NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fludarabina MYLAN 50 mg polvo para solución inyectable y para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 50 mg de fosfato de fludarabina.

1 ml de solución reconstituida contiene 25 mg de fosfato de fludarabina.

Excipiente: 3,84 mg de sodio por vial.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable y para perfusión.

Liofilizado blanco o casi blanco.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) en pacientes con suficiente reserva medular.

El tratamiento de primera línea con Fludarabina MYLAN debe instaurarse sólo en pacientes con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o estadios de Rai I/II (estadio de Binet A/B) en los que el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de progresión de la enfermedad.

4.2    Posología y forma de administración

Fludarabina MYLAN debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico.

Se recomienda firmemente administrar Fludarabina MYLAN exclusivamente por vía intravenosa. No se ha notificado ningún caso en el que la administración paravenosa de fludarabina haya dado lugar a reacciones adversas locales graves. No obstante, debe evitarse la administración paravenosa no intencionada.

Adultos

La dosis recomendada es 25 mg de fosfato de fludarabina /m2 de superficie corporal, administrados por vía intravenosa diariamente durante 5 días consecutivos, cada 28 días. Cada vial deberá reconstituirse en 2 ml de agua para inyectables. Cada ml de la solución reconstituida resultante contiene 25 mg de fosfato de fludarabina. La dosis requerida (calculada en base a la superficie corporal del paciente) de la solución reconstituida se aspira en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolus, esta dosis se diluye adicionalmente en 10 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %). Alternativamente, para la perfusión, la dosis requerida que se aspira en una jeringa puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) y perfundir durante aproximadamente 30 minutos (ver también sección 6.6).

La duración del tratamiento depende del éxito del tratamiento y de la tolerancia al medicamento. En pacientes de LLC, Fludarabina MYLAN debe administrarse hasta alcanzar una respuesta óptima (remisión completa o parcial, generalmente 6 ciclos) y después se debe suspender la administración del medicamento.

Insuficiencia hepática

No existen datos disponibles sobre el uso de fosfato de fludarabina en pacientes con insuficiencia hepática. En este grupo de pacientes, Fludarabina MYLAN debe utilizarse con precaución.

Insuficiencia renal

Las dosis debe ajustarse para los pacientes con una función renal reducida. Si el aclaramiento de creatinina está entre 30 y 70 ml/min, debe reducirse la dosis hasta un 50 % y monitorizar estrechamente los parámetros hematológicos para valorar la toxicidad (ver sección 4.4). El tratamiento con Fludarabina MYLAN está contraindicado cuando el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.(ver sección 4.3).

Pacientes de edad avanzada

Dado que los datos sobre la utilización de fosfato de fludarabina en pacientes de edad avanzada (>75 años) son limitados, se debe actuar con precaución en la administración de Fludarabina MYLAN en dichos pacientes.

En pacientes mayores de 70 años se debe determinar el aclaramiento de creatinina, ver “Pacientes con insuficiencia renal “y la sección 4.4.

Niños y adolescentes

La seguridad y la eficacia del fosfato de fludarabina en niños y adolescentes no han sido establecidas. Por consiguiente, no se recomienda el uso de Fludarabina MYLAN en niños o adolescentes.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

-    Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min

-    Anemia hemolítica descompensada

-    Lactancia.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

•    Mielosupresión

En los pacientes tratados con fosfato de fludarabina se han notificado casos de mielosupresión grave, anemia importante, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio intravenoso de fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, la mediana del tiempo transcurrido hasta que se produjeron los recuentos globulares mínimos fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya presentaban un deterioro hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresores anteriores.

Se puede observar una mielosupresión acumulativa. A pesar de que la mielosupresión inducida por la quimioterapia es a menudo reversible, la administración de fosfato de fludarabina requiere una monitorización cuidadosa de los parámetros hematológicos.

Fludarabina MYLAN es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente en relación con posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica Se recomienda la evaluación periódica de los recuentos de sangre periférica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia

Se han notificado varios casos de hipoplasia o aplasia de médula ósea trilinaje resultando en pancitopenia, a veces en muerte, en pacientes adultos. La duración de una citopenia clínicamente significativa en los casos comunicados se da con un intervalo de aproximadamente 2 meses hasta aproximadamente 1 año. Estos episodios han ocurrido tanto en pacientes previamente tratados como en no tratados

Al igual que ocurre con otros citotóxicos, se debe actuar con precaución con fosfato de fludarabina cuando además se considere la obtención de células madre hematopoyéticas

•    Trastorno autoinmune

Independientemente de la existencia o no de antecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunes (ver sección 4.8) que han puesto en peligro la vida del paciente y en ocasiones alteraciones autoinmunes fatales durante o después del tratamiento con fosfato de fludarabina. La mayoría de los pacientes aquejados de anemia hemolítica volvieron a presentar el cuadro hemolítico al ser reexpuestos al tratamiento con fosfato de fludarabina. Los pacientes tratados con Fludarabina MYLAN se deben monitorizar estrechamente para detectar la aparición de hemólisis.

Se recomienda la interrupción del tratamiento con Fludarabina MYLAN en caso de hemólisis. En caso de anemia hemolítica autoinmune, la pauta de tratamiento más frecuente es el empleo de transfusiones de sangre (irradiada, ver más arriba) y la administración de adrenocorticoides.

•    Neurotoxicidad

Se desconoce el efecto de la administración crónica de fosfato de fludarabina sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios durante periodos de tratamiento relativamente prolongados, recibiendo hasta 26 ciclos de tratamiento. Debe vigilarse estrechamente la aparición de efectos neurológicos en los pacientes.

En los estudios de de dosis-respuesta en pacientes con leucemia aguda, la administración intravenosa de fosfato de fludarabina a dosis elevadas, se asoció con efectos neurológicos graves, incluyendo ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron entre los 21 y los 60 días desde la última dosis. Esta toxicidad grave en el sistema nervioso central se observó en el 36 % de los pacientes tratados por vía intravenosa con dosis aproximadamente 4 veces superiores (96 mg/m²/día durante 5-7 días) a la dosis recomendada. En pacientes tratados en el rango de las dosis recomendadas para la leucemia linfocítica crónica, la toxicidad grave en el sistema neervioso central apareció de forma rara (coma, convulsiones y agitación) o poco frecuente (confusión).

En la experiencia post-comercialización se ha comunicado la aparición de neurotoxicidad antes o después que en estudios clínicos.

•    Síndrome de lisis tumoral

En pacientes con una gran carga tumoral, se ha notificado la aparición del síndrome de lisis tumoral. Dado que fosfato de fludarabina puede inducir una respuesta ya en la primera semana de tratamiento, se deben tomar precauciones con aquellos pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación.

•    Enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión

Se han observado casos de enfermedad injerto contra huésped (reacción causada por los linfocitos inmunocompetentes transfundidos al huésped) tras una transfusión de sangre no irradiada en pacientes tratados con fosfato de fludarabina. Se ha notificado con una frecuencia alta el desenlace fatal a consecuencia de esta enfermedad. Por tanto, para minimizar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión, aquellos pacientes que precisen transfusiones sanguíneas y que estén siendo o hayan sido tratados con Fludarabina MYLAN, sólo deben recibir sangre previamente irradiada

•    Cáncer de piel

En algunos pacientes, se ha notificado el empeoramiento reversible o de la reactivación de lesiones de cáncer de piel preexistente, durante o después del tratamiento con fosfato de fludarabina.

•    Estado de salud deteriorado

En pacientes con el estado de salud deteriorado se debe administrar Fludarabina MYLAN con precaución y tras una cuidadosa evaluación de la relación riesgo / beneficio. Esto es aplicable principalmente en pacientes con insuficiencia medular severa (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infección oportunista.

•    Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, muestra correlación con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de este compuesto. Los pacientes con función renal reducida mostraron un incremento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2-F-ara-A). Los datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min) son limitados.

Fludarabina MYLAN debe ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min), la dosis debe reducirse hasta un 50 % y el paciente se debe monitorizar estrechamente (ver sección 4.2). El tratamiento con fosfato de fludarabina está contraindicado cuando el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min (ver sección 4.3).

•    Ancianos

Puesto que los datos sobre el empleo de fosfato de fludarabina en ancianos (mayores de 75 años) son limitados, la administración de Fludarabina en este tipo de pacientes se realizará con precaución En los pacientes de 65 años o mayores, el aclaramiento de creatinina debe medirse antes de iniciar el tratamiento, consulte la sección "Insuficiencia renal" y la sección "4.2".

•    Embarazo

Fludarabina MYLAN no debe usarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario (por ejemplo, una situación que amenace la vida, no hay tratamiento alternativo más seguro disponible sin comprometer el beneficio terapéutico, el tratamiento no se puede evitar). Tiene el potencial para causar daño fetal (ver secciones 4.6 y 5.3). Los médicos sólo pueden considerar el uso de Fludarabina MYLAN, si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.

Las mujeres deben evitar quedar embarazadas mientras toman Fludarabina MYLAN.

Mujeres en edad fértil deben ser informadas del riesgo potencial para el feto.

•    Contracepción

Tanto las mujeres en edad fértil como los varones fértiles, deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y durante al menos 6 meses tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.6).

•    Vacunación

Debe evitarse la vacunación con microorganismos vivos durante y después del tratamiento con Fludarabina MYLAN.

•    Opciones de retratamiento después de un tratamiento inicial con Fludarabina MYLAN

Debe evitarse el cambio del tratamiento inicial con fosfato de fludarabina a clorambucilo en no respondedores al fosfato de fludarabina, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes al fosfato de fludarabina también han mostrado resistencia al clorambucilo.

• Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En un ensayo clínico en el que se utilizó el fosfato de fludarabina en combinación con pentostatina (desoxicoformicina) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica refractaria (LLC), se observó una incidencia de toxicidad pulmonar fatal inaceptablemente elevada. Por tanto, no se recomienda el empleo de Fludarabina MYLAN en combinación con pentostatina.

Dipiridamol y otros inhibidores de la recaptación de adenosina pueden reducir la eficacia terapéutica del fosfato de fludarabina.

Ensayos clínicos y experimentos in vitro mostraron que, durante el uso del fosfato de fludarabina en combinación con citarabina, el pico de la concentración intracelular y la exposición intracelular de Ara-CTP (metabolito activo de citarabina) aumentaron en células leucémicas. Las concentraciones plasmáticas de Ara-C y la tasa de eliminación de Ara-CTP no fueron afectadas.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos preclínicos en ratas demostraron una transferencia de fludarabina y/o de sus metabolitos a través de la placenta. Los resultados de los estudios de embriotoxicidad por vía intravenosa en ratas y conejos indican un potencial letal del embrión y teratogénico a dosis terapéuticas (ver sección 5.3).

Hay muy pocos datos del uso de fludarabina en mujeres embarazadas en el primer trimestre.

Fludarabina MYLAN no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario (por ejemplo, la situación que amenaza la vida, no hay tratamiento alternativa más segura disponible, sin comprometer el beneficio terapéutico, el tratamiento no se puede evitar). Fludarabina tiene el potencial de causar daños al feto. Los médicos sólo pueden considerar el uso de fludarabina, si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.

Mujeres en edad fértil deben ser informadas del riesgo potencial para el feto.

Tanto hombres y mujeres sexualmente activos en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante al menos 6 meses después de la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Lactancia

Se desconoce si este fármaco o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana.

Sin embargo, los datos preclínicos ponen de manifiesto que el fosfato de fludarabina y/o sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche materna.

Debido al potencial de reacciones adversas graves a la fludarabina en niños lactantes, fludarabina está contraindicado en madres lactantes (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Fludarabina MYLAN puede reducir la capacidad para conducir y utilizar maquinaria, puesto que se ha observado fatiga, debilidad, alteraciones visuales, confusión, agitación y convulsiones

4.8    Reacciones adversas

Basándose en la experiencia con la utilización de Fludarabina MYLAN, las reacciones adversas más frecuentes son: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infección incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, nauseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones frecuentes son: escalofríos, edema, malestar, neuropatía periférica, alteraciones visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y erupciones cutáneas. En pacientes tratados con fosfato de fludarabina se han producido infecciones oportunistas graves. Se han notificado casos de muerte como consecuencia de reacciones adversas graves.

En la tabla a continuación se enumeran las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (MedDRA SOC). Su frecuencia se basa en datos de ensayos clínicos independientemente de su

relación causal con Fludarabina MYLAN. Las reacciones adversas raras han sido identificadas principalmente después de su comercialización.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes >1/10	Frecuentes > 1/100 a <1/10	Poco frecuentes > 1/1000 a <1/100	Raros >1/10.000 a <1/1000	Desconocida
Infecciones e infestaciones	Infecciones/ Infecciones oportunistas (como reactivaciones virales latentes, p. ejemplo Leucoencefalopatía multifocal progresiva, virus Herpes zóster, virus Epstein-Barr), Neumonía			Trastornos linfoproliferativos (asociados al VEB)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)		Síndromes mielodisplásicos y Leucemia mieloide aguda (asociada con tratamiento previo, concomitante o posterior con agentes alquilantes, o irradiación o inhibidores de topoisomerasa)*
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia	Mielosupresión
Trastornos del sistema inmunológico			Trastorno autoinmune (incluyendo Anemia hemolítica autoinmune, Síndrome de Evan, Púrpura trombocitopénica, Hemofilia adquirida, Pénfigo)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia	Síndrome de lisis tumoral (incluyendo Insuficiencia renal, Acidosis metabólica, Hiperpotasemia, Hipocalcemia, Hiperuricemia, Hematuria, Cristaluria (uratos), Hiperfosfatemia)
Trastornos del sistema nervioso		Neuropatía periférica	Confusión	Coma, Convulsiones, Agitación	Hemorragia cerebral
Trastornos oculares		Trastornos visuales		Ceguera, Neuritis óptica, Neuropatía óptica
Trastornos cardíacos				Insuficiencia cardiaca, arrítmias
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos		Toxicidad pulmonar (incluyendo Fibrosis pulmonar, Neumonitis, Disnea)		Hemorragia pulmonar
Trastornos gastrointestinales	Vómitos, Diarrea, Nauseas	Estomatitis	Hemorragia gastrointestinal, Enzimas pancreáticas anormales
Trastornos hepatobiliares			Abnormalidad de las enzimas hepáticas anormales
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo		Erupción		Cáncer de piel, Necrolisis epidérmica tóxica (tipo Lyell), Síndrome Stevens- Johnson
Trastornos renales y urinarios					Cistitis hemorrágica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fiebre, Fatiga, Debilidad	Edema, Mucositis, Escalofríos, Malestar general

* La monoterapia con Fludarabina MYLAN no se ha relacionado con un riesgo aumentado de desarrollo de síndrome mielodisplásico /leucemia mieloide aguda.

Se indica el término MedDRA más apropiado para describir una reacción adversa en particular. No se indican sinónimos o enfermedades relacionadas, pero también deben ser tomados en consideración. La representación de los términos de los eventos adversos a largo plazo se basa en MedDRA versión 12.0.

Para cada intervalo de frecuencia, se presentan los efectos adversos en orden decreciente de gravedad.

4.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de fosfato de fludarabina se han asociado con una toxicidad irreversible sobre el sistema nervioso central, caracterizada por ceguera tardía, coma y muerte. También se han asociado dosis altas con trombocitopenia y neutropenia graves, debido a la supresión de la médula ósea.

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosificación con fosfato de fludarabina. El tratamiento consiste en suspender la administración del medicamento y instaurar terapia de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos.

Código ATC: L01B B05

Fludarabina MYLAN contiene fosfato de fludarabina, un nucleótido fluorado hidrosoluble, análogo del agente antivírico vidarabina, 9-p-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por la adenosín-desaminasa

El fosfato de fludarabina se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la ADN-polimerasa a/S y s, la ADN-primasa y la ADN-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de ADN. Adicionalmente también se produce una inhibición parcial de la ARN-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2-F-ara-ATP están todavía sin esclarecer, se piensa que los efectos sobre las síntesis de ADN, ARN y proteínas contribuyen conjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de ADN el factor dominante. Además, los estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos de LLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del ADN y la muerte celular característica de la apoptosis.

En un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica crónica-B no tratados previamente en el que se comparaba el tratamiento con fosfato de fludarabina con el clorambucilo (40 mg/m2 cada 4 semanas) en 195 y 199 pacientes, respectivamente, se observaron los siguientes resultados: incremento estadísticamente significativo en la tasa global de respuestas y en la tasa de respuestas completas tras el tratamiento con fosfato de fludarabina en primera línea frente a clorambucilo (61,1% vs. 37,6% y 14,9% vs. 3,4%, respectivamente); prolongación de la duración de la respuesta estadísticamente significativa (19 vs. 12,2 meses) y del tiempo hasta la progresión (17 vs. 13,2 meses) en el grupo de pacientes tratados con fosfato de fludarabina. La mediana de supervivencia en los dos grupos de pacientes fue de 56,1 meses en el grupo tratado con fosfato de fludarabina, y de 55,1 meses en el grupo tratado con clorambucilo, sin demostrarse una diferencia estadísticamente significativa en el estado general. El porcentaje de pacientes que desarrollaron toxicidad fue similar en el grupo de fosfato de fludarabina (89,7%) frente al grupo de clorambucilo (89,9%). Aunque no resultó significativa la diferencia en la incidencia global de toxicidad hematológica en los dos grupos, el grupo tratado con fosfato de fludarabina presentó una toxicidad leucocitaria (p=0,0054) y linfocitaria (p=0,0240) significativamente mayor al grupo tratado con clorambucilo. La proporción de pacientes que presentaron náuseas, vómitos y diarrea fue significativamente menor en el grupo tratado con fosfato de fludarabina (p<0,0001, p<0,0001 y p=0,0489, respectivamente) respecto al grupo de clorambucilo. Del mismo modo, se observaron toxicidades hepáticas en un porcentaje significativamente menor (p=0,0487) de pacientes tratados con fosfato de fludarabina que en el grupo tratado con clorambucil.

Los pacientes que responden inicialmente al fosfato de fludarabina tienen la posibilidad de responder de nuevo a la monoterapia con fosfato de fludarabina.

En un ensayo aleatorio en el que se comparó el fosfato de fludarabina frente al esquema de ciclofosfamida, adriamicina y prednisona (CAP) en 208 pacientes con LLC en estadio B o C de Binet, se observaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes que habían sido tratados previamente: las tasas de respuesta global y completa fueron mayores en el grupo tratado con fosfato de fludarabina en comparación con las observadas en el grupo tratado con CAP (45% vs. 26% y 13% vs. 6%, respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivencia global fueron similares en el grupo de fosfato de fludarabina y el grupo CAP. Durante el período de tratamiento establecido de 6 meses, el número de fallecimientos fue de 9 (fosfato de fludarabina) frente a 4 (CAP).

Los análisis post-hoc realizados utilizando solamente datos relativos a un período de seguimiento de hasta 6 meses tras el inicio del tratamiento, mostraron diferencias entre las curvas de supervivencia de fosfato de fludarabina y de CAP, a favor de CAP en el subgrupo de pacientes tratados previamente con estadio C de Binet.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética en plasma y orina de fludarabina (2F-ara-A)

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras la administración intravenosa en inyección rápida en bolus, en perfusión de corta duración y en perfusión continua y tras la administración oral de fosfato de fludarabina (fosfato de fludarabina, 2F-ara-AMP).

Distribución y metabolismo

2F-ara AMP es un profármaco hidrosoluble, que se defosforila rápido y cuantitativamente en el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A). Tras la perfusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² a pacientes con LLC durante 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó un promedio de concentraciones plasmáticas máximas de 3,5-3,7 pM al final de la perfusión. Los niveles correspondientes a 2F-ara-A tras la quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con niveles máximos promedio de 4,4-4,8 pM al final de la perfusión. Durante la pauta de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos mínimos de 2F-ara-A, aproximadamente, se duplicaron. Por lo tanto, tras varios ciclos de tratamiento, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A. Posteriormente, los niveles máximos cayeron siguiendo una cinética de disposición en 3 fases con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, una semivida intermedia de 1-2 horas y una semivida terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación interestudio de la farmacocinética de de 2F-ara-A se tradujo en un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) y un volumen de distribución medio (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una variabilidad interindividual alta. Después de la administración intravenosa y de la administración oral del fosfato de fludarabina, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo la curva de tiempo en relación con el nivel plasmático, aumentaron linealmente con la dosis, mientras que las semividas, el aclaramiento plasmático y los volúmenes de distribución permanecieron constantes e independientes de la dosis, lo que indica un comportamiento lineal.

Eliminación

La aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indicaron que la citotoxicidad del fosfato de fludarabina reduce la hematopoyesis dependiente de la dosis utilizada.

La eliminación de 2F-ara-A se produce principalmente por excreción renal. Del 40 % al 60 % de la dosis administrada por vía i.v. fue excretada en la orina. Estudios de equilibrio de masas en animales de laboratorio con ³H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa en la orina de las sustancias marcadas radiactivamente

Características en pacientes

Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el principal metabolito en el perro, se observó en seres humanos solamente en pequeñas cantidades. Los pacientes con insuficiencia renal mostraron una reducción del aclaramiento corporal total, lo que indica la necesidad de una reducción de la dosis. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no han mostrado que 2F-ara-A tenga una tendencia pronunciada a unirse a proteínas

Farmacocinética celular del trifosfato de fludarabina

2F-ara-A es transportado de forma activa al interior de las células leucémicas donde es refosforilado formando el monofosfato y, subsiguientemente, el difosfato y el trifosfato. El trifosfato, 2F-ara-ATP, es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Los niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC, se observaron en un tiempo medio de 4 horas y mostraron una variación considerable, siendo la mediana de concentración (pico) de aproximadamente 20pM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron siempre considerablemente superiores a los niveles máximos de 2F-ara-A plasmáticos, lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in-vitro de linfocitos leucémicos puso de manifiesto una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y la duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara- ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2-F-ara-ATP de las células diana presentó unos valores de 15 y 23 horas.

No se encontró un correlación clara entre la farmacocinética de 2F ~ ara ~ A y la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

•    Toxicidad sistemática

En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fosfato de fludarabina ocasionaron síntomas de intoxicación grave o muerte, a dosis de aproximadamente el doble de la dosis terapéutica. Tal y como se espera para un compuesto citotóxico, se vieron afectados la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas. En los pacientes se observaron efectos secundarios graves con dosis más cercanas a la dosis terapéutica recomendada (factor 3 a 4) e incluyeron neurotoxicidad grave en ocasiones con resultado letal (ver sección 4.9).

Los estudios de toxicidad sistémica tras la administración de dosis repetidas de fosfato de fludarabina demostraron también los efectos esperados en cuanto a la rápida proliferación en tejidos a dosis superiores al umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentaron con la dosis y con la duración de la administración, y los cambios observados, se consideraron, por lo general, reversibles. En principio, la experiencia disponible del uso terapéutico del fosfato de fludarabiana indica un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque se observaron efectos adversos adicionales como neurotoxicidad (ver sección 4.8).

•    Embriotoxicidad

Los resultados de los estudios de embriotoxicidad en animales revelaron un potencial teratogénico del fosfato de fludarabina. Teniendo en cuenta el estrecho margen de seguridad entre las dosis teratogénicas en animales y la dosis terapéutica en humanos, así como la analogía a otros antimetabolitos, que se asume, interfieren en el proceso de diferenciación, el uso terapéutico de fosfato de fludarabina se asocia a un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos (ver sección 4.6).

•    Potencial genotóxico, tumorigenicidad

En un ensayo citogenético in vitro se ha demostrado que el fosfato de fludarabina induce aberraciones cromosómicas al causar daño en el ADN en un ensayo de intercambio entre cromátidas hermanas y al aumentar la tasa de micronúcleos en el ensayo in vivo de micronúcleos del ratón, pero fue negativa en los ensayos de mutación génica y en la prueba de dominancia letal en ratones machos. Además, se demostró el potencial mutagénico en células somáticas pero no pudo demostrarse en células germinales.

La actividad conocida de fosfato de fludarabina a nivel del ADN y los resultados de las pruebas de mutagenicidad constituyen la base de la sospecha del potencial carcinogénico. No se han realizado estudios en animales dirigidos a demostrar en concreto la carcinogenicidad, dado que la sospecha de un riesgo incrementado de neoplasias secundarias debidos al tratamiento con fosfato de fludarabaina puede verificarse exclusivamente con datos epidemiológicos.

• Tolerancia local

De acuerdo con los resultados obtenidos a partir de experimentos en animales tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina, no se espera irritación local importante en el lugar de administración. Incluso en el caso de la administración de la inyección en el lugar erróneo, no se observó irritación local importante tras la administración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa conteniendo 7,5 mg de fosfato de fludarabina/ml.

La semejanza de la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal tras la administración intravenosa o intragástrica en animales de experimentación apoya la asunción de que la enteritis inducida por fosfato de fludarabina es un efecto sistémico.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH a 7,7).

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en el epígrafe 6.6.

6.3    Periodo de validez

Viales no abiertos:

3 años.

Tras la reconstitución:

Se ha demostrado la estabilidad físico-química tras su reconstitución en horas a 25°C y durante 7 días a 5 °C. Otros periodos de tiempo en uso y responsabilidad del usuario.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y no deberían exceder las 24 horas de 2 a 8 °C u 8 horas a temperatura ambiente

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido o diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio transparente (tipo I) con tapón de goma de bromobutilo y tapa metálica (aluminio) con disco de polipropileno.

Tamaños del envase

1 vial de 50 mg 5 viales de 50 mg

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Reconstitución

Fludarabina MYLAN debe prepararse para uso parenteral mediante la adición de agua estéril para inyectables en condiciones asépticas. Una vez reconstituido con 2 ml de agua estéril para inyectables, el polvo debe disolverse completamente en 15 segundos o menos. Cada ml de la solución resultante contendrá 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sodio para ajuste de pH a 7,7. El rango de pH en el producto final es de 7,2-8,2.

Dilución

La dosis requerida (calculada en base a la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa.

Para la inyección intravenosa en bolus, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %). Alternativamente, para la perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) y perfundir durante aproximadamente 30 minutos.

Inspección previo uso

La solución reconstituida es clara y transparente. Debe inspeccionarse visualmente antes su uso.

Solamente deben usarse soluciones claras y transparentes sin partículas. Fludarabina MYLAN no debe utilizarse en caso de que el envase esté defectuoso.

Manipulación y eliminación

Fludarabina MYLAN no debe ser manipulado por mujeres embarazadas.

Deben seguirse los procedimientos para el manejo adecuado de productos citotóxicos, según los procedimientos locales. Debe tenerse precaución en el manejo y preparación de la solución de Fludarabina MYLAN. Se recomienda el uso de guantes de látex y de gafas de seguridad, para evitar el riesgo de contacto en caso de rotura del vial o de derramamiento accidental.

Si la solución entrase en contacto con la piel o las mucosas, debe lavarse a fondo el área afectada con agua y jabón. En caso de contacto con los ojos, deben lavarse a fondo con abundante cantidad de agua. Debe evitarse la exposición por inhalación.

Este medicamento es para un único uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de cualquier material de desecho se realizará de acuerdo con el procedimiento normalizado del hospital para la eliminación de medicamentos citotóxicos.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom, 2 - 4, 5^a planta 08038 - Barcelona España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

71.517

9.    FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2009

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2012