1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fludarabina SPI 50 mg polvo para solución inyectable y para perfusión EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 50 mg de fosfato de fludarabina.

Cada ml de solución reconstituida contiene 25 mg de fosfato de fludarabina. Cada vial contiene 3.86 mg de sodio como hidroxido de sodio.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable o para perfusión.

Fludarabina SPI es un liofilizado blanco o blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) en pacientes con suficiente reserva medular.

Tratamiento en primera línea con fludarabina: debe instaurarse sólo en pacientes con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o en estadios de Rai I/II (estadio de Binet A/B) si el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de progresión de la enfermedad.

4.2    Posología y forma de administración

Fludarabina SPI debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico.

Fludarabina SPI se debe administrar sólo por vía intravenosa. No se ha notificado ningún caso en el que la administración paravenosa de fludarabina haya dado lugar a reacciones locales adversas graves. Sin embargo, debe evitarse la administración paravenosa no intencionada.

Adultos:

La dosis recomendada es 25 mg de fosfato de fludarabina /m² de superficie corporal, administrados por vía intravenosa, diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días. El contenido de un vial se disuelve en 2 ml de agua para inyección. Cada ml de la solución reconstituida resultante contiene 25 mg de fosfato de fludarabina.

La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) de la solución reconstituida se aspira en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolo, esta solución se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico al 0,9%. Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico al 0,9% y se perfundirá durante aproximadamente 30 minutos (ver también sección 6.6). La duración óptima del tratamiento no se ha establecido claramente. La duración del tratamiento depende de los resultados obtenidos con el mismo y de la tolerancia al fármaco. Se recomienda que fludarabina se administre hasta alcanzar una respuesta (remisión completa o parcial, generalmente alcanzada con 6 ciclos) y después se debería suspender la administración del fármaco.

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Pacientes con insuficiencia hepática:

No se dispone de datos relativos al uso de fludarabina en pacientes con insuficiencia hepática. En este grupo de pacientes, fludarabina debe de utilizarse con cuidado.

Pacientes con insuficiencia renal:

En los pacientes con la función renal disminuida se debe ajustar la dosis. Se reducirá hasta en un 50 % cuando el aclaramiento de creatinina esté entre 30 y 70 ml/min, controlando cuidadosamente los parámetros hematológicos para evaluar la toxicidad (ver sección 4.4).

El tratamiento con fludarabina está contraindicado cuando el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.

(ver sección 4.3).

Niños:

La seguridad y eficacia de fludarabina en niños no han sido establecidas. Por consiguiente, el uso de fludarabina no está recomendado en niños.

Pacientes de edad avanzada:

Dado que los datos sobre la utilización de fosfato de fludarabina en pacientes de edad avanzada (>75 años) son limitados, se debe tener precaución con la administración de fludarabina en estos pacientes.

En pacientes mayores de 70 años se debe determinar el aclaramiento de creatinina, ver “Pacientes con insuficiencia renal” y la sección 4.4.

4.3    Contraindicaciones

■    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

■    Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

■    Anemia hemolítica descompensada.

■    Lactancia (ver sección 4.6).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Mielosupresión:

En los pacientes tratados con fludarabina, se ha informado de casos de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio intravenoso de Fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, la mediana del tiempo transcurrido hasta que se produjeron los recuentos celulares mínimos fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían un deterioro hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresivos anteriores.

Puede observarse una mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida por la quimioterapia es a menudo reversible en muchos casos, la administración de fosfato de fludarabina requiere una cuidadosa vigilancia hematológica.

El fosfato de fludarabina es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente para detectar posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda realizar periódicamente recuentos en sangre periférica para detectar la aparición de anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Se ha informado de varios casos de hipoplasia o aplasia de médula ósea trilinaje con resultado de pancitopenia, a veces con resultado de muerte, en pacientes adultos. La duración de una citopenia

E IGUALDAD_

Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

clínicamente significativa en los casos comunicados tiene un intervalo desde aproximadamente 2 meses hasta aproximadamente 1 año. Estos episodios han ocurrido tanto en pacientes previamente tratados o como no tratados.

Al igual que con otros fármacos citotóxicos, se debe prestar atención con el fosfato de fludarabina cuando además se haya considerado la obtención de células progenitoras hematopoyéticas.

Trastorno autoinmune:

Durante o después del tratamiento con fludarabina, e independientemente de la existencia o no de antecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunes (ver sección 4.8) que han puesto en peligro la vida del paciente y en ocasiones con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes con anemia hemolítica, reexpuestos al tratamiento con fludarabina volvieron a presentar el cuadro hemolítico. En los pacientes tratados con fludarabina se deben vigilar estrechamente los signos y síntomas de hemólisis.

En caso de hemólisis, se recomienda interrumpir el tratamiento con fludarabina. En caso de anemia hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son la transfusión de sangre (irradiada, véase a continuación) y la administración de corticoides.

Neurotoxicidad:

El efecto de la administración crónica de fludarabina sobre el sistema nervioso central es desconocido. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada en algunos estudios con períodos de tratamiento relativamente largos (de hasta 26 ciclos de tratamiento).

Los pacientes deben ser examinados con atención en busca de signos de efectos neurológicos.

Durante los estudios de escalada de dosis en pacientes afectos de leucemia aguda, la administración de dosis elevadas de fludarabina intravenoso se acompañó de efectos neurológicos graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron desde 21 a 60 días desde la última dosis. Esta toxicidad grave sobre el sistema nervioso central se observó en el 36 % de los pacientes tratados por vía intravenosa con dosis que corresponden aproximadamente a 4 veces (96 mg/m²/día durante 5 - 7 días) la dosis recomendada para el tratamiento de la LLC. En los pacientes tratados en el rango de las dosis recomendadas para la LLC apareció toxicidad grave en el sistema nervioso central en raras ocasiones (coma, convulsiones y agitación) o poco frecuentes (confusión).

En la experiencia post-comercialización se ha comunicado aparición de neurotoxicidad antes o después que en estudios clínicos.

Síndrome de lisis tumoral:

Se ha comunicado síndrome de lisis tumoral en pacientes de LLC con grandes cargas tumorales. Como fludarabina puede inducir una respuesta ya en la primera semana de tratamiento, se deben tomar precauciones con aquellos pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación, y la hospitalización puede recomendarse para estos pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.

Enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión:

Se han observado casos de enfermedad de injerto contra huésped (reacción causada por los linfocitos inmunocompetentes transfundidos al huésped) asociados a una transfusión de sangre no irradiada en pacientes tratados con fludarabina. Dado que con mucha frecuencia se ha informado de casos de desenlace fatal a consecuencia de esta enfermedad, para minimizar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión en aquellos pacientes que precisen transfusiones sanguíneas y que estén siendo o hayan sido tratados con fludarabina, sólo se debe administrar sangre previamente irradiada.

Cáncer de piel:

Se ha informado en pacientes del empeoramiento o de la reactivación de lesiones de un cáncer de piel preexistente así como una nueva aparición de cáncer de piel, durante o después del tratamiento con fludarabina.

Deterioro del estado de salud:

En pacientes con deterioro del estado de salud se debe administrar fludarabina tras una cuidadosa consideración del riesgo/beneficio. Esto se debe aplicar especialmente en pacientes con insuficiencia medular severa (trombocitopenia, anemia y/o granulopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infecciones oportunistas.

Insuficiencia renal:

El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, se correlaciona con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con disminución de la función renal presentaron un aumento de la exposición corporal total al fármaco (área bajo la curva (AUC) de 2-F-ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina menor de 70 ml/min) es limitada. Fludarabina debe ser administrado con prudencia en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con moderada insuficiencia de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min), la dosis debe reducirse en hasta un 50 % y el paciente debe ser vigilado estrechamente (ver sección 4.2). El tratamiento con fludarabina está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min (ver sección 4.3).

Ancianos:

Puesto que son limitados los datos sobre el empleo de fludarabina en personas mayores de 75 años, la administración del preparado en este tipo de pacientes se realizará con precaución.

Embarazo:

Fludarabina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario (por ejemplo: en situación de peligro para la vida, no existe un tratamiento alternativo más seguro que no comprometa el beneficio terapéutico, el tratamiento no puede evitarse). Durante el tratamiento con fludarabina las mujeres deben evitar quedarse embarazadas. Tiene el potencial de causar un daño fetal (ver secciones 4.6 y 5.3).

Las mujeres en edad fértil deben estar informadas de los posibles riesgos para el feto. Los médicos sólo pueden considerar su uso si los posibles beneficios justifican los posibles riesgos potenciales para el feto.

Contracepción:

Tanto las mujeres en edad fértil como los varones fértiles deben adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento con fludarabina y durante al menos los 6 meses posteriores a su finalización (ver sección 4.6).

Vacunación:

Durante y después del tratamiento con fludarabina debe evitarse la vacunación con microorganismos vivos.

Opciones de re-tratamiento tras el tratamiento inicial con fludarabina:

Debe evitarse el cambio desde el tratamiento inicial con fludarabina a clorambucil en no respondedores a fludarabina, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a fludarabina han mostrado resistencia al clorambucil.

Este medicamento contiene menos de 23 mg (1 mmol) de sodio por vial, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda el empleo de fludarabina en combinación con pentostatina (desoxicoformicina), debido a que en un ensayo clínico en el que se asociaron estas dos sustancias para el tratamiento de la LLC refractaria, se observó una incidencia de toxicidad pulmonar fatal inaceptablemente elevada.

Dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina pueden reducir la eficacia terapéutica de fludarabina.

Estudios clínicos y experimentos in vitro mostraron que durante el uso de fludarabina en combinación con citarabina el pico de la concentración intracelular y la exposición intracelular de Ara-CTP (metabolito activo de citarabina) aumentaron en células leucémicas. Las concentraciones plasmáticas de Ara-C y la tasa de eliminación de Ara-CTP no fueron afectadas.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos preclínicos en ratas demostraron el paso de fludarabina y/o de sus metabolitos a través de la placenta. Los resultados de los estudios de embriotoxicidad intravenosa en ratas y conejos a dosis terapéuticas indicaron un potencial embriotóxico y teratogénico (ver sección 5.3).

Los datos sobre el uso de fludarabina en mujeres durante el primer trimestre del embarazo son muy limitados.

Fludarabina SPI no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario (por ejemplo: en situación de peligro para la vida, no existe un tratamiento alternativo más seguro que no comprometa el beneficio terapéutico, el tratamiento no puede evitarse). Tiene el potencial de causar un daño fetal. Las mujeres en edad fértil deben estar informadas de los posibles riesgos para el feto. Los médicos solo pueden considerar su uso, si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.

Tanto las mujeres en edad fértil como los varones fértiles deben adoptar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con Fludarabina SPI y durante al menos los 6 meses posteriores a su finalización (ver sección 4.4).

Lactancia

Se desconoce si este fármaco o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

Sin embargo, los datos preclínicos ponen de manifiesto que el fosfato de fludarabina y sus metabolitos pasan de la sangre a la leche materna.

Fludarabina SPI está contraindicado en mujeres lactantes debido al potencial de reacciones adversas graves de fludarabina en los niños que reciban la leche materna.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Fludarabina SPI puede reducir la capacidad para conducir o utilizar maquinaria, puesto que se ha observado por ejemplo: fatiga, debilidad, alteraciones visuales, confusión, agitación y convulsiones.

4.8 Reacciones adversas

Basándose en la experiencia con la utilización de fludarabina, las reacciones adversas más frecuentes son: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones incluyendo la neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, nauseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones frecuentes son: escalofríos, edemas, malestar, neuropatía periférica, alteraciones visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y erupciones cutáneas. En pacientes tratados con fludarabina se han observado infecciones oportunistas graves. Se han comunicado casos de muerte a consecuencia de reacciones adversas graves.

En la tabla a continuación se enumeran las reacciones adversas según la clasificación MedDRA de órganos del sistema (MedDRA SOC). Su frecuencia se basa en datos de ensayos clínicos, independientemente de su relación causal con fludarabina. Las reacciones adversas raras han sido identificadas principalmente a partir de la experiencia post-comercialización.

Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuentes >1/10	Frecuentes >1/100 a <1/10	Poco frecuentes >1/1.000 a <1/100	Rara s □ 1/10.000 a □ 1/1.000
Infecciones e infestaciones	Infecciones/infecciones oportunistas (como reactivaciones virales latentes, p.ej. leucoencefalopatía multifocal progresiva, virus Herpes zóster, virus Epstein-Barr), neumonía			Trastorno linfoproliferativo (asociados al VEB)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quites y pólipos)		Síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda (asociada a un tratamiento previo, concomitante o posterior con agentes alquilantes, inhibidores de topoisomerasas o irradiación)
Trastonos de la sangre y del sistéma linfático	Neutropenia, anemia, trombocitopenia	Mielosupresión

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Erupción		Cáncer de piel, necrolisis epidémica tóxica (tipo Lyell), síndrome Stevens-Johnson
Trastornos renales y urinarios				Cistitis hemorrágica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fiebre, fatiga, debilidad	Edema, mucositis, escalofríos, malestar general
Se indica el término	MedDRA más apropiado para describir una reacción en particular. No se indican

sinónimos o enfermedades relacionadas, pero también deben ser tomados en consideración. Los términos de las reacciones adversas se basan en la versión 9.1 del MedDRA.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

4.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de fludarabina administradas por vía intravenosa se han asociado a una toxicidad irreversible sobre el sistema nervioso central, caracterizada por ceguera tardía, coma y muerte; asimismo también se ha asociado a trombocitopenia y neutropenia graves, debido a la supresión de la médula ósea. No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis con fludarabina. El tratamiento consiste en suprimir la administración del fármaco e instaurar un tratamiento de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos antineoplásicos análogos de la purina Código ATC: L01B B05

Fludarabina contiene fludarabina fosfato, un nucleótido fluorado hidrosoluble, análogo del agente antivírico vidarabina, 9-P-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por la adenosín-desaminasa.

El fosfato de fludarabina se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la DNA-polimerasa a, P y e, la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de DNA. Adicionalmente también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2F-ara-ATP no están aún completamente aclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyen conjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNA el factor dominante. Además, los estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos de LLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del DNA y la muerte celular característica de la apoptosis.

En un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B no tratados previamente en el que se comparaba el tratamiento con fludarabina vs clorambucil (40 mg/m² cada 4 semanas) en 195 y 199 pacientes respectivamente, se mostró lo siguiente: una tasa global de respuesta y una tasa de respuestas completas más elevadas tras el tratamiento en primera línea con fludarabina en comparación con clorambucil (61,1 % vs. 37,6 % y 14,9 % vs. 3,4 % respectivamente); una duración de la respuesta (19 vs. 12,2 meses) y del tiempo de progresión (17 vs. 13,2 meses) significativamente mayores desde un punto de vista estadístico para los pacientes en el grupo de fludarabina. La mediana de supervivencia en los dos grupos de pacientes fue de 56,1 meses para fludarabina y de 55,1 meses para clorambucil, también se mostró una diferencia no significativa para el estado funcional. El porcentaje de pacientes para los que se notificaron toxicidades fue comparable entre los pacientes tratados con fludarabina (89,7%) y los pacientes tratados con clorambucil (89,9%). Mientras que la diferencia en la incidencia global de toxicidades hematológicas no fue significativa entre los dos grupos de tratamiento, un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con fludarabina experimentaron toxicidades de leucocitos (p=0,0054) y toxicidades de linfocitos (p=0,0240) que el grupo de pacientes tratado con clorambucil. El porcentaje de pacientes que experimentó nauseas, vómitos y diarrea fue significativamente mas bajo para el grupo de pacientes tratados con fludarabina (p<0,0001, p<0,0001 y p=0,0489 respectivamente) que para el grupo tratado con clorambucil. Cabe la posibilidad de que los pacientes que responden primariamente a fludarabina respondan de nuevo a la monoterapia con fludarabina.

En un ensayo aleatorizado en el que se comparó fludarabina frente al esquema de ciclofosfamida, adriamicina y prednisona (CAP) en 208 pacientes con LLC en estadio B o C de Binet, se observaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes que habían sido tratados previamente: la tasas global de respuestas y la tasa de respuestas completas fueron más altas en el grupo tratado con fludarabina en comparación con las observadas en el grupo tratado con CAP (45 % frente al 26 % y 13 % frente al 6 %, respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivencia global fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Durante el período de tratamiento establecido de 6 meses, el número de fallecimientos en el grupo de fludarabina fue de 9 frente a 4 en el grupo de CAP.

Los análisis realizados posteriormente utilizando solamente datos relativos a un período de seguimiento de hasta seis meses después del inicio del tratamiento, revelaron una diferencia en las curvas de supervivencia entre los pacientes tratados con fludarabina y con CAP , a favor de CAP en el subgrupo de pacientes tratados previamente con estadio C de Binet.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética en plasma y orina de fosfato de fludarabina (2F-ara-A)

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina (fludarabina, 2F-ara-AMP) en inyección rápida en bolo, en perfusión de corta duración, en perfusión continua y tras la administración oral.

No se halló una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer.

Sin embargo, la aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indicaron que la citotoxicidad del fosfato de fludarabina reduce la hematopoyesis de manera dependiente de la dosis.

■    Distribución y metabolismo

2F-ara AMP es un profármaco hidrosoluble de fludarabina (2F-ara-A), que rápidamente y completamente se defosforila en el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A).

Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el principal metabolito en el perro, se observó en seres humanos solamente en un grado de poca importancia.

Tras la perfusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² a pacientes con LLC durante 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó unas concentraciones plasmáticas máximas medias de 3,5-3,7 pM, al final de la perfusión. Las concentraciones correspondientes de 2F-ara-A tras la quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con concentraciones máximas medias de 4,4-4,8 pM al final de la perfusión.

Durante un régimen de tratamiento de 5 días, las concentraciones plasmáticas mínimas de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Por lo tanto, tras varios ciclos de tratamiento, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A. A continuación disminuyeron las concentraciones plasmáticas post-máximas siguiendo una cinética de disposición trifásica con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, una semivida intermedia de 1-2 horas y una semivida terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación entre estudios de los resultados farmacocinéticos de 2F-ara-A mostró un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 mil/min/kg) y un volumen de distribución medio (V_ss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una variabilidad interindividual alta.

Después de la administración intravenosa y de la administración oral de fosfato de fludarabina, las concentraciones plasmáticas de 2F-ara-A y las áreas bajo la curva de concentración plasmática-tiempo aumentaron linealmente con las dosis; mientras que las semividas, el aclaramiento plasmático y el volumen de distribución permanecieron constantes e independientes de la dosis, lo que implica un comportamiento de la dosis lineal.

■    Eliminación

La eliminación de 2F-ara-A tiene lugar predominantemente por excreción renal. Del 40 % al 60 % de la dosis administrada por vía i.v. fue excretada en la orina. Estudios de equilibrio de masas en animales de laboratorio con ³H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa en la orina de las sustancias marcadas radioactivamente.

■    Características en pacientes

Los pacientes con una función renal alterada mostraron una reducción del aclaramiento corporal total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no han revelado que el 2F-ara-A tenga una tendencia pronunciada a unirse a proteínas.

Farmacocinética celular del trifosfato de fludarabina

2F-ara-A es activamente transportada al interior de las células leucémicas donde es refosforilado formando el monofosfato y, subsiguientemente, el difosfato y el trifosfato. El trifosfato, 2F-ara-ATP, es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Las concentraciones máximas de 2F-ara-ATP en los linfocitos leucémicos de los pacientes con LLC se observaron con una mediana de tiempo de 4 horas y mostraron una variación considerable, siendo la mediana de la concentración máxima (pico) de aproximadamente 20 pM. Las concentraciones de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron siempre considerablemente superiores a las concentraciones máximas de 2F-ara-A en el plasma, lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in-vitro de linfocitos leucémicos puso de manifiesto una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara-A (producto

de la concentración de 2F-ara-A y duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana osciló entre 15 y 23 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

■    Toxicidad sistémica

En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fosfato de fludarabina produjeron síntomas graves de intoxicación o muerte con dosis superiores en aproximadamente dos órdenes de magnitud a la dosis terapéutica. Como era de esperar para un compuesto citotóxico, se afectaron la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas. En los pacientes se observaron efectos secundarios graves con dosis más cercanas a la dosis terapéutica recomendada (factor 3 a 4), como neurotoxicidad grave en ocasiones con resultado mortal (véase sección 4.9).

Estudios de toxicidad sistémica después de la administración repetida de fosfato de fludarabina mostraron también los efectos previstos sobre los tejidos de proliferación rápida, por encima de una dosis umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de dosis y con la duración del tratamiento y los cambios observados fueron generalmente considerados reversibles. En principio, la experiencia disponible del empleo terapéutico de fludarabina indica un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque se han observado en pacientes efectos adversos adicionales tales como la neurotoxicidad (véase sección 4.8)

■    Embriotoxicidad

Los resultados de estudios de embriotoxicidad intravenosa en animales, realizados con ratas y conejos, revelaron un potencial embriotóxico y teratogénico del fosfato de fludarabina, manifestándose con malformaciones del esqueleto, disminución del peso fetal y pérdidas post-implantación. En vista del escaso margen de seguridad entre la dosis teratogénica en animales y la terapéutica en humanos, así como por analogía con otros antimetabolitos que presuntamente interfieren en el proceso de diferenciación, el empleo terapéutico de fludarabina se asocia con un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos (véase sección 4.6).

■    Potencial genotóxico, tumorigenicidad

En un ensayo citogenético in vitro se ha demostrado que el fosfato de fludarabina causa daños en el ADN en una prueba de intercambio de cromátidas hermanas, induciendo aberraciones cromosómicas, y un aumento de la tasa de micronúcleos en la prueba in vivo de micronúcleos de ratón, pero las pruebas de mutación genética y el test de dominante letal en ratones macho dieron resultados negativos. Así, el potencial mutagénico se demostró un en células somáticas pero no pudo ser demostrado en células germinales.

La conocida actividad del fosfato de fludarabina sobre el ADN y los resultados del test de mutagénesis forman la base para la sospecha de un potencial carcinogénico. No se ha realizado ningún estudio en animales que investigue directamente la cuestión de la tumorigenicidad, puesto que la sospecha de un mayor riesgo de aparición de segundas neoplasias debidas al tratamiento con fludarabina puede verificarse exclusivamente mediante datos epidemiológicos.

■    Tolerancia local

De acuerdo con los resultados de los experimentos en animales, no cabe esperar irritación local importante en el lugar de la inyección tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina. Incluso en casos de inyecciones mal administradas, no se observó irritación local relevante tras la administración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa de 7,5 mg de fosfato de fludarabina/ml.

La semejanza de la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal tras la administración intravenosa o intragástrica en animales de experimentación apoya la asunción de que la enteritis inducida por fosfato de fludarabina es un efecto sistémico.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol.

Hidróxido de sodio (para ajuste de pH a 7,7).

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, Fludarabina SPI no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

Medicamento acondicionado para la venta (sin reconstituir): 36 meses.

Solución reconstituida: se ha demostrado la estabilidad físico-química del producto terminado tras su reconstitución en agua para inyección durante 8 horas a 25°C ± 2°C/ 60% ± 5 %HR y durante 7 días a 5°C ± 3°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto deberá utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de forma inmediata, los tiempos y condiciones internas antes de su utilización serán responsabilidad del usuario y no deberían ser superiores a 24 horas a 2 a 8°C u 8 horas a temperatura ambiente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio transparente con tapón de goma de bromobutilo y cápsula de aluminio con disco de polipropileno que contiene 50 mg de fosfato de fludarabina.

Tamaños de envase:lvial y 5 viales de 50 mg

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Reconstitución

Fludarabina SPI debe prepararse para inyección parenteral añadiendo, en condiciones asépticas, agua estéril para inyección. Al reconstituirse con 2 ml de agua estéril para inyección, el polvo debe disolverse totalmente en 15 segundos como máximo. Cada ml de la solución resultante contiene 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido sódico para ajustar el pH a 7,7. El rango de pH del producto final es de 7,2 - 8,2.

Dilución

La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico al 0,9%.

Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico al 0,9% y perfundir durante aproximadamente 30 minutos.

En estudios clínicos, se ha diluido fludarabina en 100 ml o 125 ml de inyección dextrosa al 5% o cloruro sódico al 0,9%.

Inspección antes del uso

La solución reconstituida debe inspeccionarse visualmente antes de ser utilizada. Únicamente las soluciones transparentes e incoloras, sin partículas, deben ser utilizadas. El producto no se debe utilizar en caso de que el envase esté defectuoso.

Manejo y eliminación

Fludarabina SPI no debe ser manipulado por mujeres embarazadas.

Deben observarse los procedimientos y medidas pertinentes para el adecuado manejo y eliminación, que se efectuará de acuerdo con las pautas locales empleadas para los medicamentos citotóxicos. El material de desecho debe eliminarse mediante incineración.

Ha de observarse precaución en el manejo de la solución de fludarabina. Se recomienda el empleo de guantes de látex y gafas de seguridad, para evitar el riesgo de contacto en el caso de rotura del vial o de derramamiento accidental. Si la solución entrara en contacto con la piel o las mucosas, se lavará a fondo el área afectada, con agua y jabón. En el caso de contacto con los ojos, se lavarán a fondo con abundante cantidad de agua. Debe evitarse la exposición a la inhalación.

El medicamento solo es para un único uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con el procedimiento normalizado del hospital para la eliminación de medicamentos citotóxicos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swan Pond Investments Limited.

50 Lothian Road, Festival Square.

Edimburgo (Midlothian)

Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios