1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fluvastatina Zentiva 80 mg comprimidos de liberación prolongada EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

84,2 mg de fluvastatina sódica equivalentes a 80 mg de fluvastatina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos de liberación prolongada.

Fluvastatina Zentiva 80 mg son comprimidos amarillo oscuro, redondos y biconvexos. De 10,1 ± 0,1 mm de diámetro y 4,0 mm ± 0,2 mm de grosor.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Fluvastatina Zentiva está indicada como adyuvante a la dieta para la reducción de los niveles elevados de colesterol total (C-total) y colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) en aquellos casos en que el control de la dieta y otras medidas no farmacológicas (p. ej. ejercicio físico y reducción del peso) ha resultado insuficiente en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipemia primaria mixta (Tipos II a y II b de Fredrickson).

Fluvastatina Zentiva también está indicada en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria para la prevención secundaria de eventos coronarios tras una intervención coronaria percutánea (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Antes de inicial el tratamiento con Fluvastatina Zentiva deben descartarse causas secundarias de hipercolesterolemia, y el paciente debe someterse a una dieta baja en colesterol, que deberá mantenerse mientras dure el tratamiento.

Dosis recomendadas para el efecto hipolipemiante

La dosis de inicio recomendada es de 40 mg (1 cápsula de Fluvastatina 40 mg) una vez al día, aunque una dosis de 20 mg de fluvastatina (1 cápsula de Fluvastatina 20 mg) una vez al día puede ser adecuado en casos leves. La mayoría de los pacientes precisará una dosis de 20 mg a 40 mg una vez al día aunque la dosis puede incrementarse hasta 80 mg (1 comprimido de Fluvastatina Zentiva 80 mg) una vez al día, de manera individual de acuerdo con los niveles de C-LDL y el objetivo que se recomiende alcanzar con el tratamiento. La dosis máxima recomendada es de 80 mg una vez al día.

Fluvastatina Zentiva puede administrarse como dosis única a cualquier hora del día con o sin comida y los comprimidos deben tragarse enteros con un vaso de agua. El máximo efecto hipolipemiante con una dosis fija de fármaco se consigue a las 4 semanas. Las dosis deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y los ajustes en la dosis deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más. El efecto terapéutico de Fluvastatina Zentiva se mantiene con la administración prolongada.

Fluvastatina Zentiva es eficaz en monoterapia o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. Cuando Fluvastatina Zentiva se usa en combinación con colestiramina u otras resinas, debe administrarse

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al menos 4 horas después de la resina para evitar una interacción significativa por la unión del fármaco a la resina. Existen datos mínimos que apoyan la eficacia y seguridad de Fluvastatina Zentiva en combinación con ácido nicotínico y fibratos (ver Sección 4.5 Interacciones con otros medicamentos y formas de interacción).

Dosis recomendadas para la prevención secundaria de eventos coronarios tras una intervención coronaria percutánea.

En pacientes con enfermedad coronaria del corazón tras una intervención coronaria percutánea, la dosis es de 80 mg al día.

Pacientes con alteración de la función renal

Puesto que la fluvastatina se aclara por el hígado y menos del 6% de la dosis administrada se excreta por la orina, la farmacocinética de la fluvastatina permanece inalterada en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave (Aclaramiento de creatinina < 60 ml/min). Por ello en estos pacientes no se requiere ajuste de dosis.

Sin embargo, y como la fluvastatina no ha sido estudiada a dosis mayores de 40 mg en pacientes con insuficiencia renal severa, se debe tener precaución durante el tratamiento en estos pacientes a dosis altas.

Pacientes con alteración de la función hepática

Fluvastatina Zentiva está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes sin causa aparente de las transaminasas séricas (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en pacientes de edad avanzada

No existe evidencia de tolerabilidad reducida ni necesidad de una dosificación diferente en pacientes de edad avanzada.

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

Antes de iniciar el tratamiento con fluvastatina en niños y adolescentes a partir de de 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, el paciente debe seguir una dieta hipocolesterolemiante estándar. La dieta terapéutica debería continuar durante el tratamiento.

La dosis inicial recomendada es de 40 mg u 80 mg (1 comprimido de liberación prolongada de fluvastatina 80 mg una vez al día). La dosis de 20 mg de fluvastatina puede ser suficiente en casos leves. Las dosis iniciales deben individualizarse según las concentraciones basales de C-LDL y el objetivo recomendado de tratamiento que se quiere alcanzar.

