1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fluvastatina SwanPond Investments 20 mg cápsulas EFG Fluvastatina SwanPond Investments 40 mg cápsulas EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Fluvastatina SwanPond Investments 20 mg cápsulas EFG:

Una cápsula contiene 21,06 mg de fluvastatina sódica, equivalente a 20 mg de fluvastatina base. Fluvastatina SwanPond Investments 40 mg cápsulas EFG:

Una cápsula contiene 42,12 mg de fluvastatina sódica, equivalente a 40 mg de fluvastatina base.

Lista de excipientes, ver sección 6.1.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas para administración oral.

Fluvastatina SwanPond Investments 20 mg cápsulas EFG:

Las cápsula de 20 mg tienen el cuerpo de color marfil opaco y la tapa de color naranja opaco marcadas 20/FST y contienen en su interior un polvo de color amarillento.

Fluvastatina SwanPond Investments 40 mg cápsulas EFG:

Las cápsula de 40 mg tienen el cuerpo de color amarillo opaco y la tapa de color naranja opaco marcadas 40/FST y contienen en su interior un polvo de color amarillento.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

•    Hiperlipidemia: Reducción de los niveles elevados de colesterol total y, LDL-colesterol, apolipoproteína B y Triglicéridos en aquellos casos en que el control de la dieta u otras medidas no farmacológicas (p.ej. ejercicio físico y reducción del peso) solas no han resultado ser suficientemente eficaces en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipemia primaria mixta (Tipos II a y II b de Fredrickson).

•    Aterosclerosis coronaria: Enlentecimiento de la progresión de la aterosclerosis coronaria con cardiopatía isquémica e hipercolesterolemia primaria.

•    Prevención secundaria de eventos cardíacos adversos mayores (muerte cardíaca, infarto de miocardio sin muerte y revascularización coronaria) en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria tras una intervención coronaria percutánea.

4.2.    Posología y forma de administración

Antes de iniciar el tratamiento con Fluvastatina, el paciente debe someterse a una dieta baja en colesterol,

que deberá mantenerse mientras dure el tratamiento.

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Sugerencias_ft@aemps.es

La dosis recomendada es de 20-80 mg al día, a tomar por la noche. Se aconseja iniciar el tratamiento con la dosis de 20 mg al día (1 cápsula de Fluvastatina 20 mg cápsulas), que a criterio médico podrá incrementarse hasta la dosis de 40 mg/día (1 cápsula de Fluvastatina 40 mg cápsulas o 2 cápsulas de Fluvastatina 20 mg cápsulas). Cuando los niveles de colesterol sean muy altos, y siempre que el médico lo crea necesario, la dosis podrá aumentarse hasta 80 mg/día (2 cápsulas de Fluvastatina 40 mg cápsulas). Fluvastatina debe tomarse con o después de las comidas, y las cápsulas deben tragarse enteras con un poco de agua.

En los pacientes con enfermedad cardíaca coronaria después de intervencionismo coronario, la dosis apropiada es 80 mg al día.

Los ajustes en la dosis en función de los niveles de LDL-colesterol del paciente no se harán hasta que hayan transcurrido al menos 4 semanas.

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

Antes de iniciar el tratamiento con Fluvastatina cápsulas EFG en niños y adolescentes de 9 años de edad o mayores con hipercolesterolemia familiar hetereocigótica, el paciente debe someterse a una dieta estándar baja en colesterol. La dieta debe mantenerse mientras dure el tratamiento.

La dosis inicial recomendada es 40 mg (1 cápsula de Fluvastatina 40 mg cápsulas EFG) ó 80 mg (una cápsula de Fluvastatina 40 mg cápsulas EFG dos veces al día). La dosis de 20 mg de fluvastatina (1 cápsula de Fluvastatina 20 mg cápsulas) puede ser adecuada en casos leves. La dosis inicial debe individualizarse de acuerdo con los niveles de LDL-colesterol del paciente y el objetivo que se recomiende alcanzar con el tratamiento.

No se ha investigado el uso de fluvastatina en combinación con ácido nicotínico, colestiramina o fibratos en niños y adolescentes.

Pacientes con alteración de la función renal

Puesto que la fluvastatina se aclara por el hígado y menos de un 6% se excreta por la orina, la farmacocinética permanece inalterada en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave. Por ello, en estos pacientes normalmente no se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con alteración de la función hepática

Fluvastatina está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes sin causa aparente de las transaminasas séricas (ver 4.3 Contraindicaciones, 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.2. Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica

Los pacientes con la extraña forma homocigótica de hipercolesterolemia familiar, es poco probable que se beneficien del tratamiento con fluvastatina.

Pacientes de edad avanzada

Los resultados de los estudios no sugieren que se requiera ajuste de dosis en este grupo de pacientes.

La combinación de Fluvastatina con una resina de intercambio iónico, agente secuestrador de ácidos biliares (colestiramina) puede aumentar el efecto del fármaco. No obstante, si se utiliza en esta combinación, deberá administrarse al menos 4 horas después de la resina para evitar posibles interacciones por unión a ésta.

Contraindicaciones

Fluvastatina cápsulas está contraindicado en:

-    Pacientes con hipersensibilidad conocida a la fluvastatina o a cualquiera de sus excipientes.

-    Pacientes con enfermedad hepática activa o elevación injustificada y persistente de los niveles de transaminasas (ver 4.2 Posología y forma de administración y 4.8 Reacciones adversas); colestasis.

-    Pacientes con trastornos miopáticos.

-    Durante el embarazo y lactancia (ver sección 4.6 Embarazo y lactancia).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Función hepática

Deberán determinarse los niveles séricos de transaminasas antes y durante las primeras doce semanas de tratamiento y al incrementar la dosis de fluvastatina (ver 4.2 Posología y forma de administración). Los pacientes cuyos niveles aumenten en respuesta al fármaco deberán monitorizarse estrechamente, con repetición inmediata del control seguido de controles más frecuentes. Si los niveles continúan aumentando, y especialmente si persisten en exceder el límite superior del intervalo normal por un factor de 3 o más, deberá interrumpirse el tratamiento con Fluvastatina.

En muy pocos y aislados casos, se ha descrito hepatitis que podría estar relacionada con el fármaco, con remisión después de la interrupción del tratamiento.

Función musculoesquelética

Con la administración de fluvastatina, se ha observado raramente miopatía y miositis y, muy raramente, rabdomiolisis. En pacientes con mialgias difusas de etiología desconocida, sensibilidad o debilidad muscular y/o una elevación marcada (más de 5 veces) de los valores de creatinquinasa (CK), deberá considerarse la posibilidad de miopatía, miositis o rabdomiolisis. Por ello, deberá indicarse a los pacientes que informen inmediatamente si sufren dolor muscular de causa desconocida, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente si van acompañados de malestar o fiebre.

Determinación de la creatinquinasa:

No existe evidencia de que se requiera un control rutinario de los niveles de creatinquinasa plasmática total u otros niveles de enzimas musculares en pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas. Si hay que determinar la creatinquinasa, no deberá hacerse después de realizar un ejercicio intenso o en presencia de cualquier otra causa alternativa que aumente la CK, ya que ello dificulta la interpretación del resultado.

Antes del tratamiento:

Al igual que sucede con otras estatinas, el médico deberá prescribir fluvastatina con precaución en pacientes con factores predisponentes a la aparición de rabdomiolisis y sus complicaciones. Antes de iniciar el tratamiento con fluvastatina deberá realizarse una determinación del nivel de creatinquinasa en pacientes que padezcan las siguientes enfermedades o se encuentren en cualquiera de las situaciones siguientes:

Deterioro renal.

Hipotiroidismo.

Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios. Antecedentes de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato.

-    Abuso de alcohol.

-    En pacientes de edad avanzada (superior a 70 años), deberá valorarse la necesidad de esta medicación, teniendo en cuenta la presencia de otros factores de predisposición a la aparición de rabdomiolisis.

En todas las situaciones enumeradas arriba, deberá valorarse el riesgo del tratamiento en relación al posible beneficio y, en caso de iniciar el tratamiento, se recomienda un control clínico. Si los niveles de CK son significativamente elevados en la determinación basal (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal), deberán determinarse de nuevo los niveles tras 5 a 7 días para confirmar los resultados. Si los niveles todavía son significativamente elevados (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal) a nivel basal, no deberá iniciarse el tratamiento.

Durante el tratamiento:

Si se presentan síntomas musculares tales como dolor, debilidad o calambres en los pacientes que están recibiendo fluvastatina, deberán determinarse los niveles de CK. Si se hallan valores significativamente elevados (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal), deberá interrumpirse el tratamiento.

Si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, deberá valorarse la interrupción del tratamiento incluso sin los niveles de CK son inferiores o iguales a 5 veces el límite superior del intervalo normal.

Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a ser normales, puede valorarse la reintroducción de fluvastatina u otra estatina a la dosis más baja y con un control estricto.

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

En pacientes menores de 18 años, la eficacia y seguridad no ha sido estudiada en periodos de tratamientos superiores a dos años. No hay datos disponibles respecto a la maduración física, intelectual y sexual para periodos de tratamiento prolongados. No se ha establecido la eficacia a largo plazo de la terapia con Fluvastatina cápsulas en la infancia para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta (ver sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

Fluvastatina sólo ha sido investigada en niños de 9 años de edad y mayores con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (para más detalles ver sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas). En el caso de niños en edad pre-puberal, dado que la experiencia es muy limitada en este grupo, los beneficios y riesgos potenciales deben evaluarse cuidadosamente antes del inicio del tratamiento.

Precauciones adicionales

En un estudio realizado en perros se han observado casos aislados de opacidad del cristalino, tal como sucede en otros compuestos de este tipo. Sin embargo, los hallazgos clínicos no son indicativos de que la fluvastatina ejerza un efecto adverso sobre el cristalino del ojo humano.

Los datos clínicos obtenidos hasta el momento no muestran evidencia de que como efecto de la administración de fluvastatina se presenten alteraciones de la potencia sexual.

Fluvastatina cápsulas EFG deberá usarse con precaución en pacientes con historial de enfermedad hepática o elevado consumo de alcohol (ver 4.8 Reacciones adversas).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Resinas de intercambio iónico

Fluvastatina cápsulas EFG debe tomarse por la noche con un intervalo de al menos 4 horas después de la toma de un agente secuestrador de ácidos biliares (p.ej. colestiramina) para evitar cualquier interacción por la unión de la fluvastatina a la resina.

Rifampicina

Los niveles sanguíneos de fluvastatina fueron aprox. un 50% más bajos en voluntarios sanos que habían tomado previamente rifampicina. A pesar de que actualmente no existe evidencia clínica de que se altere la eficacia hipolipemiante de fluvastatina, en los pacientes sometidos a un tratamiento prolongado con rifampicina (p.ej. tratamiento de tuberculosis), puede ser necesario un ajuste adecuado de la dosis de fluvastatina para garantizar una reducción satisfactoria de los niveles lipídicos.

Derivados del ácido fíbrico fbratos) y niacina (ácido nicotínico)

La administración concomitante de fluvastatina con benzafibrato, gemfibrozilo, ciprofibrato o niacina (ácido nicotínico) no ejerce un efecto clínicamente relevante sobre la biodisponibilidad de fluvastatina o del otro fármaco hipolipemiante. No obstante, dado que se ha observado un aumento del riesgo de miopatía en pacientes tratados con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con alguna de estas moléculas, deberán emplearse con precaución estas combinaciones (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Fenitoína

El efecto mínimo de la fenitoína sobre la farmacocinética de fluvastatina indica que no resulta necesario ajustar la dosis de fluvastatina cuando se administra conjuntamente con fenitoína.

Itraconazol y eritromicina

La administración concomitante de fluvastatina con itraconazol y eritromicina, potentes inhibidores de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, ejerce un efecto mínimo sobre la biodisponibilidad de fluvastatina. Dada la mínima participación de esta enzima en el metabolismo de fluvastatina, cabe esperar que otros inhibidores de la CYP3A4 (p.ej. ketoconazol, ciclosporina) no afecten a la biodisponibilidad de fluvastatina.

Fluconazol

La administración de fluvastatina a voluntarios sanos tratados anteriormente con fluconazol (inhibidor de la CYP 2C9) dio lugar a un incremento de la exposición y de la concentración máxima de fluvastatina en aproximadamente un 84% y un 44%. A pesar de que no había evidencia clínica de que el perfil de seguridad de fluvastatina se viera alterado en los pacientes tratados anteriormente con fluoconazol durante 4 días, deberá tenerse precaución cuando se administre fluvastatina de forma concomitante con fluoconazol.

Ciclosporina

Los estudios realizados en pacientes sometidos a trasplante renal indican que la biodisponibilidad de fluvastatina (hasta 40 mg/día) no aumenta hasta un grado clínicamente significativo en pacientes con regímenes estables de ciclosporina. Los resultados de otro estudio en el que 80 mg de fluvastatina se administró a pacientes con trasplante renal estables en régimen de ciclosporina mostraron que la exposición a fluvastatina (AUC) y la concentración máxima (Cmax) aumentaron 2 veces en comparación con los datos históricos de los pacientes sanos. A pesar de que estos incrementos en los niveles de fluvastatina no fueron clínicamente significativos, deberá utilizarse esta combinación con precaución (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Agentes cardiovasculares

La administración de fluvastatina conjuntamente con propranolol, digoxina, losartán o amlodipino no presenta interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. En base a los datos farmacocinéticos, no se requiere monitorización ni ajustes de dosis en estos casos.

Antagonistas de los receptores H₂ de la histamina e inhibidores de la bomba de protones La administración concomitante de fluvastatina con cimetidina, ranitidina u omeprazol produce un aumento en los niveles sanguíneos de fluvastatina, pero sin ninguna significancia clínica. A pesar de que no se han realizado estudios de interacción adicionales, se estima que otros antagonistas de los receptores H2 de la histamina e inhibidores de la bomba de protones no afectan los niveles sanguíneos de fluvastatina.

Efectos de fluvastatina sobre otros fármacos

Ciclosporina

Fluvastatina cápsulas no ejerce ningún efecto sobre la biodisponibilidad de ciclosporina cuando se administran conjuntamente ambos fármacos (ver también Efectos de otros fármacos sobre fluvastatina).

Colchicinas

No se dispone de información relativa a la interacción farmacocinética entre fluvastatina y colchicinas. Sin embargo, al administrarse conjuntamente fluvastatina con colchicinas se ha registrado de forma anecdótica miotoxicidad, incluyendo dolor muscular, debilidad y rabdomiolisis.

Fenitoína

La magnitud total de las variaciones en la farmacocinética de la fenitoína durante la administración concomitante con fluvastatina es relativamente reducida y no significativa clínicamente. Por lo tanto, durante la administración concomitante con fluvastatina es suficiente un control rutinario de los niveles plasmáticos de fenitoína.

Warfarina

En voluntarios sanos, el uso de fluvastatina y warfarina (dosis única) no ejerció una influencia negativa sobre los niveles plasmáticos de la warfarina y el tiempo de protrombina en comparación con la warfarina sola. Sin embargo, se han descrito de forma excepcional hemorragias y/o aumentos en el tiempo de protrombina en pacientes que habían recibido concomitantemente fluvastatina y warfarina. En los pacientes que reciban warfarina se recomienda que el tiempo de protrombina se monitorice al iniciar, interrumpir o modificar la dosis del tratamiento con fluvastatina.

Antidiabéticos orales

En los pacientes que reciben sulfonilureas por vía oral (glibenclamida [gliburida], tolbutamida) para el tratamiento de la diabetes no insulinodependiente (tipo 2), la adición de fluvastatina no induce variaciones clínicamente significativas en el control de la glucemia.

En pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente tratados con glibenclamida (n=32), la administración de fluvastatina (40 mg dos veces al día durante 14 días) aumentó C_max, AUC y ti/₂ de glibenclamida aproximadamente en un 50%, 69% y 121%, respectivamente. En este estudio no se presentaron modificaciones en los niveles de glucosa, insulina ni péptido C. Sin embargo, los pacientes con terapia concomitante con glibenclamida (gliburida) y fluvastatina deberán continuar siendo controlados adecuadamente cuando la dosis de fluvastatina aumente a 80 mg al día.

4.6. Embarazo y lactancia

Ver sección 4.3 Contraindicaciones.

Embarazo:

Puesto que Fluvastatina cápsulas reduce la síntesis del colesterol y, posiblemente, algunas sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, podría dañar el feto si se administra a una mujer embarazada. Por ello, está contraindicado en el embarazo.

Las mujeres en edad fértil sólo tomarán Fluvastatina si utilizan un método anticonceptivo efectivo. Si durante el tratamiento con Fluvastatina, la paciente queda embarazada, el medicamento deberá suspenderse inmediatamente.

Lactancia:

Fluvastatina cápsulas está contraindicado en mujeres que estén amamantando.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No se han realizado estudios sobre el efecto de este fármaco en la capacidad de conducción, por lo que se recomienda precaución al conducir o utilizar maquinaria.

4.8.    Reacciones adversas

Se detallan a continuación las reacciones adversas (ver Tabla 1) clasificadas por frecuencia, empezando por las más frecuentes, utilizando la siguiente convención: muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100,

<1/10), poco frecuente (>1/1000, <1/100), rara (>1/10000, <1/1000) y muy rara (<1/10000).

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son síntomas gastrointestinales menores, insomnio y cefalea.

Tabla 1

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy raras: Trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras: Reacción anafiláctica

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: Insomnio.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Cefalea.

Muy raras: Parestesia, disestesia, hipoestesia, también conocidas por estar asociadas con trastornos hiperlipidémicos subyacentes.

Trastornos vasculares

Muy rara: Vasculitis.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Dispepsia, dolor abdominal, náuseas.

Muy raras: Pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares

Muy rara: Hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Raras: Reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea, urticaria.

Muy raras: Otras reacciones cutáneas (p.ej. eczema, dermatitis, exantema bulloso), edema facial, angioedema.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raras: Mialgia, debilidad muscular, miopatía.

Muy raras: Rabdomiolisis, miositis, reacciones de tipo lupus eritematoso.

Valores de laboratorio

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros agentes hipolipemiantes se asocian con cambios en los índices bioquímicos de la función hepática. Con Fluvastatina se han descrito ocasionalmente casos de niveles moderadamente elevados de transaminasas séricas (hasta menos de 3 veces el límite superior normal). Aumentos de más de 3 veces el límite superior normal se han descrito en muy pocos casos (1-2 %), aunque en la mayoría de los casos los niveles volvían a descender o incluso volvían al nivel inicial tras suspender el tratamiento.

Un número muy pequeño de pacientes (0,3-1,0 %) desarrolló unas elevaciones marcadas de los niveles de CK superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal.

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

El perfil de seguridad de fluvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, evaluado en 114 pacientes de 9 a 17 años tratados en dos ensayos clínicos abiertos no comparativos, fue similar al observado en adultos. En ambos ensayos clínicos, no se observó efecto alguno sobre el crecimiento y la maduración sexual. Sin embargo, la capacidad de los ensayos para detectar algún efecto del tratamiento en esta área fue baja.

4.9. Sobredosis

En caso de sobredosis o ingestión accidental, se recomienda la administración de carbón activado. Si la administración oral es muy reciente, debería considerarse el lavado gástrico. El tratamiento debería ser sintomático y con las medidas de soporte necesarias.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:

B04A: Preparados hipolipemiantes/antiateromatosos (inhibidores de la HMG-CoA reductasa). Código ATC: C10A A04.

La fluvastatina, agente hipocolesterolemiante hidrofílico totalmente sintético, es un inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la conversión del HMG-CoA a ácido mevalónico, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol. La inhibición de la biosíntesis del colesterol reduce su nivel en los hepatocitos, lo cual estimula la producción de los receptores de las lipoproteínas de baja

densidad (LDL), aumentando así la captación de partículas LDL. Mediante este mecanismo, disminuye la concentración plasmática de colesterol.

La fluvastatina es un racemato, con sólo uno de sus dos enantiómeros responsable de su actividad farmacológica.

Fluvastatina reduce el colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B y triglicéridos y aumenta el HDL-colesterol en pacientes con hipercolesterolemia y dislipemia primaria mixta. La respuesta terapéutica satisfactoria se observa en 2 semanas y la respuesta máxima se alcanza en 4 semanas desde el inicio del tratamiento, manteniéndose con la administración crónica.

En el Lescol Intervention Prevention Study (LIPS), se evaluó el efecto de fluvastatina en la prevención secundaria de eventos cardíacos adversos mayores (muerte cardíaca, infarto de miocardio no fatal y revascularización coronaria) en 1677 pacientes con enfermedad cardíaca coronaria tras una intervención coronaria percutánea. En este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se administró fluvastatina a dosis de 80 mg al día durante 4 años observándose una reducción significativa del riesgo del primer evento cardíaco adverso mayor de un 22% (p=0,013). De los 844 pacientes en el grupo fluvastatina, 181 presentaron al menos un evento cardíaco adverso mayor frente a los 222 pacientes del grupo placebo (n=833). Estos efectos beneficiosos fueron particularmente notables en pacientes diabéticos y en pacientes con enfermedad multivaso.

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

La seguridad y eficacia de fluvastatina en niños y pacientes adolescentes de 9 a 16 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica ha sido evaluada en dos ensayos clínicos abiertos no controlados de 2 años de duración. Un total de 114 pacientes (66 niños y 48 niñas) fueron tratados con fluvastatina administrada como fluvastatina cápsulas 20 mg -40 mg dos veces al día o fluvastatina 80 mg comprimidos de acción prolongada, utilizando un régimen de titulación de dosis en base a la respuesta de LDL colesterol.

El primer estudio incluyó 29 niños en edad pre-pubertal, de 9 a 12 años de edad, que para su edad presentaban niveles de LDL colesterol superiores a los del percentil 90 y un progenitor con hipercolesterolemia primaria y también una historia familiar de enfermedad cardíaca isquémica prematura o de xantoma tendinoso. El valor basal medio del LDL-C fue de 226 mg/dl equivalente a 5,8 mmol/l (rango: 137 - 354 mg/dl, equivalente a 3,6 - 9,2 mmol/l). Todos los pacientes iniciaron el tratamiento con Fluvastatina cápsulas 20 mg diarios con ajustes de dosis cada 6 semanas a 40 mg diarios y luego a 80 mg diarios (40 mg dos veces al día) para alcanzar un LDL colesterol óptimo de 96,7 a 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l a 3,2 mmol/l).

El segundo estudio incluyó 85 pacientes masculinos y femeninos, de 10 a 16 años de edad, que presentaban un LDL colesterol > 190 mg/dl (equivalente a 4,9 mmol/l) o LDL colesterol >160 mg/dl (equivalente a 4,1 mmol/l) y uno o más factores de riesgo para la enfermedad cardíaca coronaria o LDL colesterol > 160 mg/dl (equivalente a 4,1 mmol/l) y un probado defecto en el receptor LDL. El valor basal medio del LDL colesterol fue 225 mg/dl equivalente a 5,8 mmol/l (rango 148 - 343 mg/dl; equivalente a 3,8 - 8,9 mmol/l). Todos los pacientes empezaron con fluvastatina cápsulas, 20 mg diarios con ajustes de dosis cada 6 semanas a 40 mg diarios y luego 80 mg diarios (fluvastatina 80 mg comprimidos de acción prolongada) para alcanzar un LDL colesterol óptimo < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

En el primer estudio, fluvastatina a dosis diarias de 20 a 80 mg disminuyó los niveles plasmáticos del colesterol total y LDL colesterol en un 21% y un 27%, respectivamente. La media alcanzada para LDL colesterol fue 161 mg/dl, equivalente a 4,2 mmol/l (rango: 74 - 336 mg/dl; equivalente 1,9 - 8,7 mmol/l).

En el segundo estudio, Fluvastatina a dosis diarias de 20 a 80 mg disminuyó los niveles plasmáticos del

colesterol total y LDL colesterol en un 22% y 28%, respectivamente. La media alcanzada para LDL colesterol fue 159 mg/dl, equivalente a 4,1 mmol/l (rango: 90-295 mg/dl; equivalente a 2,3 - 7,6 mmol/l).

La mayoría de pacientes en ambos estudios (83% en el primer estudio y 89% en el segundo) fueron titulados hasta una dosis máxima diaria de 80 mg. Al finalizar, del 26 al 30% de los pacientes alcanzaron en ambos estudios un LDL-C óptimo < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La fluvastatina se absorbe rápida y completamente (98%) tras la administración oral en voluntarios en ayuno. Si se administra después de la comida, la absorción es más lenta.

No obstante, la AUC (área bajo la curva) es la misma, tanto si el medicamento se toma con la cena o 4 horas más tarde.

Los niveles plasmáticos de fluvastatina son independientes de la edad y el sexo. No obstante, se ha observado una mayor respuesta en mujeres y en pacientes de edad avanzada.

Distribución

La fluvastatina actúa principalmente en el hígado, que es a su vez donde se metaboliza en su mayor parte (ver 4.2 Posología y forma de administración). La biodisponibilidad absoluta es del 24% y el volumen aparente de distribución 330 l. Más de un 98% del fármaco circulante se une a proteínas plasmáticas, una proporción que es independiente de la concentración plasmática de fluvastatina así como de warfarina, ácido salicílico y gliburida.

Metabolismo

La fluvastatina se metaboliza principalmente en el hígado. El fármaco circulante lo forma principalmente la fluvastatina inalterada y el metabolito farmacológicamente inactivo, ácido N-desisopropil-propiónico. Los metabolitos hidroxilados son activos, pero no circulan. Las vías hepáticas del metabolismo de fluvastatina en el hombre han sido completamente elucidadas. Existen múltiples vías alternativas del citocromo P450 (CYP450) para el metabolismo de fluvastatina y por lo tanto este metabolismo es relativamente insensible a la inhibición de la isoenzima CYP450, la principal causa de interacciones farmacológicas adversas.

Varios estudios in vi tro realizados minuciosamente han analizado el potencial de inhibición de fluvastatina sobre las isoenzimas CYP comunes. La fluvastatina inhibió solamente el metabolismo de los compuestos metabolizados mediante la isoenzima CYP2C9. Por ello, a pesar del potencial existente para la interacción competitiva entre fluvastatina y los sustratos de la isoenzima CYP2C9, como diclofenaco, fenitoína, tolbutamida y warfarina, los datos clínicos indican que esta interacción es poco probable.

Eliminación

Tras la administración de ³H-fluvastatina sódica, aprox. un 6% de la radioactividad se recuperó en orina y un 93% en heces, correspondiendo a fluvastatina menos de un 2% del total. Se ha calculado un aclaramiento plasmático de 1,8 + 0,8 l por minuto en el hombre, y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario a una dosis diaria de 40 mg no evidenciaron acumulación alguna. La vida media terminal fue 2,3 + 0,9 horas tras una dosis de 40 mg.

Características en pacientes

La posibilidad de acumulación no puede excluirse en pacientes con insuficiencia hepática, en vista de que la excreción es predominantemente biliar y existe biotransformación presistémica significativa (ver 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica No se dispone de datos farmacocinéticos en niños.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

La fluvastatina tiene una DL₅₀ de > 2 g/kg en ratones y de > 0,7 g/kg en ratas. Presentó un bajo nivel de toxicidad en todas las especies estudiadas y los signos de posible toxicidad a nivel del SNC observados en los estudios agudos, no fueron confirmados tras dosis repetidas.

Toxicidad crónica

La seguridad de fluvastatina fue ampliamente estudiada en ratones, ratas, hámsters, perros y monos, observándose un cierto número de cambios que son característicos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Fueron los siguientes: hiperplasia e hiperqueratosis en la región no glandular del antro cardial de los roedores, miopatías en roedores, cataratas en perros, ligeros cambios hepáticos en la mayoría de especies, que en hámsters, perros y monos estuvieron acompañados de cambios en la vesícula biliar; en ratas, de un aumento del peso de la tiroides; y en hámsters de una degeneración testicular. En los estudios realizados en perros con fluvastatina, no se observaron cambios vasculares o degenerativos a nivel del SNC.

Carcinogenicidad

Se observaron papilomas de células escamosas en el antro cardial de las ratas con niveles plasmáticos de fluvastatina aprox. 9, 13 y 26 (ó 35) veces superiores a los del hombre tras una dosis oral de 40 mg y un tumor en 1 rata que recibió 24 mg/kg/día. Estos hallazgos se interpretaron como debidos a la hiperplasia persistente causada por el contacto directo con fluvastatina más que como un efecto sistémico (genotóxico).

La incidencia de carcinomas y adenomas de las células foliculares de la tiroides se observó aumentada en ratas macho tratadas durante un año con 18 mg/kg/día y durante un año más con 24 mg/kg/día. Esto es compatible con los hallazgos específicos de las especies para otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se han observado carcinomas ni adenomas hepáticos con fluvastatina.

En un estudio de carcinogenicidad se administró a ratones 0,3, 15 y 30 mg/kg/día de fluvastatina, dosis que producen niveles plasmáticos 0,2, 10 y 30 veces los alcanzados en el hombre con una dosis oral de 40 mg. En este estudio al igual que en el efectuado en ratas, se observa un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de papilomas de células escamosas del antro cardial a la dosis de 30 mg/kg/día en machos y hembras, y en hembras también a la dosis de 15 mg/kg/día.

Mutagenicidad

La fluvastatina fue ampliamente estudiada en cuanto a su mutagenicidad, tanto in vivo como in vitro y en presencia o ausencia de activación metabólica. No se observó potencial mutagénico en ninguno de los sistemas estudiados, que fueron los siguientes: el test de Ames empleando cepas mutadas de Salmonella typhimurium o Escherichia coli, el test de transformación maligna en células BALB/3T3, síntesis de ADN no programada en hepatocitos primarios de ratas, el test de aberración cromosómica en células V79 y los tests HGPRT en células V79 de hámsters chinos, y el test del micronúcleo en ratas y ratones.

Toxicidad sobre la reproducción

Se realizaron estudios en ratas hembras con dosis de 0,6, 2 y 6 mg/kg/día. Con estas dosis no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción. Los estudios de teratogenicidad en ratas y conejos revelaron toxicidad maternal a dosis altas, pero no hubo evidencia de potencial embriotóxico o teratogénico. Un estudio en ratas hembras que recibieron fluvastatina en el tercer trimestre del embarazo mostró una mayor incidencia de la mortalidad peripartal así como de muertes fetales y neonatales a dosis de 12 y 24 mg/kg/día. No se observaron efectos sobre las madres o fetos en el grupo de dosis bajas (2 mg/kg/día).

Un segundo estudio a dosis de 2, 6, 12 y 24 mg/kg/día confirmó los resultados del primer estudio. Se realizó un estudio modificado peri- y postnatal a dosis de 12 ó 24 mg/kg/día con o sin la presencia de suplemento concomitante con ácido mevalónico, un derivado del HMG-CoA que es esencial en la biosíntesis del colesterol. La administración concomitante del ácido mevalónico previno completamente la mortalidad maternal y neonatal. Por consiguiente, la letalidad maternal y neonatal observada con fluvastatina refleja su exagerado efecto farmacológico durante el embarazo.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Manitol

Talco

Estearato de magnesio

Capsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E 171), rojo óxido de hierro (E 172), amarillo óxido de hierro (E 172)

6.2.    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3.    Período de validez

12 meses

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente.

Blister de aluminio-aluminio: 28 cápsulas y frascos de polietileno: 490 cápsulas (envase clínico)

6.6.    Instrucciones de uso/manipulación No aplicable.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swan Pond Investments Limited 50 Lothian Road,

Festival Square,

Edinburgh,

Midlothian

Escocia

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fluvastatina 20 mg cápsulas:

Fluvastatina 40 mg cápsulas:

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios