes con demencia vascular y pacientes con demencia de tipo Alzheimer y enfermedad cerebrovascular concomitante (“demencia mixta”), indicaron que el efecto sintomático de la galantamina se mantiene en pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad cerebrovascular concomitante (ver sección 4.4 Trastornos del sistema nervioso). En un análisis de subgrupo post-hoc, no se observó efecto estadísticamente significativo en el subgrupo de pacientes con sólo demencia vascular.
En un segundo ensayo, controlado con placebo, de 26 semanas de duración, en el que se incluyeron pacientes con probable demencia vascular, no se demostró un beneficio clínico del tratamiento con galantamina.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La galantamina es un compuesto alcalino con una constante de ionización (pKa 8,2). Es ligeramente lipófilico y tiene un coeficiente de partición (Log P) en n-octanol/solución tampón (pH 12) de 1,09. La solubilidad en agua (pH 6) es de 31 mg/ml. La galantamina tiene tres centros quirales, la forma S, R, S es la forma natural. La galantamina es metabolizada parcialmente en varios citocromos, principalmente CYP2D6 y CYP3A4. Se ha demostrado que algunos de los metabolitos formados durante la degradación de la galantamina son activos in vitro, pero carecen de relevancia in vivo.
Características Generales de la galantamina
Absorción
La absorción es rápida, con un tmáx aproximado de 1 hora tanto con los comprimidos como con la solución oral. La biodisponibilidad absoluta de la galantamina es elevada, 88,5 ± 5,4%. La presencia de alimentos retrasa la velocidad de absorción y reduce la Cmáx un 25% aproximadamente, sin afectar a magnitudes grado de la absorción (AUC).
Distribución
El volumen medio de distribución es de 175 L. La unión a proteínas plasmáticas es baja, 18%. Metabolismo
Hasta un 75% de la galantamina administrada se elimina vía metabolismo. Los estudios in vitro indican que el CYP2D6 interviene en la formación de la O-desmetilgalantamina y el CYP3A4 interviene en la formación de la N-óxido-galantamina. Los niveles de excreción de la radiactividad total en orina y heces, no presentan diferencias entre los metabolizadores CYPD2D6 rápidos y lentos. En el plasma de metabolizadores lentos y rápidos, la galantamina sin modificar y su glucurónido suponen la mayor parte de la radiactividad de la muestra. Ninguno de los metabolitos activos de la galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina) se pudo detectar en su forma no conjugada en plasma de metabolizadores lentos y rápidos después de administraciones únicas. La norgalantamina fue detectable en plasma de pacientes después de administraciones repetidas, pero sin llegar a representar más del 10% de los niveles de la galantamina. Estudios in vitro indicaron que el potencial de inhibición de galantamina en lo que se refiere a las principales formas del citocromo P450 humano es muy baja.
Eliminación
La concentración plasmática de la galantamina desciende de manera biexponencial, con una semivida terminal del orden de 7-8 horas en sujetos sanos. El aclaramiento, tras administración oral, en la población estudiada es de unos 200 ml/min con una variabilidad intersujetos del 30% como se deriva del análisis de la población. Siete días después de una dosis oral única de 4 mg de 3H-galantamina, el 90-97% de la radiactividad se recupera en orina y el 2,2-6,3% en las heces. Después de la perfusión intravenosa y de la administración oral, el 18-22% de la dosis se excretó en la orina en forma de galantamina sin modificar en 24 horas, con un aclaramiento renal de 68,4 ± 22,0 ml/min, lo que representa un 20-25% del aclaramiento plasmático total.
Linealidad de la dosis
Después de la administración oral repetida de 12 mg y 16 mg de galantamina, 2 veces al día, las concentraciones plasmáticas valle y máxima medias oscilaron entre 29-97 ng/ml y 42-137 ng/ml. La farmacocinética de la galantamina es lineal dentro del intervalo de dosis de 4-16 mg, 2 veces al día. En pacientes tratados con 12 mg o 16 mg 2 veces al día, no se observó acumulación de galantamina entre los 2 y los 6 meses.
Características en los pacientes
Los datos de ensayos clínicos en pacientes indican que las concentraciones plasmáticas de galantamina en pacientes con enfermedad de Alzheimer son de un 30-40% más elevadas que en sujetos jóvenes sanos, principalmente debido a edad avanzada y a la función renal reducida. De acuerdo con el análisis de la farmacocinética de la población estudiada, el aclaramiento en las mujeres es un 20% más bajo en comparación con los hombres. El aclaramiento de galantamina no se vio afectado de forma importante por la edad o la raza. El aclaramiento de la galantamina en metabolizadores lentos para el CYP2D6 es aproximadamente un 25% más bajo que en metabolizadores rápidos, aunque no se observa bimodalidad en la población. Por tanto, no se considera que la característica metabólica del paciente tenga importancia clínica en el conjunto de la población.
La farmacocinética de la galantamina en sujetos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6) fue comparable a la de los sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9), el AUC y la semivida de la galantamina presentaban un aumento aproximado del 30% (ver sección 4.2).
La eliminación de la galantamina desciende a medida que lo hace el aclaramiento de creatinina, como se observó en un estudio realizado en sujetos con insuficiencia renal. En comparación con pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer, las concentraciones máxima y valle no aumentaron en pacientes con aclaramiento de creatinina > 9 ml/min. Por tanto, no se espera un aumento de los acontecimientos adversos y no es necesario ajustar la dosis (ver sección 4.2).
Relación entre farmacocinética y farmacodinámica
En los grandes ensayos de fase III con dosis de 12 mg y 16 mg, 2 veces al día, no se observó una correlación aparente entre concentraciones plasmáticas medias y parámetros de eficacia (es decir, variaciones en el ADAS-Cog 11 y el CIBIC-plus a los 6 meses). Estos resultados indican que se pueden conseguir efectos máximos con las dosis estudiadas.
Las concentraciones plasmáticas en pacientes que experimentaron síncope se encontraban dentro de los mismos límites que en otros pacientes tratados con la misma dosis.
Se ha demostrado que la aparición de náuseas está relacionada con concentraciones plasmáticas máximas más elevadas (ver sección 4.5).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos preclínicos revelan la ausencia de riesgos especiales para los seres humanos, aparte de los esperados por el efecto farmacodinámico de la galantamina. Esta suposición se basa en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinógeno.
Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron un ligero retraso en el desarrollo de ratas y conejos, con las dosis por debajo del umbral de toxicidad en las mujeres embarazadas.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Todas las dosis Núcleo del comprimido:
Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Crospovidona Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio
Recubrimiento:
Alcohol polivinilico Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 4000 Talco
Oxido de hierro amarillo (E172)
8 mg:
Oxido de hierro rojo (E172)
Oxido de hierro negro (E172)
12 mg:
Oxido de hierro rojo (E172)
Amarillo Ocaso FCF (E110)
Rojo Allura AC (E129)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Período de validez 30 meses.
6.3 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blisters de PVC/PE/PVdC-Aluminio.
Galantamina Teva 4 mg:
Envases tipo blister de 1,14, 30, 56, 60 y 100 comprimidos recubiertos con película.
Galantamina Teva 8 mg:
Envases tipo blister de 1,14, 30, 56, 60, 100 y 112 comprimidos recubiertos con película.
Galantamina Teva 12 mg:
Envases tipo blister de 1,14, 30, 56, 60, 100, 112 y 168 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
TEVA PHARMA S.L.U.
C/ Anabel Segura, 11, Edificio Albatros B, 1a planta (Alcobendas) - 28108 - España
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Galantamina Teva 4 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 68.907 Galantamina Teva 8 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 68.908 Galantamina Teva 12 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 68.909
9. FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Junio 2007
10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Septiembre 2010
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