No se ha investigado el uso de fluvastatina en combinación con ácido nicotínico, colestiramina o fibratos en niños y adolescentes.

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

-    Pacientes con enfermedad hepática activa, alteración hepática, o elevación injustificada y persistente de los niveles de transaminasas en suero (ver sección 4.2 y 4.8).

-    Pacientes con miopatía.

-    Durante el embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la Fluvastatina Zentiva, probablemente no aportan beneficios en pacientes con la extraña forma homocigótica de hipercolesterolemia familiar.

Al igual que sucede con otros fármacos hipolipemiantes, se recomienda realizar pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y 12 semanas después o si se sube la dosis, y periódicamente en todos los pacientes. Si los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) exceden 3 veces el límite superior de la normalidad de manera persistente, deberá interrumpirse el tratamiento. En casos muy raros se ha descrito hepatitis posiblemente relacionada con el fármaco con remisión después de la interrupción del tratamiento.

Se debe tener precaución cuando se administra Fluvastatina Zentiva a pacientes con historial de enfermedad hepática o consumo excesivo de alcohol.

Debido a que la fluvastatina se elimina principalmente por vía biliar y es objeto de metabolismo presistémico significativo, existe la posibilidad de acumulación del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática.

Se debe tener precaución cuando se administra fluvastatina a pacientes con hipotiroidismo.

Fluvastatina no está recomendado en niños y adolescentes menores de 18 años debido a que los datos de seguridad y eficacia en esta población son insuficientes (ver sección 4.2).

Músculo esquelético

Con Fluvastatina Zentiva raramente se ha informado miopatía, asimismo muy raramente se ha informado miositis y rabdomiolisis. En pacientes con mialgias difusas de etiología desconocida, sensibilidad o debilidad muscular, y/o elevación marcada de los valores de creatinquinasa (CK), deberá considerarse la posibilidad de miopatia, miositis o rabdomiolisis. Por ello deberá indicarse a los pacientes que informen inmediatamente si sufren dolor muscular de causa desconocida, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente si van acompañados de malestar o fiebre.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han informado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente en tratamientos de larga duración (ver Sección 4.8). Se puede manifestar con disnea, tos no-productiva y deterioro general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermad pulmonar intersticial, se debe interrumpir el tratamiento con estatinas.

Determinación de la creatinquinasa

No existe evidencia de que se requiera un control rutinario de los niveles de creatinquinasa plasmática total u otros niveles de enzimas en pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas. Si hay que determinar la creatinquinasa, no deberá hacerse después de realizar ejercicio intenso o en presencia de cualquier otra causa alternativa que aumente la CK, ya que ello dificulta la interpretación del resultado.

Antes del tratamiento

Al igual que sucede con otras estatinas, el médico deberá prescribir fluvastatina con precaución en pacientes con factores predisponentes a la aparición de rabdomiolisis y sus complicaciones. Antes de iniciar el tratamiento con fluvastatina deberá realizarse una determinación del nivel de creatinquinasa en las situaciones siguientes:

-    Deterioro renal

-    Hipotiroidismo

-    Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios

-    Antecedentes de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato

-    Abuso de alcohol

-    En pacientes de edad avanzada (superior a 70 años), deberá valorarse la necesidad de esta determinación, teniendo en cuenta la presencia de otras factores de predisposición a la aparición de rabdomiolisis.

En estas situaciones deberá valorarse el riesgo del tratamiento en relación al posible beneficio y se recomienda control clínico. Si los niveles de CK son significativamente elevados en la determinación basal (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal), deberán determinarse de nuevo tras 5 a 7 días para confirmar los resultados. Si los niveles todavía son significativamente elevados (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal) a nivel basal, no deberá iniciarse el tratamiento.

Durante el tratamiento

Si se presentan síntomas musculares tales como dolor, debilidad o calambres en los pacientes que están recibiendo fluvastatina, deberán determinarse los niveles de CK. Si se hallan valores significativamente elevados (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal), deberá interrumpirse el tratamiento.

Si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, deberá valorarse la interrupción del tratamiento incluso si los niveles de CK son inferiores o iguales a 5 veces el límite superior del intervalo normal.

Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a ser normales, puede valorarse la reintroducción de fluvastatina u otra estatina a la dosis más baja y con un control estricto.

