FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fludarabina Strides 25 mg/ml concentrado para solución inyectable y para perfusión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de concentrado de 2 ml contiene 50 mg de fosfato de fludarabina.

Un ml de concentrado para solución inyectable y para perfusión contiene 25 mg de fosfato de fludarabina. Excipientes con efecto conocido:

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cada 2 ml, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución inyectable y para perfusión.

Solución transparente sin partículas visibles.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) de linfocitos B con reservas medulares suficientes. Solo debe comenzarse un tratamiento de primera línea con Fludarabina Strides en los pacientes con enfermedad avanzada en estadios de Rai III/IV (estadio C de Binet) o en estadios I/II de Rai (estadios A/B de Binet) por causa de la cual el paciente presente síntomas asociados a la enfermedad o signos de progresión de la enfermedad.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Adultos

La dosis recomendada son 25 mg de fosfato de fludarabina por m² de superficie durante cinco días consecutivos cada 28 días por vía intravenosa.

La dosis necesaria (calculada en función de la superficie corporal del paciente) se Para la inyección en embolada intravenosa, esta dosis debe diluirse de nuevo en 10 ml de cloruro de sodio a 9 mg/ml (al 0,9%). Otra posibilidad para la perfusión consiste en extraer la dosis necesaria con una jeringa, que puede diluirse en 100 ml de cloruro de sodio a 9 mg/ml (al 0,9%) y administrarse mediante perfusión durante un período aproximado de 30 minutos.

La duración del tratamiento depende del éxito del tratamiento y de la tolerabilidad del fármaco.

Debe administrarse Fludarabina Strides a los pacientes con LLC hasta alcanzar la mejor respuesta (remisión completa o parcial, normalmente seis ciclos de tratamiento) y luego suspenderse la administración del tratamiento.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración renal

Es preciso ajustar las dosis de los pacientes con una reducción de la función renal. Si el aclaramiento de creatinina se encuentra entre los 30 ml/min y los 70 ml/min, debe reducirse la dosis hasta en un 50% e instaurarse un seguimiento hematológico para valorar la toxicidad (ver sección 4.4).

El tratamiento con Fludarabina Strides está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/min (ver sección 4.3).

Pacientes con deterioro hepático

No se dispone de datos relativos al uso de Fludarabina Strides en pacientes con deterioro hepático. Fludarabina Strides debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Fludarabina Strides en niños. Por lo tanto, no debe utilizarse Fludarabina Strides en niños.

Pacientes de edad avanzada

Dado que los datos sobre el uso de Fludarabina Strides en pacientes ancianos (mayores de 75 años) son limitados, Fludarabina Strides debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes.

Es preciso medir el aclaramiento de creatinina de los pacientes mayores de 65 años; ver «Pacientes con alteración renal» y la sección 4.4.

Forma de administración

Fludarabina Strides debe administrarse bajo la supervisión de un médico con formación y experiencia en el uso de fármacos antineoplásicos.

Se recomienda encarecidamente administrar Fludarabina Strides únicamente por vía intravenosa. No se ha descrito ningún caso en el que la extravasación de Fludarabina Strides provocase reacciones adversas locales graves. Sin embargo, debe evitarse la extravasación inadvertida del fármaco. Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Alteración renal con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min

•    Anemia hemolítica descompensada Lactancia

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Mielosupresión

Se ha notificado mielosupresión grave, anemia notable, trombocitopenia y neutrocitopenia en pacientes tratados con fosfato de fludarabina. En un estudio de administración intravenosa de fase I con pacientes adultos con tumores sólidos, la mediana de tiempo hasta alcanzar los números mínimos fue de 13 días (con un intervalo de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (con un intervalo de 2 a 32 días) para los trombocitos. La mayoría de los pacientes presentaban alteraciones hematológicas en la situación basal, bien como consecuencia de la enfermedad o como consecuencia de un tratamiento mielosupresor previo.

Puede observarse mielosupresión acumulada. Mientras que la mielosupresión provocada por la quimioterapia suele ser reversible, la administración de fosfato de fludarabina requiere un seguimiento hematológico exhaustivo.

El fosfato de fludarabina es un fármaco antineoplásico potente que puede producir reacciones adversas

tóxicas graves. Los pacientes que reciban el tratamiento deben someterse a una observación atenta para detectar posibles signos de toxicidad hematológica y de otros tipos de toxicidad. Se recomienda efectuar con periodicidad citometrías de sangre periférica para detectar la posible aparición de anemia, neutrocitopenia y trombocitopenia.

Se han descrito varios casos de hipoplasia o aplasia de tres estirpes celulares en pacientes adultos que derivaron en pancitopenia y, en ocasiones, en la muerte del paciente. La duración de la citopenia con repercusiones clínicas significativas en los casos notificados osciló entre unos dos meses y aproximadamente un año. Estos episodios se produjeron tanto en pacientes tratados previamente como en pacientes que no habían recibido un tratamiento previo.

Al igual que con otros citotóxicos, es preciso administrar el fosfato de fludarabina con precaución cuando se contemple la extracción de nuevas muestras de hemocitoblastos.

Trastornos autoinmunitarios

Independientemente de los antecedentes de trastornos autoinmunitarios o del estado de la prueba de Coombs, se han descrito fenómenos autoinmunitarios potencialmente mortales y en ocasiones mortales (ver sección 4.8) durante el tratamiento con fosfato de fludarabina o después del tratamiento. La mayoría de los pacientes que sufren anemia hemolítica manifestaron una recurrencia del trastorno hemolítico tras la reexposición al fosfato de fludarabina. Los pacientes tratados con Fludarabina Strides deben ser sometidos a un estricto seguimiento para detectar posibles signos de hemólisis.

Se recomienda suspender el tratamiento con Fludarabina Strides en caso de hemólisis. Las medidas terapéuticas aplicadas más frecuentemente para tratar la anemia hemolítica autoinmunitaria son las transfusiones de sangre (irradiada, ver a continuación) y los preparados con corticoesteroides.

Neurotoxicidad

Se desconoce el efecto de la administración a largo plazo de Fludarabina Strides en el sistema nervioso central. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios durante períodos de tratamiento relativamente prolongados (hasta 26 ciclos de tratamiento).

Es preciso efectuar una observación estricta de los pacientes para detectar signos de posibles efectos neurotóxicos.

Cuando se utilizó en dosis altas en los estudios de búsqueda de dosis con pacientes con leucemia aguda, el fosfato de fludarabina por vía intravenosa se asoció a efectos neurotóxicos graves, entre ellos ceguera, coma y la muerte. Los síntomas aparecieron entre 21 y 60 días después de la última dosis. Esta toxicidad grave en el sistema nervioso central se produjo en el 36% de los pacientes tratados con dosis intravenosas aproximadamente cuatro veces superiores (96 mg/m² al día durante cinco a siete días) a la dosis recomendada. En pacientes tratados con dosis comprendidas en el intervalo de dosis recomendado para la LLC, la toxicidad grave en el sistema nervioso central se presentó en muy raras ocasiones (coma, convulsiones y agitación) o con poca frecuencia (confusión); ver sección 4.8.

En la experiencia tras la comercialización se ha indicado que la neurotoxicidad se presenta antes que en los ensayos clínicos o después.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado la aparición de un síndrome de lisis tumoral en pacientes con LLC con grandes masas tumorales. Dado que Fludarabina Strides puede provocar una respuesta apenas tras la primera semana de tratamiento, es preciso administrar el medicamento con precaución a los pacientes con riesgo de sufrir esta complicación.

Enfermedad del injerto frente al huésped asociada a la transfusión

Se ha observado enfermedad del injerto frente al huésped asociada a la transfusión (reacción de los linfocitos inmunocompetentes transfundidos contra el huésped) tras la transfusión de sangre no irradiada a pacientes tratados con fosfato de fludarabina. Se han referido desenlaces mortales con mucha frecuencia como consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, para minimizar el riesgo de aparición de una

enfermedad del injerto frente al huésped asociada a la transfusión, los pacientes que necesiten recibir una transfusión sanguínea y que están recibiendo o han recibido un tratamiento con Fludarabina Strides deben recibir únicamente transfusiones de sangre irradiada.

Cáncer de piel

Se ha notificado el empeoramiento o la exacerbación de lesiones cutáneas cancerosas preexistentes, así como la aparición de un cáncer de piel de novo en algunos pacientes durante o después del tratamiento con Fludarabina Strides.

Deterioro del estado de salud

En pacientes con deterioro del estado de salud, Fludarabina Strides debe administrarse con precaución y tras ponderar exhaustivamente los posibles riesgos y beneficios. Esta recomendación es especialmente pertinente para los pacientes con una depresión intensa de la función de la médula ósea (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), con inmunodeficiencia o con antecedentes de infecciones oportunistas.

Alteración renal

La eliminación corporal total del metabolito plasmático principal, 2F-ara-A, muestra una interrelación con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal en la eliminación del compuesto. Los pacientes con reducción de la función renal manifestaron un aumento de la exposición corporal total (ABC del 2F-ara-A). Se dispone de datos clínicos limitados sobre los pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min).

Fludarabina Strides debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con alteración moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 ml/min y 70 ml/min), debe reducirse la dosis hasta en un 50% y efectuarse un seguimiento estricto del paciente (ver sección 4.2). El tratamiento con Fludarabina Strides está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/min (ver sección 4.3).

Pacientes de edad avanzada

Dado que los datos sobre el uso de Fludarabina Strides en pacientes ancianos (mayores de 75 años) son limitados, Fludarabina Strides debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes (ver también la sección 4.2).

En pacientes de más de 65 años, es preciso medir el aclaramiento de creatinina.

Embarazo

No debe utilizarse Fludarabina Strides durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con Fludarabina Strides (p. ej. en una situación potencialmente mortal, no puede evitarse el tratamiento si no existe ninguna alternativa más segura que no afecte al beneficio terapéutico). Este medicamento puede dañar al feto (ver las secciones 4.6 y 5.3). Los facultativos deben contemplar únicamente el uso de Fludarabina Strides si los beneficios para la madre compensan los posibles riesgos para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas mientras reciben un tratamiento con Fludarabina Strides.

Es preciso advertir a las mujeres en edad fértil de los posibles riesgos para el feto durante el tratamiento con Fludarabina Strides.

Anticonceptivos

Las mujeres en edad fértil o los hombres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el embarazo y hasta al menos seis meses después de finalizar el tratamiento (ver sección 4.6).

Vacunación

Durante el tratamiento con Fludarabina Strides y después de su administración, debe evitarse administrar vacunas de microbios vivos.

Opciones de retratamiento tras el tratamiento con Fludarabina Strides Es preciso evitar un cambio del tratamiento inicial con Fludarabina Strides a clorambucilo para los pacientes que no presentan respuesta al Fludarabina Strides, dado que la mayoría de los pacientes que presentan resistencia al fosfato de fludarabina han mostrado también resistencia al clorambucilo.

Excipientes

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cada 2 ml, por lo que se considera esencialmente’exento de sodio’.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En una investigación clínica en la que se empleó fosfato de fludarabina en combinación con pentostatina para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) resistente, se detectó una incidencia inaceptablemente alta de toxicidad pulmonar mortal. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Fludarabina Strides en combinación con pentostatina.

El dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina pueden reducir la eficacia clínica de Fludarabina Strides.

Los estudios clínicos y los experimentos in vitro mostraron que, durante la utilización de fosfato de fludarabina en combinación con citarabina, la concentración intracelular máxima y la exposición intracelular de Ara-CTP (metabolito activo de la citarabina) aumentaron en las células leucémicas. Las concentraciones plasmáticas de Ara-C y la velocidad de eliminación de Ara-CTP no se vieron alteradas.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Fertilidad

Es preciso advertir a las mujeres en edad fértil de los posibles riesgos para el feto durante el tratamiento con Fludarabina Strides. Las mujeres en edad fértil y los hombres en edad fértil con una vida sexual activa deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el embarazo y hasta al menos seis meses después de finalizar el tratamiento (ver sección 4.4).

Embarazo

Los datos preclínicos sobre seguridad en ratas mostraron que el fosfato de fludarabina y/o sus metabolitos atraviesan la barrera placentaria. Los resultados de los estudios de embriotoxicidad en ratas y conejos tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina indicaron un posible efecto embrioletal y teratógeno en dosis terapéuticas (ver sección 5.3).

No hay datos o estos son limitados sobre la utilización del fosfato de fludarabina en mujeres embarazadas durante el primer trimestre de embarazo:

No debe utilizarse Fludarabina Strides durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con Fludarabina Strides (p. ej. en una situación potencialmente mortal, no puede evitarse el tratamiento si no existe ninguna alternativa más segura que no afecte al beneficio terapéutico). Puede dañar al feto. Los facultativos deben contemplar únicamente el uso de Fludarabina Strides si los beneficios para la madre compensan los posibles riesgos para el feto.

Lactancia

Se desconoce si el fosfato de fludarabina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Sin embargo, los datos obtenidos de los estudios preclínicos indican que el fosfato de fludarabina y sus metabolitos se transmiten de la sangre materna a la leche.

Teniendo en cuenta la posibilidad de que se presenten reacciones adversas graves a este medicamento en los lactantes, Fludarabina Strides está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Fludarabina Strides sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante, ya que se han referido cansancio, debilidad, alteraciones visuales, confusión, agitación y convulsiones.

4.8    Reacciones adversas

En función de la experiencia adquirida con el uso del fosfato de fludarabina, las reacciones adversas más frecuentes abarcan mielosupresión (neutrocitopenia, trombocitopenia y anemia), infección, como una neumonía, tos, fiebre, cansancio, debilidad, náuseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones adversas notificadas frecuentemente son escalofríos, edema, malestar general, neuropatía periférica, alteraciones visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y exantema. Se han presentado infecciones oportunistas graves en pacientes tratados con fosfato de fludarabina Se han notificado casos de muerte como consecuencia de reacciones adversas graves.

En la siguiente tabla se clasifican las reacciones adversas por clasificación de órganos del sistema del MedDRA (SOC del MedDRA). Las frecuencias se basan en datos de ensayos clínicos, independientemente de la relación causal con el fosfato de fludarabina. Las reacciones adversas graves se detectaron principalmente a partir de la experiencia obtenida tras la comercialización.

Clase de órgano del sistema	Muy frecuentes >1/10	Frecuentes >1/100 a <1/10	Poco frecuentes >1/1000 a <1/100	Raras >1/10.000 a <1/1000	Frecuencia no conocida
Infecciones e infestaciones	Infecciones/infecciones oportunistas (como la reactivación de una infección vírica latente, p. ej. leucoencefalopatía multifocal progresiva, virus del herpes zóster, virus Epstein- Barr), neumonía			Trastorno linfoproliferativo (asociado al VEB)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)		Síndrome mielodisplásico y leucemia mielógena aguda (asociada principalmente a un tratamiento previo, concurrente o posterior con fármacos alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa o irradiación)
Trastornos de la	Neutrocitopenia,	Mielosupresión

sangre y del sistema linfático	anemia, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunitario			Trastorno autoinmunitario (que abarca anemia hemolítica autoinmunitaria, síndrome de Evans, púrpura trombocitopénica, hemofilia adquirida, pénfigo)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia	Síndrome de lisis tumoral (que comprende insuficiencia renal, acidosis metabólica, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperuricemia, hematuria, cristaluria por urato, hiperfosfatemia)
Trastornos del sistema nervioso		Neuropatía periférica	Confusión	Coma, convulsiones, agitación	Hemorragia cerebral
Trastornos oculares		Alteraciones visuales		Ceguera, neuritis óptica, neuropatía óptica
Trastornos cardíacos				Insuficiencia cardíaca, arritmia
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos		Toxicidad pulmonar (que comprende fibrosis pulmonar, neumonitis y disnea)		Hemorragia pulmonar
Trastornos gastrointestinales	Vómitos, diarrea, náuseas	Estomatitis	Hemorragia gastrointestinal, enzimas pancreáticas anormales
Trastornos hepatobiliares			Enzimas hepáticas anormales
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Exantema		Cáncer de piel, necrólisis epidérmica

				tóxica (del tipo del síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson
Trastornos renales y urinarios					Cistitis hemorrágica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fiebre, cansancio, debilidad	Edema, mucositis, escalofríos, malestar general

Se indican los términos más adecuados del MedDRA para describir una determinada reacción adversa. No se incluyen en la lista sinónimos ni trastornos asociados, pero también deben tenerse en cuenta. La representación del término de la reacción adversa se basa en la versión 12.0 del MedDRA.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

4.9 Sobredosis

Las dosis altas de Fludarabina Strides se han asociado a toxicidad irreversible en el sistema nervioso central caracterizada por ceguera diferida, coma y la muerte. Las dosis altas también se asocian a trombocitopenia grave y neutrocitopenia debidas a la mielosupresión.

No existe ningún antídoto específico para la sobredosis de Fludarabina Strides. El tratamiento consiste en la suspensión de la administración del fármaco y la instauración de un tratamiento sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antineoplásicos, análogos de purinas.

Código ATC: L01B B05

Fludarabina Strides contiene fosfato de fludarabina, un análogo nucleotídico fluorado hidrosoluble del antivírico vidarabina, 9-B-D- arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por parte de la adenosina desaminasa.

El fosfato de fludarabina se desfosforila rápidamente a 2F-ara-A, que absorben las células y luego se fosforila en su interior en desoxicitidina cinasa para convertirse en el trifosfato activo, el 2F-ara-ATP. Se ha observado que este metabolito inhibe la ribonudeótido reductasa, la ADN polimerasa a/S y s, la ADN primasa y la ADN ligasa, por lo que impide la síntesis de ADN. Además, se produce una inhibición parcial de la ARN polimerasa II y la consiguiente reducción de la síntesis de proteínas.

Mientras algunos aspectos del mecanismo de acción del 2F-ara-ATP siguen sin esclarecerse, se presupone que los efectos en la síntesis de ADN, ARN y proteínas contribuyen en conjunto a la inhibición de la proliferación celular, siendo la inhibición de la síntesis de ADN el factor dominante. Además, los estudios

in vitro han demostrado que la exposición de los linfocitos de la LLC al 2F-ara-A desencadena la fragmentación generalizada del ADN y la muerte celular característica de la apoptosis.

En un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica crónica de linfocitos B sin tratamiento previo en el que se comparó el tratamiento con fosfato de fludarabina frente al clorambucilo (40 mg/m² cada cuatro semanas) en 195 y 199 pacientes respectivamente, se obtuvieron los siguientes resultados: mayores tasas de respuesta y tasas de respuesta completa estadísticamente significativas tras el tratamiento de primera línea con fosfato de fludarabina en comparación con el clorambucilo (del 61,1% en comparación con el 37,6% y del 14,9% en comparación con el 3,4%, respectivamente), mayor duración de la respuesta (de 19 meses en comparación con 12,2 meses) y mayor tiempo hasta la progresión (de 17 meses en comparación con 13,2 meses) estadísticamente significativos en los pacientes del grupo de fosfato de fludarabina. La mediana de supervivencia de los dos grupos de pacientes fue de 56,1 meses con el fosfato de fludarabina y de 55,1 meses con el clorambucilo, y también se observó una diferencia que no alcanzó la significación estadística en el estado funcional. La proporción de pacientes que refirieron reacciones adversas se mostró comparable entre los pacientes en tratamiento con fosfato de fludarabina (del 89,7%) y los pacientes que recibieron clorambucilo (del 89,9%). Mientras la diferencia entre los dos grupos de tratamiento en cuanto a la frecuencia de aparición global de reacciones hematológicas adversas no alcanzó la significación estadística, se observaron proporciones significativamente mayores de pacientes en tratamiento con fosfato de fludarabina que manifestaron reacciones hematológicas adversas asociadas a los leucocitos (p = 0,0054) y a los linfocitos (p = 0,0240) en comparación con los pacientes que recibieron clorambucilo. Las proporciones de pacientes que sufrieron náuseas (p < 0,0001), vómitos (p < 0,0001) y diarrea (p = 0,0489) fueron significativamente menos frecuentes en los pacientes en tratamiento con fosfato de fludarabina en comparación con los pacientes que recibieron clorambucilo. También se notificaron reacciones adversas hepáticas en proporciones significativamente menores (p = 0,0487) en el grupo del fosfato de fludarabina que en el grupo del clorambucilo.

Los pacientes que responden inicialmente al fosfato de fludarabina tienen probabilidades de responder de nuevo a un tratamiento con fosfato de fludarabina en monoterapia.

En un ensayo aleatorizado con fosfato de fludarabina en comparación con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (CAP) en 208 pacientes con LLC en estadio B o C de Binet se revelaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes con tratamiento previo: la tasa de respuesta global (del 45% en comp. con el 26%) y la tasa de respuesta completa (del 13% en comp. con el 6%) fueron superiores con el fosfato de fludarabina en comparación con el tratamiento con CAP; la duración de la respuesta y la supervivencia global con el fosfato de fludarabina y con el CAP fueron similares. Durante el período de tratamiento estipulado de seis meses se produjeron un total de nueve muertes (con el fosfato de fludarabina) en comparación con cuatro (con el tratamiento con CAP).

En los análisis retrospectivos en los que se emplearon datos únicamente de hasta seis meses después del inicio del tratamiento se detectó una diferencia entre las curvas de supervivencia del fosfato de fludarabina y del CAP a favor del CAP en el subgrupo de pacientes con estadio C de Binet con tratamiento previo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética plasmática y renal de la fludarabina (2F-ara-A)

Se ha estudiado la farmacocinética de la fludarabina (2F-ara-A) tras una inyección intravenosa en embolada rápida y tras una perfusión rápida, así como tras una perfusión continua y tras la administración por vía oral de fosfato de fludarabina (fosfato de fludarabina, 2F-ara-AMP).

No se ha observado ninguna relación clara entre la farmacocinética del 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento para los pacientes de cáncer.

Sin embargo, la aparición de neutrocitopenia y las alteraciones en el hematocrito indicaron que la citotoxicidad del fosfato de fludarabina deprime la hematopoyesis en un grado dependiente de la dosis administrada.

Distribución y metabolismo

El 2F-ara-AMP es un profármaco hidrosoluble de la fludarabina (2F-ara-A), que se desfosforila rápidamente y de forma cuantitativa en el organismo del ser humano para convertirse en el nucleósido fludarabina (2F-ara-A).

Otro metabolito, la 2F-ara-hipoxantina, que constituye el principal metabolito en los perros, se detectó también en los humanos pero en cantidades mínimas.

Tras la perfusión de una sola dosis de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² a pacientes con LLC durante treinta minutos, el 2F-ara-A alcanzó unas concentraciones plasmáticas máximas de 3,5 a 3,7 pM al final de la perfusión. Las concentraciones correspondientes de 2F-ara-A tras la quinta dosis mostraron una acumulación moderada con concentraciones máximas medias de 4,4 a 4,8 pM al final de la perfusión. Durante un programa de tratamiento de cinco días, las concentraciones plasmáticas mínimas de 2F-ara-A aumentaron prácticamente hasta el doble. Puede descartarse la acumulación de 2F-ara-A a lo largo de varios ciclos de tratamiento. Las concentraciones posteriores a las máximas mostraron un declive en tres fases del comportamiento farmacocinético, con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, una semivida intermedia de 1 a 2 horas y una semivida terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación entre varios estudios de la farmacocinética del 2F-ara-A arrojó una eliminación plasmática total media de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg ± 1,2 ml/min/kg) y un volumen de distribución medio (V_ed) de 83 ± 55 l/m² (2,4 l/kg ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una variabilidad interindividual alta. Tras la administración intravenosa y oral de fosfato de fludarabina, las concentraciones plasmáticas de 2F-ara-A y las áreas situadas por debajo de las curvas de concentración plasmática y tiempo aumentaron de forma lineal con la dosis, mientras que las semividas, la eliminación plasmática y los volúmenes de distribución permanecieron constantes independientemente de la dosis, lo que indica un comportamiento lineal de esta.

Eliminación

La eliminación del 2F-ara-A se produce mayoritariamente mediante excreción renal. Entre el 40% y el 60% de la dosis intravenosa administrada se excretó en la orina. Los estudios de equilibrio de masa con animales de laboratorio con ³H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa de sustancias radiomarcadas en la orina.

Características de los pacientes

Los individuos con alteración de la función renal manifestaron una reducción de la eliminación corporal total, lo que indica que es necesario reducir la dosis. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no revelaron ninguna tendencia marcada a la unión a las proteínas del 2F-ara-A.

Farmacocinética celular del trifosfato de fludarabina

El 2F-ara-A se transporta de forma activa al interior de las células leucémicas, donde se refosforila en el monofosfato y, posteriormente, en el difosfato y el trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único metabolito cuya actividad citotóxica está confirmada. Las concentraciones máximas de 2F-ara-ATP en los linfocitos leucémicos de los pacientes con LLC se observaron tras una mediana de tiempo de 4 horas y mostraron una variación considerable, con una mediana de concentración máxima de aproximadamente 20 pM. Las concentraciones de 2F-ara-ATP en las células leucémicas también resultaron notablemente mayores que las concentraciones plasmáticas máximas de 2F-ara-A, lo que sugiere una acumulación en los lugares diana. La incubación in vitro de linfocitos leucémicos arrojó una relación lineal entre la exposición extracelular al 2F-ara-A (producto de la

concentración de 2F-ara-A y de la duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular del 2F-ara-ATP. La eliminación del 2F-ara-ATP de las células diana arrojó valores medianos de 15 y 23 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad general

En los estudios de toxicidad aguda, las dosis únicas de fosfato de fludarabina produjeron síntomas de intoxicación grave o la muerte en dosis de aproximadamente dos órdenes de magnitud superiores a las dosis terapéuticas. Según lo previsto con un compuesto citotóxico, se vieron afectados la médula ósea, los órganos linfáticos, la mucosa digestiva, los riñones y las gónadas en los machos. Se observaron reacciones adversas graves en pacientes que recibían dosis cercanas a la dosis terapéutica recomendada (con un factor de 3 a 4) y que abarcaron neurotoxicidad grave, en algunos casos con desenlaces mortales (ver sección 4.9).

Los estudios de toxicidad general tras la administración repetida de fosfato de fludarabina demostraron también los efectos esperados en los tejidos de proliferación celular rápida por encima de un umbral de dosis determinado. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentó a medida que se incrementaban las concentraciones de la dosis y la duración de la administración, y se consideró que las alteraciones observadas por lo general eran reversibles. En principio, la experiencia obtenida con el uso terapéutico de Fludarabina Strides apunta a un perfil toxicológico comparable en los humanos, aunque se observaron otros efectos adversos diferentes como neurotoxicidad en los pacientes humanos (ver sección 4.8).

Embriotoxicidad

Los resultados de los estudios de embriotoxicidad en animales con ratas y conejos tras la administración intravenosa indicaron que el fosfato de fludarabina puede tener efectos embrioletales y teratógenos que se manifiestan en malformaciones óseas, la reducción del peso del feto y la pérdida fetal postimplantación. En vista del escaso margen de seguridad entre las dosis teratógenas en animales y la dosis terapéutica en humanos, así como de la analogía con otros antimetabolitos que se supone que interfieren con el proceso de diferenciación, el uso terapéutico de Fludarabina Strides se asocia a un riesgo importante de efectos teratógenos en los humanos (ver sección 4.6).

Posibles efectos genotóxicos, oncogenia

Se ha demostrado que el fosfato de fludarabina provoca daños en el ADN en un análisis de intercambio de cromátidas hermanas, induce aberraciones cromosómicas en un análisis citogenético in vitro y aumenta la frecuencia de aparición de micronúcleos en la prueba de micronúcleos en ratones in vivo, pero se obtuvieron resultados negativos en los análisis de mutaciones genéticas y en el análisis de genes letales dominantes en ratones macho. Así, se demostró la probabilidad de aparición de efectos mutágenos en células somáticas, pero no se pudo detectar en células reproductoras.

La presunta actividad oncógena se basa en la actividad confirmada del fosfato de fludarabina sobre el ADN y en los resultados de los análisis de mutagenia. No se han efectuado estudios en animales que analicen específicamente la cuestión de la oncogenia porque el presunto aumento del riesgo de segundos tumores primarios debidos al tratamiento con Fludarabina Strides puede verificarse exclusivamente con datos epidemiológicos.

Tolerancia local

Conforme a los resultados de los experimentos en animales tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina, no debería esperarse ningún tipo de irritación local en el lugar de la inyección. Incluso en caso de inyecciones mal aplicadas, no se observó ninguna irritación local importante tras la extravasación, la administración intraarterial y la administración intramuscular de una solución acuosa que contenía 7,5 mg de fosfato de fludarabina por ml.

La similitud en las características de las lesiones observadas en el tubo digestivo tras la administración intravenosa o intragástrica en experimentos con animales respalda la teoría de que la enteritis provocada por el fosfato de fludarabina es un efecto generalizado.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en las secciones 4.2 y 6.6.

6.3    Periodo de validez

Envasado para la venta: 2 años.

Tras la dilución:

Se ha comprobado la estabilidad fisicoquímica en uso durante 24 horas a temperaturas de 2 °C a 8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones previas al uso del medicamento y el tiempo de conservación durante el uso del medicamento son responsabilidad del usuario y normalmente no debe sobrepasar las 24 horas a una temperatura de 2 °C a 8 °C, a menos que la reconstitución y dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio extrablanco de tipo I de 2 ml con tapón de goma de bromobutilo omniflex® gris y sello de aluminio flip-off® blanco de 13 mm. Cada envase contiene 1 o 5 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

Dilución

La dosis necesaria (calculada en función de la superficie corporal del paciente) se extrae con una jeringa. Para la inyección en embolada intravenosa, esta dosis debe diluirse de nuevo en 10 ml de cloruro de sodio a 9 mg/ml (al 0,9%). Otra posibilidad para la perfusión es diluir la dosis necesaria en 100 ml de cloruro de sodio a 9 mg/ml (al 0,9%) y administrarla mediante perfusión durante un período aproximado de 30 minutos.

En los estudios clínicos, el producto se diluyó en 100 ml o 125 ml de solución glucosada al 5% para inyección o de cloruro de sodio a 9 mg/ml (al 0,9%).

Inspección antes de su uso

Solo deben utilizarse las soluciones transparentes e incoloras sin presencia de partículas. Si el envase está defectuoso, no debe utilizarse Fludarabina Strides.

Manipulación y eliminación

Las profesionales sanitarias embarazadas no deben manipular este medicamento.

Deben seguirse los procesos de manipulación adecuados conforme a la normativa local sobre fármacos citotóxicos.

Es preciso extremar las precauciones al manipular y preparar la solución de Fludarabina Strides. Se recomienda utilizar guantes de látex y gafas de seguridad para evitar la exposición en caso de rotura del vial u otro vertido accidental. Si la solución entra en contacto con la piel o las mucosas, debe lavarse abundantemente la zona con agua y jabón. En caso de contacto con los ojos, enjuáguense con abundante agua. Debe evitarse la exposición por inhalación.

El medicamento es exclusivamente de un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Strides Arcolab International Ltd.

Unit 4, Metro Centre, Tolpits Lane,

Watford, Hertfordshire WD 189SS Reino Unido.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Septiembre 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

24/10/2012

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