Se sabe que el riesgo de miopatia se incrementa en pacientes que reciben terapia inmunosupresora (incluyendo la ciclosporina), fibratos, ácido nicotínico o eritromicina junto con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Existen pocos datos que apoyen la seguridad y eficacia de Fluvastatina Zentiva en combinación con ácido nicotínico, sus derivados, fibratos o ciclosporina. Fluvastatina Zentiva debe utilizarse con precaución en pacientes que reciben dicha medicación concomitante (ver Sección 4.5).

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica.

En pacientes menores de 18 años no se han estudiado la eficacia y la seguridad durante periodos de tratamiento mayores de dos años. No hay datos sobre la maduración física, intelectual y sexual en un periodo de tratamiento prolongado. Se desconoce la eficacia a largo plazo del tratamiento con fluvastatina en la infancia para reducir la morbimortalidad en la edad adulta. (Véase la sección 5.1).

La fluvastatina sólo se ha investigado en niños a partir de 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (para más detalles, véase la sección 5.1). En caso de niños prepuberales, los posibles riesgos y beneficios se deben evaluar minuciosamente antes de iniciar el tratamiento, dada la experiencia tan escasa en este grupo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Fluvastatina se metaboliza principalmente en el citocromo P450 (CYP2C9). Por lo tanto otros sustratos o inhibidores del CYP2C9 pueden incrementar potencialmente los niveles plasmáticos de fluvastatina y consecuentemente aumenta el riesgo de miopatia (ver Sección 4.4).

Interacciones con alimentos

Cuando Fluvastatina Zentiva 80 mg comprimidos se administró con alimentos, los valores medios del área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmax) se incrementaron en un 49% y 45%

respectivamente, y el tiempo en alcanzar la concentración máxima (tm_ax) se prolongó, comparado con la administración en ayunas. Sin embargo, no se esperan diferencias clínicas relevantes en los efectos hipolipemiantes ni en la seguridad cuando la fluvastatina se administra con y sin alimentos.

Interacciones con medicamentos

Efectos de otros fármacos sobre fluvastatina:

Ciclosporina: en un estudio de interacción, la administración concomitante de fluvastatina (hasta 40 mg/día) y ciclosporina produjo un aumento de la biodisponibilidad de la fluvastatina en 1,9 veces. Los resultados de otro estudio en el que se administró 80 mg de fluvastatina a pacientes con trasplante renal estables en régimen de ciclosporina, mostraron que la exposición a fluvastatina (AUC) y la concentración máxima (C_max) aumentaron 2 veces en comparación con los datos históricos de los pacientes sanos. La combinación de fluvastatina y ciclosporina debe utilizarse con precaución debido al riesgo elevado de miopatía y/o rabdomiolisis (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Derivados del ácido fibrico (fibratos) y niacina (ácido nicotínico):

• Bezafibrato: un estudio de interacción entre 20 mg de fluvastatina una vez al día y 200 mg de bezafibrato tres veces al día, mostró que los valores medios del AUC y la Cmax de fluvastatina se incrementaron entre un 50-60%. No se observó efecto alguno en la farmacocinética del bezafibrato. Esta combinación debe utilizarse con precaución debido al riesgo elevado de desarrollar miopatia y/o rabdomiolisis cuando los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la fluvastatina, se combinan con fibratos. Cualquier paciente que presente mialgia debe evaluarse cuidadosamente.

•    Gemfibrozil: en un estudio de interacción, la administración concomitante de fluvastatina y gemfibrozil no tuvo efecto sobre la farmacocinética de ninguno de los dos fármacos. La combinación debe utilizarse con precaución debido a los informes de riesgo elevado de miopatia y/o rabdomiolisis cuando otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa se combinan con fibratos.

•    Ciprofibrato: la administración concomitante de fluvastatina y ciprofibrato no tiene efecto sobre la biodisponibilidad de fluvastatina. Sin embargo, la combinación debe utilizarse con precaución debido a los informes de riesgo elevado de miopatia y/o rabdomiolisis cuando ciprofibrato se utiliza en combinación con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

•    Ácido nicotínico: La administración concomitante de fluvastatina y ácido nicotínico no tiene efecto sobre la biodisponibilidad de fluvastatina. Sin embargo, la combinación debe utilizarse con precaución debido a los informes de riesgo elevado de miopatía y/o rabdomiolisis cuando el ácido nicotínico se utiliza en combinación con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Eritromicina: existen informes sobre un elevado de riesgo de miopatia y/o rabdomiolisis cuando otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa se administran junto con eritromicina. Los resultados de un estudio de interacción con un número bajo de voluntarios sanos sugirió que la eritromicina y fluvastatina no se metabolizan por la misma isoenzima. Sin embargo, se debe tener precaución cuando estos fármacos se administran en combinación debido a la interacción observada con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Fluconazol: la administración de fluvastatina a voluntarios sanos tratados anteriormente con fluconazol (inhibidor de la CYP 2C9) dio lugar a un incremento de la exposición (AUC) y de la concentración máxima (C_max)de fluvastatina en aproximadamente un 84% y 44%, respectivamente. Se debe tener precaución cuando se administra fluvastatina con fluconazol.

Itraconazol: no se han observado interacciones con itraconazol. Sin embargo los pacientes deben ser estrechamente monitorizados.

Antipirina: la administración de fluvastatina no influye en el metabolismo y excreción de antipirina. Dado que la antipirina es considerada un modelo de fármaco metabolizado por el sistema de enzimas microsomales hepáticas, no se esperan interacciones con otros fármacos metabolizados a través de dicho sistema.

Propanolol: la administración concomitante de fluvastatina con propanolol no tiene efecto sobre la biodisponibilidad de la fluvastatina.

Agentes secuestrantes de ácidos biliares: la administración de fluvastatina 4 horas después de colestiramina dio lugar a un efecto aditivo clínicamente significativo comparado con el efecto del fármaco solo. Fluvastatina Zentiva 80 mg comprimidos debe administrarse al menos 4 horas después de la resina (p. ej. colestiramina), para evitar cualquier interacción significativa por la unión del fármaco a la resina.

Digoxina: la administración concomitante de fluvastatina y digoxina no tiene efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina.

Amlodipino: no aparecen interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando fluvastatina se administra de manera concomitante con amlodipino.

Cimetidina/ranitidina/omeprazol: la administración concomitante de fluvastatina con cimetidina, ranitidina u omeprazol dio lugar a un incremento de la biodisponibilidad de fluvastatina sin relevancia clínica.

Rifampicina: la biodisponibilidad de fluvastatina se redujo aproximadamente en un 50% en voluntarios sanos que habían tomado previamente rifampicina. A pesar de que actualmente no existe evidencia clínica de que se altere la eficacia hipolipemiante de fluvastatina, en los pacientes sometidos a un tratamiento prolongado con rifampicina (p.ej. tratamiento de tuberculosis), puede ser necesario un ajuste adecuado de la dosis de fluvastatina para garantizar una reducción satisfactoria de los niveles lipídicos.

Fenitoína: un estudio de interacción con administración concomitante de fluvastatina y fenitoína mostró un aumento en los valores medios de AUC y C_max de fluvastatina en un 40% y 27% respectivamente. Esta combinación debe utilizarse con precaución debido al riesgo aumentado de desarrollar miopatia y/o rabdomiolisis.

Efectos de fluvastatina sobre otros fármacos:

Ciclosporina: Fluvastatina Zentiva 80 mg comprimidos no tiene efecto sobre la biodisponibilidad de ciclosporina cuando ambos fármacos se administran de manera concomitante (ver también “efectos de otros fármacos sobre fluvastatina”)

Fenitoína: la administración concomitante de fluvastatina (40 mg dos veces al día durante 5 días) y fenitoína aumentó la media de la C_max de fenitoína en un 5%, mientras que la media del AUC se incrementó en un 22%. Los pacientes en tratamiento con fenitoína deben ser monitorizados cuidadosamente cuando se inicia el tratamiento con fluvastatina o cuando se aumenta la dosis de esta última.

Warfarina y otros derivados cumarínicos: la coadministración de fluvastatina y warfarina puede causar frecuentemente una prolongación significativa en el tiempo de protrombina. Este hecho ha dado lugar de forma muy rara a casos de hemorragia grave. En los pacientes en tratamiento con warfarina u otros

derivados cumarínicos, se recomienda que el tiempo de protrombina se monitorice al iniciar, interrumpir o modificar la dosis del tratamiento con fluvastatina.

Glibenclamida: se realizó un estudio de interacción entre fluvastatina 40 mg dos veces al día y glibenclamida en pacientes diabéticos estables con 5-20 mg de glibenclamida. El AUC de glibenclamida se incrementó una media de 1,7 veces (rango: 0,9-3,5), la C_max se incrementó una media de 1,6 veces (rango: 0,9 - 3,0) y la vida media (ti/₂) de glibenclamida se incremento de 8,5 a 18,8 horas cuando se tomó fluvastatina. En este estudio no hubo cambios significativos en los niveles de glucosa, pero en vista de los incrementos en los niveles de glibenclamida existe riesgo de hipoglucemia grave y esta combinación debe evitarse siempre que sea posible.

Otros tratamientos concomitantes: en estudios clínicos en los que se utilizó fluvastatina concomitantemente con inhibidores de la enzima covertidora de angiotensina (IECA), beta bloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio, ácido salicílico, antagonistas H₂ y fármacos antiinflamatorios no-esteroideos (AINEs) no aparecieron interacciones adversas clínicamente significativas.

Colchicinas

Se han notificado casos aislados de miopatia durante la experiencia postcomercialización cuando se administró fluvastatina y colchicina de manera concomitante. No se dispone de información relativa a la interacción farmacocinética entre fluvastatina y colchicina. Sin embargo, al administrarse conjuntamente fluvastatina con colchicina se han notificado casos aislados de miotoxicidad, incluyendo dolor y debilidad muscular y rabdomiolisis.

4.6    Embarazo y lactancia

Estudios en animales indican que la fluvastatina está desprovista de potencial embriotoxico y teratogénico. Sin embargo, puesto que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente también la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, las estatinas podrían dañar al feto si se administran a mujeres embarazadas. Por ello, la fluvastatina podría causar graves defectos congénitos cuando se administra durante el embarazo. Por lo tanto, los inhibidores de la HMG-Coa reductasa están contraindicados durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilizan un método anticonceptivo adecuado. Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con fluvastatina, se debe interrumpir el tratamiento.

Debido a que se han encontrado pequeñas cantidades de fluvastatina en la leche en ratas lactantes que recibieron fluvastatina, Fluvastatina Zentiva 80 mg comprimidos esta contraindicada en mujeres que estén en periodo de lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El mareo y la fatiga están dentro de los efectos adversos descritos para fluvastatina, por lo que se recomienda precaución al conducir o utilizar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Se detallan a continuación las reacciones adversas (ver tabla) clasificadas por frecuencia, empezando por las más frecuentes, utilizando la siguiente convencion: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100,

<1/10), poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), raras (> 1/10.000, < 1/1.000) muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles), incluyendo casos aislados.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente son síntomas gastrointestinales menores,

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes > 1/10	Frecuentes > 1/100, <1/10	Poco frecuentes > 1/1000, <1/100	Raras > 1/10.000, <1/1000	Muy raras < 1/10.000	Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponible s)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático					Trombocitopen ia
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea, mareo			Parestesia, disestesia, hipoestesia, neuropatía periférica, asociadas a transtornos hipolipidémico s	Pérdida de memoria
Trastornos gastrointestinale s		Dispepsia, dolor abdominal, náuseas, estreñimien -to, flatulencia y diarrea			Pancreatitis aguda
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos						Casos excepciona -les de enfermedad pulmonar intersticial, especialme n-te en tratamiento s a largo plazo (ver sección 4.4)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo				Reacciones de hipersensib i-lidad	Otras reacciones de la piel (p.ej. eczema,

Valores de laboratorio

Se han confirmado casos de niveles elevados de transaminasas séricas de más de 3 veces el límite superior normal en un pequeño porcentaje de pacientes (menor o igual al 2%). Durante los ensayos clínicos, un escaso porcentaje de pacientes (0,3-1,0%) en tratamiento con dosis terapéuticas de fluvastatina desarrolló elevaciones marcadas de los niveles de CK superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal.

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

El perfil de seguridad de fluvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia heterocigótica familiar evaluado en 114 pacientes de 9-17 años tratados en dos estudios abiertos no comparativos, fue similar al observado en los adultos. En ninguno de los dos estudios clínicos se observaron efectos sobre el crecimiento y la maduración sexual, no obstante, la capacidad de los estudios para detectar cualquier efecto del tratamiento sobre estas etapas fue baja.

4.9 Sobredosis

En un estudio controlado con placebo en 40 pacientes hipercolesterolemicos, dosis de hasta 320 mg/día (n = 7 por grupo de dosis), administradas como fluvastatina 80 mg comprimidos durante 2 semanas, fueron bien toleradas.

La experiencia de sobredosis con fluvastatina 80 mg comprimidos es muy limitada. En caso de sobredosis accidental, se recomienda la administración de carbón activado. Si la ingesta es muy reciente debería considerarse el lavado gástrico. El tratamiento debería ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC: C10A A04.

La fluvastatina, agente hipocolesterolemiante totalmente sintético, es un inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la conversión del HMG-CoA a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol. Fluvastatina Zentiva 80 mg comprimidos de liberación prolongada ejerce su principal efecto en el hígado. La inhibición de la biosíntesis del colesterol reduce su nivel en los hepatocitos, lo cual estimula la producción de los receptores de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumentando así la captación de partículas LDL. Mediante este mecanismo, disminuye la concentración plasmática de colesterol.

Varios estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol total (C-total), colesterol-LDL (C-LDL) y apolipoproteína B (un complejo transportador de membrana para el C-LDL) estimulan la aterosclerosis en humanos. Igualmente, los niveles bajos de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y su complejo de transporte, la apolipoproteína A, se asocian con el desarrollo de aterosclerosis. Estudios epidemiológicos han establecido que la mortalidad y morbilidad cardiovascular varían de forma directamente proporcional a los niveles de colesterol total (C-total) y C-LDL, y de forma inversamente proporcional a los niveles de C-HDL.

En ensayos clínicos multicéntricos, aquellas intervenciones farmacológicas y/o no farmacológicas que redujeron los niveles de C-LDL y aumentaron los niveles de C-HDL de forma simultánea, disminuyeron la tasa de acontecimientos cardiovasculares (infarto de miocardio fatal y no-fatal). El perfil general del colesterol mejora, siendo los efectos principales la reducción del C-total y C-LDL. Fluvastatina Zentiva 80 mg comprimidos de liberación prolongada también produce una reducción moderada en los triglicéridos y un incremento moderado del C-HDL. La respuesta terapéutica se observa en 2 semanas, y la respuesta máxima se alcanza a las 4 semanas desde el inicio del tratamiento, manteniéndose con la administración crónica.

En el estudio LIPS, se evaluó el efecto de fluvastatina en la prevención de eventos cardíacos adversos mayores (ECAM) en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria tras una intervención coronaria percutánea (ICP). En este estudio se incluyeron pacientes varones y mujeres (18-80 años) con niveles iniciales de C-total que oscilaban entre 3.5-7.0 mmol/l.

En este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se incluyeron un total de 1677 pacientes (844 en el grupo de fluvastatina y 833 en el grupo placebo). El evento cardíaco adverso mayor (ECAM) se definió como muerte cardiaca, infarto de miocardio (IM) no fatal y reintervención (incluyendo angioplastia coronaria transluminal percutánea, ICP repetida, o ICP de una nueva lesión). La dosis de fluvastatina que se utilizó en este estudio fue de 80 mg al día durante 4 años. Aunque el análisis de la variable principal combinada mostró una reducción significativa del riesgo de ECAM en un 22% con respecto a placebo (p = 0,013), el análisis de los componentes individuales por separado (muerte cardiaca, IM no fatal y reintervención) no alcanzó significación estadística. Hubo, sin embargo, una tendencia a favor de la fluvastatina. El tratamiento con fluvastatina redujo el riesgo de muerte cardiaca y/o infarto de miocardio en un 31%

(p = 0,065).

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

La seguridad y eficacia de fluvastatina en pacientes niños y adolescentes de entre 9 y 16 años, con hipercolesterolemia familiar heterocigótica se han evaluado en 2 estudios clínicos abiertos no

controlados de 2 años de duración. Ciento catorce pacientes (66 niños y 48 niñas) recibieron tratamiento con fluvastatina administrada en forma de cápsulas de 20 mg-40 mg de fluvastatina o de comprimidos de liberación prolongada de 80 mg de fluvastatina, utilizando un régimen de ajuste de dosis en función de la respuesta del C-LDL.

En el primer estudio se incluyeron 29 chicos prepuberales de entre 9 y 12 años que tenían una concentración de C-LDL > percentil 90 para la edad y uno de sus padres presentaba hipercolesterolemia primaria e historia familiar de cardiopatía isquémica prematura o xantomas tendinosos. La media basal del C-LDL fue de 226 mg/dl, equivalente a 5,8 mmol/l (intervalo: 137354 mg/dl, equivalente a 3,6-9,2 mmol/l). Todos los pacientes comenzaron a tomar las cápsulas de fluvastatina en dosis de 20 mg al día con ajustes posológicos cada 6 semanas hasta alcanzar 40 mg al día, después 80 mg al día (40 mg 2 v/d) para conseguir un objetivo de C-LDL de 96,7-123,7 mg/dl (2,5-3,2 mmol/l).

En el segundo estudio se incluyeron 85 pacientes de ambos sexos de entre 10 y 16 años, con un C-LDL > 190 mg/dl (equivalente a 4,9 mmol/l) o C-LDL > 160 mg/dl (equivalente a 4,1 mmol/l) y uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, o C-LDL > 160 mg/dl (equivalente a 4,1 mmol/l) y un defecto demostrado del receptor LDL. La media basal del C-LDL fue de 225 mg/dl, equivalente a 5,8 mmol/l (intervalo: 148-354 mg/dl, equivalente a 3,8-8,9 mmol/l). Todos los pacientes comenzaron a tomar las cápsulas de fluvastatina en dosis de 20 mg al día con ajustes posológicos cada 6 semanas hasta alcanzar 40 mg al día, después 80 mg al día (fluvastatina en comprimidos de liberación prolongada de 80 mg) para conseguir un objetivo de C-LDL < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

En el primer estudio, la administración diaria de fluvastatina en dosis de 20-80 mg disminuyó las concentraciones plasmáticas de C-total y C-LDL en un 21% y un 27%, respectivamente. La media basal del C-LDL fue de 161 mg/dl, equivalente a 4,2 mmol/l (intervalo: 74-336 mg/dl, equivalente a 1,9-8,7 mmol/l). En el segundo estudio, la administración diaria de fluvastatina en dosis de 20-80 mg disminuyó las concentraciones plasmáticas de C-total y C-LDL en un 22% y un 28%, respectivamente. La media del C-LDL alcanzada fue de 159 mg/dl, equivalente a 4,1 mmol/l (intervalo: 90-295 mg/dl, equivalente a 2,3-7,6 mmol/l).

La dosis diaria de la mayoría de los pacientes de ambos estudios (83% en el primer estudio y 89% en el segundo) se ajustó hasta la dosis máxima de 80 mg. En el punto final del estudio, el 26%-30% de los pacientes de ambos estudios alcanzó el objetivo del C-LDL < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Fluvastatina Zentiva 80 mg comprimidos de liberación prolongada es un racemato de dos eritroenantiómeros, de los cuales sólo uno es el responsable de su actividad farmacológica.

Absorción

La fluvastatina se absorbe rápida y completamente (98%) tras la administración oral en voluntarios en ayuno. Tras la administración oral de Fluvastatina Zentiva 80 mg comprimidos de liberación prolongada, la velocidad de absorción de fluvastatina es casi un 60% más lenta que con las cápsulas, mientras que el tiempo medio de permanencia de fluvastatina aumenta aproximadamente unas 4 horas. Después de una comida, el fármaco se absorbe más lentamente.

Distribución

La fluvastatina actúa principalmente en el hígado, que es a su vez donde se metaboliza en su mayor parte. La biodisponibilidad absoluta calculada a partir de las concentraciones sanguíneas sistémicas es de 24%. El volumen aparente de distribución (V_zf) para el fármaco es de 330 l. Más de un 98% del fármaco circulante se une a proteínas plasmáticas, y esta unión no se ve afectada por la concentración del fármaco. El fármaco circulante lo forma principalmente la fluvastatina y el metabolito farmacológicamente inactivo, ácido N-desisopropil-propiónico. Los metabolitos hidroxilados son activos, pero no circulan sistémicamente.

Metabolismo

Las vías hepáticas del metabolismo de fluvastatina en el hombre han sido caracterizadas. Existen múltiples vías alternativas del citocromo P450 (CYP450) para el metabolismo de fluvastatina. Sin embargo, la principal vía está mediada por la isoenzima CYP2C9, y esta vía está sujeta a las interacciones potenciales con otros sustratos de la isoenzima CYP2C9 o inhibidores. Además, hay varias vías menores (por ejemplo CYP3A4).

Varios estudios in vitro realizados minuciosamente han analizado el potencial de inhibición de fluvastatina sobre las isoenzimas CYP comunes. La fluvastatina inhibió solamente el metabolismo de los compuestos metabolizados mediante la isoenzima CYP2C9.

Eliminación

Tras la administración de ³H-fluvastatina en voluntarios sanos, aproximadamente un 6% de la radioactividad se recuperó en orina y un 93% en heces, correspondiendo a fluvastatina menos de un 2% del total. Se ha calculado un aclaramiento plasmático de 1,8 + 0,8 L por minuto en el hombre.

Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario a una dosis diaria de 80 mg no evidenciaron acumulación alguna. La vida media terminal fue 2,3 + 0,9 horas tras una dosis oral de 40 mg de fluvastatina.

Administración con alimentos

Cuando Fluvastatina Zentiva 80 mg comprimidos se administró con alimentos, los valores medios del área bajo la curva (AUC) y concentración máxima (C_max) se incrementaron en un 49% y 45% respectivamente, mientras que se prolongó el tiempo en alcanzar la concentración máxima (t_max), en comparación con el ayuno. Sin embargo, no se esperan diferencias clínicamente relevantes en los efectos hipolipemiantes ni en la seguridad cuando Fluvastatina Zentiva 80 mg comprimidos se administra con o sin alimentos.

Características en pacientes

Las concentraciones plasmáticas de fluvastatina no varían en función de la edad. Las medias de la AUC y C_max se incrementaron en un 36% y 44% respectivamente, en mujeres con respecto a hombres. Sin embargo, clínicamente no se esperan diferencias clínicamente relevantes en los efectos hipolipemiantes de fluvastatina en hombres y mujeres.

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

No se dispone de datos farmacocinéticos en niños.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad repetida con fluvastatina identificaron una variedad de cambios que son comunes a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tales como hiperplasia e hiperqueratosis en el estómago no glandular de los roedores, cataratas en perros, miopatía en roedores, cambios leves en el hígado en la mayoría de los animales de laboratorio, con cambios en la vesícula biliar en perros, monos y hámsters, aumentos del peso del tiroides en ratas y degeneración testicular en hámsters. La fluvastatina no ejerce cambios vasculares o degenerativos a nivel del SNC en perros que sí se han observado con otros fármacos de este grupo.

Los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones revelaron una baja incidencia de papilomas de células escamosas en el antro cardial de ratones y ratas y un carcinoma en ratas a las dosis mayores (18 mg/kg/día, aumentando a 24 mg/kg/día después de 1 año). Estos hallazgos se interpretaron como debidos a la hiperplasia persistente causada por el contacto directo con fluvastatina más que como un efecto genotóxico del fármaco. Además, se observó un aumento de la incidencia de neoplasmas en las células foliculares de tiroides en ratas macho a las que se administró la dosis más alta de fluvastatina. Esto concuerda con los hallazgos específicos de especie encontrados con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En contraste con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, no se observó un aumento de la incidencia de adenomas hepáticos o carcinomas relacionados con el tratamiento. Los estudios de mutagenicidad in vi tro e in vivo no revelaron evidencia de mutagenicidad.

Los estudios de toxicidad reproductiva indicaron que la fluvastatina no tenía efectos adversos sobre la fertilidad o sobre la función reproductora ni en machos ni en hembras, ni sobre la embriotoxicidad o teratogénesis. Los efectos de dosis elevadas sobre un embarazo tardío

provocaron mortalidad maternal y letalidad fetal y neonatal que se atribuyeron a los efectos farmacológicos exagerados de la fluvastatina durante el embarazo.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Núcleo:

Carragenina Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Hidroxipropil celulosa Hipromelosa 6cP Óxido de hierro amarillo Dióxido de titanio Macrogol 8000 Óxido de hierro rojo

6.2.    Incompatibilidades

No procede

6.3.    Período de validez

24 meses

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Blister de Aluminio/Aluminio consistente en dos láminas de aluminio de recubrimiento. Fluvastatina Zentiva 80 mg comprimidos de liberación prolongada se presenta en envases de 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100 y 300 comprimidos. El envase de 300 comprimidos es un envase clínico.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Zentiva k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Praga 10

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Enero 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero de 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios