Fluconazol TecniGen

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fluconazol TecniGen 2 mg/ml solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y    CUANTITATIVA

Cada frasco (200 ml) contiene: fluconazol (D.O.E.), 400 mg Lista completa de excipientes en 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Solución transparente, incolora y sin partículas.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Fluconazol TecniGen está indicado en el tratamiento de los siguientes procesos:

1.    Candidiasis de las mucosas. Se incluyen las candidiasis orofaríngeas, esofágicas, infecciones broncopulmonares no invasivas, candiduria, candidiasis mucocutáneas y candidiasis oral atrófica crónica (asociada al uso de prótesis dentales). Se pueden tratar tanto huéspedes normales como pacientes inmunocomprometidos.

Prevención de las recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA.

2.    Candidiasis sistémicas, incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de infecciones invasivas por Candida, entre las que se incluyen infecciones localizadas en el peritoneo, endocardio, aparato respiratorio, urinario y ojos.

Pueden tratarse también, pacientes con neoplasias, pacientes en unidades de cuidados intensivos, pacientes sometidos a tratamiento con citostáticos o con inmunosupresores o en cualquier otra situación predisponente a infecciones por Candida.

3.    Criptococosis, incluyendo la meningitis criptococócica e infecciones en otros sitios (por ejemplo, pulmones, piel.).

Pueden ser tratados tanto huéspedes normales, como pacientes con SIDA, trasplantados de órganos o pacientes con otras causas de inmunodepresión. Fluconazol TecniGen puede utilizarse como tratamiento de mantenimiento para prevenir recidivas de la criptococosis en pacientes con SIDA.

4.    Prevención de infecciones fúngicas en pacientes con neoplasias que estén predispuestos a tales infecciones como consecuencia de la quimioterapia o radioterapia.

5.    Micosis endémicas profundas, en pacientes inmunocompetentes, tales como coccidiomicosis, paracoccidiomicosis, esporotricosis e histoplasmosis.

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Deben tenerse en cuenta las directrices para el uso apropiado de los antimicóticos.

El uso intravenoso de fluconazol debe quedar restringido a los pacientes que necesiten tratamiento parenteral.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis diaria de Fluconazol TecniGen dependerá de la naturaleza y gravedad de la infección fúngica. El tratamiento de aquellos tipos de infección que requieran múltiples dosis del fármaco se deberá continuar hasta que los parámetros clínicos o los análisis de laboratorio indiquen que la infección fúngica activa ha desaparecido.

Un período de tratamiento inadecuado puede provocar recurrencia de la infección activa. Los pacientes con SIDA y meningitis criptococócica o candidiasis orofaríngea recurrente, habitualmente, requieren tratamiento de mantenimiento para prevenir la recaída.

Hay presentaciones orales e intravenosas de fluconazol disponibles y se debe cambiar de la presentación intravenosa a la oral tan pronto como sea posible. Cuando se cambia de la presentación intravenosa a la oral o viceversa no es necesario modificar la dosis diaria del fármaco.

Adultos

1.    En el tratamiento de la candidiasis orofaríngea, la dosis habitual es de 50 a 100 mg diarios durante 7 a 14 días. Si fuera necesario, el tratamiento puede continuarse durante períodos más prolongados en pacientes con compromiso grave de la función inmunitaria. En la candidiasis oral atrófica crónica asociada al uso de prótesis dentales, la dosis habitual es de 50 mg de Fluconazol TecniGen una vez al día durante 14 días, junto con medidas antisépticas locales.

Para otras candidiasis mucosas como esofagitis, infecciones broncopulmonares no invasivas, candiduria, candidiasis mucocutánea, etc., la dosis habitualmente eficaz es de 50 a 100 mg al día, administrada durante 14 a 30 días.

Para la prevención de las recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA, una vez que el paciente ha recibido el tratamiento primario completo, puede administrarse una única dosis semanal de 150 mg de fluconazol.

2.    Para el tratamiento de las candidemias, candidiasis diseminadas u otras infecciones invasivas por Candida, la dosis usual es de 400 mg el primer día seguidos de 200 mg diarios. Según la respuesta clínica, la dosis puede aumentarse a 400 mg diarios. La duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica del paciente.

3a. Para el tratamiento de la meningitis criptococócica y otras localizaciones de la infección por criptococos, la dosis usual es de 400 mg el primer día, seguida de 200-400 mg una vez al día. La duración del tratamiento de las infecciones criptococócicas dependerá de la respuesta clínica y micológica del paciente, pero habitualmente oscila entre 6-8 semanas como mínimo para la meningitis criptococócica.

3b. Para la prevención de las recidivas de la meningitis criptococócica en pacientes con SIDA, una vez que hayan recibido un ciclo completo de tratamiento primario, Fluconazol TecniGen puede administrarse indefinidamente a una dosis diaria de 200 mg.

4.    La dosis recomendada de Fluconazol TecniGen para la prevención de las candidiasis es de 50-400 mg una vez al día, basado en el riesgo del paciente para desarrollar la infección fúngica. Para el tratamiento profiláctico de la candidiasis orofaríngea, la dosis recomendada es de 50-100 mg diarios. Para el tratamiento profiláctico de infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos, la dosis recomendada es de 50-200 mg diarios. Para pacientes con riesgo elevado de infección sistémica, por ejemplo, pacientes en los que se espera que presenten una neutropenia profunda o prolongada, la dosis recomendada es de 400 mg una vez al día. La administración de Fluconazol TecniGen debe iniciarse varios días antes de la aparición de la neutropenia y continuarse durante los 7 días posteriores a la fecha en la que el recuento de neutrófilos supere el valor de 1000 células por mm³.

5.    Para las micosis endémicas profundas, pueden requerirse dosis diarias de 200 a 400 mg durante y hasta 2 años. La duración del tratamiento debe individualizarse, pero varía entre 11 y 24 meses para la coccidiomicosis, 2-17 meses para la paracoccidiomicosis, 1-16 meses para la esporotricosis y 3-17 meses para la histoplasmosis.

Niños

Fluconazol TecniGen posee un amplio índice terapéutico y no presenta problemas de seguridad en niños a las dosis propuestas a continuación; en este tipo de población debe utilizarse únicamente en los casos debidamente justificados.

Al igual que en las infecciones de adultos la duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica y micológica. En los niños no debe sobrepasarse la dosis máxima diaria de adultos. Fluconazol TecniGen se administrará en una dosis una vez por día.

La dosis recomendada de Fluconazol TecniGen para las candidiasis mucosas es de 3 mg/kg/día. Puede utilizarse una dosis de choque de 6 mg/kg el primer día, para obtener más rápidamente los niveles plasmáticos de estado estacionario.

Para el tratamiento de candidiasis sistémicas y de infecciones criptococócicas, la dosis recomendada es de 6-12 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la infección.

Para la prevención de infecciones fúngicas en pacientes inmunocomprometidos con riesgo debido a neutropenia tras quimioterapia citotóxica o radioterapia, la dosis debe ser de 3-12 mg/kg/día dependiendo del grado y la duración de la neutropenia inducida (ver dosificación de adultos).

Para niños con función renal comprometida ver dosificación en pacientes con insuficiencia renal.

Los neonatos excretan Fluconazol TecniGen lentamente. En las primeras dos semanas de vida deben utilizarse las mismas dosis en mg/kg que en niños mayores, pero administradas cada 72 horas. En las semanas tercera y cuarta de vida, la dosis debe administrarse cada 48 horas.

Ancianos

Cuando no haya signos de insuficiencia renal, se deben administrar las dosis normales.

En los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min) la dosificación se ajustará como se indica a continuación.

Pacientes con insuficiencia renal

Fluconazol TecniGen se excreta predominantemente por orina, como fármaco inalterado. En caso de administrar una sola dosis de Fluconazol TecniGen no es necesario ajustarla.

En pacientes (incluyendo niños) con alteración de la función renal a los que se administrarán dosis múltiples de fluconazol, debe administrarse una dosis inicial de 50 a 400 mg. Tras esta dosis, la dosificación diaria (dependiendo de la indicación) debe basarse en la tabla siguiente:

Administración

Esta especialidad está indicada únicamente para su uso como solución para perfusión por vía intravenosa.

El fluconazol puede administrarse por perfusión intravenosa a una velocidad que no exceda los 10 ml/min. En niños esta velocidad no debería exceder los 5 ml/min. En niños prematuros el tiempo de perfusión debería ser como mínimo de 15 minutos.

El fluconazol puede administrarse a través de una vía pre-existente con una de las soluciones para perfusión mencionadas en la sección 6.6 “Instrucciones de uso y manipulación”. Aunque no se han observado incompatibilidades especiales, no se recomienda mezclar esta especialidad con otros medicamentos antes de su administración.

4.3    Contraindicaciones

Fluconazol TecniGen está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a otros compuestos azólicos relacionados.

La coadministración de terfenadina está contraindicada en pacientes tratados con fluconazol en dosis múltiples iguales o superiores a 400 mg al día, con base en resultados de un estudio de interacción de dosis múltiples.

Está contraindicada la coadministración de fluconazol con fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan por el CYP3A4, como cisaprida, astemizol, terfenadina, pimozida y quinidina (ver sección 4.5. “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Fluconazol deberá administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática (ver sección 4.2).

Fluconazol está disponible en una solución de cloruro sódico al 0.9%, de manera que cada 400 mg (frasco de 200 ml) contienen 30 mmol de Na+ y Cl^-. Por lo tanto, en aquellos pacientes que requieran restricción sódica o líquida, se deberá considerar la cantidad de líquido a perfundir.

En raras ocasiones, fluconazol se ha asociado con toxicidad hepática grave, incluyendo muerte, principalmente en pacientes con graves patologías médicas subyacentes. En los casos en que la hepatotoxicidad estuvo asociada a fluconazol, no se observó una relación con la dosis diaria total, duración del tratamiento, sexo o edad del paciente. La hepatotoxicidad de fluconazol ha sido normalmente reversible tras la interrupción del tratamiento. Los pacientes que presenten alteraciones de

las pruebas de función hepática durante el tratamiento con fluconazol, deben ser controlados para evitar el desarrollo de una alteración hepática más grave. La administración de fluconazol deberá interrumpirse si aparecen signos o síntomas consistentes con enfermedad hepática, atribuidos a fluconazol, valorando la relación beneficio/riesgo.

Algunos derivados azólicos se han asociado a una prolongación del intervalo QT. Raramente se han descrito algunos casos de Torsade de Pointes durante el tratamiento con fluconazol. Aunque no se ha establecido formalmente una asociación entre fluconazol y prolongación del intervalo QT, el fluconazol debería utilizarse con precaución en pacientes con patologías potencialmente proarrítmogénicas como:

■    Prolongación congénita o adquirida del intervalo QT

■    Cardiomiopatía, en particular cuando hay insuficiencia cardiaca

■    Braquicardia sinusal

■    Arritmias sintomáticas previas

■    Insuficiencia renal ( ver sección 4.2)

■    Fluconazol es un inhibidor potente de CYP2C9 y un inhibidor moderado de CYP3A4

■    Los pacientes tratados con fluconazol y una administración concomitante de fármacos que no se metabolizan por el CYP3A4 y CYP2C9 deben ser monitorizados (Ver sección 4.5. )

Las alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipomagnesemia y hipocalcemia deben normalizarse antes de iniciar el tratamiento con fluconazol.

El fluconazol es un potente inhibidor de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado de CYP3A4. Los pacientes que reciban fluconazol junto a un fármaco con rango terapéutico estrecho (p.ej. warfarina o fenitoína) y que se metabolicen por el CYP2C9 o el CYP3A4 deben vigilarse cuidadosamente (Ver secciones 4.3 “Contraindicaciones” y 4.5. “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

No se recomienda el uso concomitante de fluconazol y halofantrina. Se ha demostrado que la halofantrina prolonga el QTc a la dosis terapéutica recomendada y es un sustrato del CYP3A4.

Con escasa frecuencia, algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, como Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica, durante el tratamiento con fluconazol. Los pacientes con SIDA están más predispuestos a presentar reacciones cutáneas graves frente a muchos fármacos.

Si un paciente tratado con Fluconazol TecniGen por infección fúngica superficial presenta exantema, que se considera atribuible a fluconazol, la terapia adicional con este agente deberá ser interrumpida.. Si los pacientes con infecciones fúngicas invasivas o sistémicas desarrollan exantemas, deberán ser controlados y el tratamiento con Fluconazol TecniGen deberá ser interrumpido si se desarrollan lesiones bullosas o eritema multiforme.

La administración concomitante de fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día y terfenadina debería ser controlada cuidadosamente. (Ver apartado 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

En casos raros, y al igual que con otros azoles, se ha descrito anafilaxia (Ver sección 4.8 “Reacciones adversas”).

Se debe reducir la dosis de fluconazol cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 50 ml/min (Ver sección 4.2. “Posología y forma de administración).

Las mujeres que puedan quedarse embarazadas y en las que esté indicado tratamiento a largo plazo con fluconazol, deben adoptar las medidas contraceptivas apropiadas (ver sección 4.6."Embarazo y lactancia”).

Los datos disponibles sobre eficacia y seguridad en niños y adolescentes menores de 16 años son limitados. Por tanto debe evaluarse el beneficio esperado frente al potencial riesgo del uso de fluconazol en este grupo de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La utilización concomitante de los siguientes medicamentos está contraindicada:

Cisaprida: En pacientes a los que se administró conjuntamente fluconazol y cisaprida han sido descritas alteraciones cardiológicas entre las que se incluye la Torsade de pointes. Un estudio controlado demostró que el tratamiento concomitante de fluconazol 200 mg una vez al día y Cisaprida 20 mg cuatro veces al día originó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisparida y prolongación del intervalo QT. La coadministración de cisaprida está contraindicada en pacientes que estén recibiendo fluconazol (ver apartado 4.3. Contraindicaciones).

Terfenadina: Dada la aparición de disritmias cardiacas graves secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que estaban recibiendo antifungicos azólicos al mismo tiempo que terfenadina, se han realizado estudios de interacción. Un estudio realizado con dosis diarias de 200 mg de fluconazol no demostró prolongación del intervalo QTc. Otro estudio en el que se utilizaron dosis diarias de 400 y 800 mg de fluconazol demostró que fluconazol a dosis de 400 mg al día o mayores incrementa significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ésta se recibe de forma concomitante. El uso combinado de fluconazol a dosis de 400 mg o superior conjuntamente con terfenadina está contraindicado. (Ver apartado 4.3. Contraindicaciones). La administración concomitante de terfenadina y fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día debería controlarse cuidadosamente (ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Astemizol: La administración concomitante de fluconazol y astemizol puede disminuir la depuración de astemizol. Las concentraciones plasmáticas aumentadas resultantes de astemizol pueden producir un alargamiento del intervalo QT y aparición rara de Torsade de pointes. La administración conjunta de fluconazol y astemizol está contraindicada.

Pimozida: Aunque no se ha estudiado ni in vitro ni in vivo, la administración concomitante de fluconazol y pimozida puede resultar en una inhibición del metabolismo de pimozida. Las concentraciones plasmáticas aumentadas resultantes de pimozida pueden producir un alargamiento del intervalo QT y aparición rara de Torsade de pointes. La administración conjunta de fluconazol y astemizol está contraindicada.

La utilización concomitante de los siguientes medicamentos no puede recomendarse:

Eritromicina: La utilización concomitante de fluconazol y eritromicina tiene el potencial de aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT), Torsade de pointes) y consecuentemente, muerte súbita. Esta asociación debe evitarse.

La utilización conjunta de los siguientes medicamentos requiere precauciones o ajuste de dosis:

Por efecto de otros medicamentos sobre fluconazol:

Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética, la co-administración de múltiples dosis de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que estaban recibiendo fluconazol, incrementó las concentraciones plasmáticas de fluconazol hasta un 40%. Un efecto de este tipo no necesitará un cambio en el régimen de dosificación de fluconazol, en pacientes que estén recibiendo simultáneamente diuréticos, aunque el prescriptor deberá tenerlo en cuenta.

Rifampicina: La administración simultánea de fluconazol y rifampicina provocó una disminución en un 25% del área bajo la curva (AUC) y un 20% de acortamiento de la semivida de fluconazol. Por ello, en pacientes que están recibiendo rifampicina de manera concomitante, se deberá considerar un incremento en la dosis de fluconazol.

Por efecto de fluconazol sobre otros medicamentos:

Fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado del CYP3A4. Además de las interacciones indicadas a continuación existe un riesgo de aumento de la concentración plasmática de los compuestos metabolizados por el CYP2C9 y el CYP3A4 que sean administrados conjuntamente con fluconazol. Por consiguiente, se deben utilizar estas combinaciones con precaución y los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados. El efecto inhibidor persiste4-5 días después de la discontinuación del tratamiento con fluconazol debido a la larga semivida de fluconazol (ver sección 4.3).

Alfentanilo: En un estudio se observó un descenso del aclaramiento de alfentanilo tras tratamiento conjunto con fluconazol, así como prolongación del de alfentanilo. Un mecanismo de acción posible es la inhibición del CYP3A4 por fluconazol. Puede ser necesario un ajuste de la dosis.

Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazol aumenta el efecto de amitriptilina y nortriptilina. La 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina pueden medirse al inicio del tratamiento de asociación y después de una semana. .

Puede ser necesario realizar un ajuste de dosis de amitriptilina o nortriptilina.

Anfotericina B: La administración conjunta de fluconazol y Anfotericina B en ratones normales e inmunodeprimidos infectados reveló los siguientes resultados: un pequeño efecto antifúngico aditivo en la infección sistémica con C. albicans, ninguna interacción en la infección intracraneana por Cryptococcus neoformans y antagonismo de dos fármacos en la infección sistémica por A. fumigatus. El significado clínico de estos hallazgos es desconocido.

Anticoagulantes: En un estudio de interacción, fluconazol prolongó el tiempo de protrombina (12%), después de la administración de warfarina, en sujetos sanos. Tras su comercialización, como con otros antifúngicos azólicos, se han comunicado acontecimientos con sangrado (hematoma, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena), asociados con incrementos en el tiempo de protrombina en pacientes recibiendo fluconazol de forma concomitante con warfarina. El tiempo de protrombina en pacientes que reciban anticoagulantes tipo cumarínico debería ser cuidadosamente monitorizado. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de warfarina.

Azitromicina: Un estudio abierto, cruzado de tres vías, aleatorizado, en 18 sujetos sanos evaluó el efecto de una dosis única oral de 1200 mg de azitromicina y la farmacocinética de una dosis única de 800 mg de fluconazol, así como los efectos de fluconazol en la farmacocinética de azitromicina. No se verificó una interacción farmacocinética significativa entre ambos.

Benzodiacepinas (de duración de acción corta): Después de la administración oral de midazolam, fluconazol produjo aumentos sustanciales de las concentraciones de midazolam y efectos psicomotores.

Este efecto sobre midazolam parece ser mayor tras la administración oral de fluconazol que con la administración endovenosa. Si es necesario el tratamiento concomitante con benzodiacepinas en pacientes en tratamiento con fluconazol, habrá que considerar el disminuir la dosis de benzodiacepinas, y los pacientes deberían ser monitorizados adecuadamente.

Fluconazol aumenta el AUC de triazolam (en dosis única) en aproximadamente un 50%, la Cmax en 20-32% y aumenta el t/ en 25-50% debido a la inhibición del metabolismo de triazolam. Pueden ser necesarios ajustes de dosis de triazolam.

Carbamazepina: fluconazol inhibe el metabolismo de carbamazepina, observándose un aumento del 30% en carbamazepina sérica. Hay riesgo de desarrollo de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario un ajuste de la dosis dependiendo de las medidas de concentración/efecto.

Bloqueantes de los canales de calcio: Algunos bloqueantes de los canales de calcio de tipo dihidropiridina, (nifedipino, isradipino, nicardipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan a través del CYP3A4. Fluconazol puede aumentar la exposición sistémica a estos bloqueantes de los canales de calcio. Se recomienda una monitorización estrecha de las reacciones adversas.

Celecoxib: En un estudio el tratamiento concomitante de celecoxib 200 mg diarios y fluconazol 200 mg diarios produjo un aumento de un 68 % y 134 % del C_max y de AUC del celecoxib, respectivamente. Se recomienda reducir la dosis de celecoxib a la mitad en los pacientes tratados concomitantemente con fluconazol.

Ciclosporina: Fluconazol aumenta ligeramente las concentraciones y el AUC de ciclosporina. Esta asociación puede utilizarse reduciendo la dosis de ciclosporina dependiente de la concentración de ciclosporina.

Ciclofosfamida: El tratamiento concomitante de ciclofosfamida y fluconazol da como resultado un amento de la bilirrubina sérica y la creatinina sérica. La asociación puede utilizarse teniendo en consideración el riesgo de aumento de bilirrubina y creatinina séricas.

Fentanilo; Se ha observado un caso fatal de posible interacción de fentanilo con fluconazol. El autor consideró que el paciente murió por intoxicación por fentanilo. Además, en un estudio se observó que fluconazol atrasa significativamente la eliminación de fentanilo. Una concentración elevada de fentanilo puede producir depresión respiratoria.

Halofantrina: Fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofrantina debido a un efecto inhibidor del CYP3A4.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: El riesgo de miopatía se incrementa cuando fluconazol se administra de forma concomitante con inhibidores de HMG-CoA reductasa que se metabolizan por el CYP3A4, como la atorvastatina y la simvastatina o por el CYP2C9, como la fluvastatina. Pueden producirse incrementos individuales de hasta un 200% en el área bajo la curva (AUC) de fluvastatina como consecuencia de la interacción entre fluvastatina y fluconazol. Se recomienda precaución si se considera necesaria la administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa, y puede ser necesario reducir la dosis de estos últimos. Se debe vigilar si los pacientes presentan síntomas de miopatía o rabdomiolisis y las concentraciones séricas de creatina quinasa (CK). Se debe suspender el tratamiento con inhibidores de HMG-CoA reductasa si se observa una elevación marcada de los niveles de CK o si se diagnostica o se sospecha una posible miopatia o rabdomiolisis.

Losartán: El fluconazol inhibe la conversión del losartan a su metabolito activo (E-3174), que es responsable de una buena parte de la actividad antagonista del receptor de angiotensina II que se observa durante el tratamiento con losartan. El tratamiento concomitante con fluconazol puede producir un aumento de las concentraciones de losartan y un descenso de las concentraciones de su metabolito activo.

Se recomienda controlar la tensión arterial de los pacientes que reciban la combinación de estos dos fármacos.

Metadona: Fluconazol puede amentar la concentración sérica de metadona. Puede ser necesario un ajuste de dosis de metadona.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): La Cmax y la AUC de flurbiprofeno aumentó en un 23% y 81%, respectivamente, cuando se administró conjuntamente con fluconazol frente a la administración aislada de flurbiprofeno. De manera similar, la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno, aumentó en un 15% y 82%, respectivamente, cuando se administró fluconazol a 400 mg de ibuprofeno racémico frente a la administración aislada de ibuprofeno.

Aunque no se ha estudiado específicamente, fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de otros AINEs no metabolizados por el CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda la monitorización frecuente de las reacciones adversas y la toxicidad relacionados con los AINEs. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de AINEs,

Anticonceptivos orales: Se han desarrollado dos estudios farmacocinéticos con anticonceptivos orales y fluconazol a dosis múltiples. En el estudio en el que se utilizaron 50 mg de fluconazol, no hubo efectos relevantes sobre los niveles hormonales. Sin embargo, utilizando 200 mg diarios de fluconazol, las áreas bajo la curva (AUCs) del etinil-estradiol y de levonorgestrel, se incrementaron un 40% y un 24% respectivamente. Por ello, la utilización de múltiples dosis de fluconazol a las dosis anteriormente citadas, es poco probable que afecte la eficacia de los contraceptivos orales combinados.

Fenitoína: Fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. Si es necesario administrar concomitantemente ambos fármacos, los niveles de fenitoína deberán ser monitorizados y ajustar la dosis de fenitoína para mantener los niveles terapéuticos.

Prednisona: Se ha comunicado que un receptor de un trasplante hepático que estaba siendo tratado con prednisona sufrió una crisis adisoniana cuando se suspendió el tratamiento con fluconazol que había estado recibiendo durante 3 meses. La retirada del probablemente produjo un aumento en la actividad de CYP3A4, lo que provocó un aumento de la degradación de prednisona. Por tanto, cuando se suspenda el tratamiento con fluconazol a pacientes que están recibiendo concomitantemente prednisona por un tiempo prolongado, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes en busca de síntomas de insuficiencia adrenal.

Rifabutina: Fluconazol aumenta las concentraciones séricas de rifabutina, dando un aumento de hasta 80% de la AUC de rifabutina. Se han comunicado casos de uveítis en pacientes a quienes se les administró conjuntamente fluconazol y rifabutina. Los pacientes que reciban rifabutina y fluconazol de forma concomitante deberían ser controlados cuidadosamente.

Saquinavir: Fluconazol aumenta el AUC de saquinavir en aproximadamente un 50%, la Cmax en un 55% y disminuye la depuración de saquinavir en aproximadamente un 50% debido a la inhibición del metabolismo hepático de saquinavir por el CYP3A4 e inhibición de la glicoproteína P. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de saquinavir.

Sirolimus: Fluconazol aumenta las concentraciones plasmáticas de sirolimus presumiblemente por inhibición del metabolismo de sirolimus a través del CYP3A4 y de la glicoproteína P. Esta asociación

puede ser utilizada con un ajuste de la dosis de sirolimus dependiente de las medidas de concentración/efecto.

Sulfonilureas: Se ha demostrado que fluconazol prolonga la semivida sérica de sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida), administradas de forma concomitante, en voluntarios sanos. Se recomienda que, durante la administración conjunta, se monitorice frecuentemente la glucemia y se reduzca la dosis de la sulfonilurea.

Tacrolimus: Se han descrito casos de interacción cuando fluconazol se administra de forma concomitante con tacrolimus, produciéndose una elevación de los niveles séricos de tacrolimus. Se han descrito casos de nefrotoxicidad en pacientes a quienes se les administró conjuntamente fluconazol y tacrolimus. Los pacientes que reciban tacrolimus y fluconazol de forma concomitante deberían ser controlados cuidadosamente.

Teofilina: En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de 200 mg diarios de fluconazol durante 14 días provocó un descenso de un 18% de la cifra media de aclaramiento plasmático de teofilina. Por ello, los pacientes que estén recibiendo altas dosis de teofilina, o sean pacientes con alto riesgo de presentar toxicidad por teofilina, deberán ser observados mientras estén recibiendo fluconazol, por si aparecen signos de toxicidad por teofilina, en cuyo caso, se deberá modificar apropiadamente el tratamiento.

Alcaloides de la vinca: Aunque no se había estudiado hasta ahora, el fluconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) y producir neurotoxicidad, posiblemente por un efecto inhibidor del CYP3A4.

Vitamina A: En base a la notificación de un paciente en tratamiento con ácido trans retinoide (una forma ácida de vitamina A) y fluconazol, se desarrollaron reacciones adversas a nivel del SNC en forma de daño cerebral pseudomotor, que desapareció tras interrumpir el tratamiento con fluconazol. Puede utilizarse, por tanto, esta asociación, pero teniendo en cuenta la posible aparición de efectos adversos sobre e SNC.

Zidovudina: Dos estudios farmacocinéticos han mostrado unos incrementos de los niveles de zidovudina, causados muy probablemente por la disminución de la conversión de zidovudina en su principal metabolito. Un estudio determinó los niveles de zidovudina en pacientes con SIDA o con CRS antes y después de la administración de 200 mg de fluconazol al día durante 15 días. Se observó un incremento significativo del área bajo la curva de zidovudina (20%). Un segundo estudio randomizado, de dos períodos, cruzado, con dos tratamientos, estudió los niveles de zidovudina en pacientes infectados con el VIH. En dos ocasiones, con un intervalo de 21 días, los pacientes recibieron 200 mg de zidovudina cada 8 horas con o sin 400 mg de fluconazol diarios durante 7 días. El AUC de zidovudina aumentó significativamente (74%) durante la administración conjunta con fluconazol. Aquellos pacientes que estén recibiendo esta asociación, deben ser controlados en cuanto a la aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina.

Estudios de interacción han demostrado que cuando se administra fluconazol oral junto con alimentos, cimetidina, antiácidos o en pacientes sometidos a radioterapia por trasplante de médula ósea, no se produce una alteración clínicamente significativa en la absorción de fluconazol.

4.6    Embarazo y lactancia

Fluconazol TecniGenEmbarazo:

Los datos recogidos de centenas de mujeres embarazadas tratadas con dosis de 200 mg de fluconazol al día, administrado en una dosis única o en dosis repetidas durante el primer trimestre de embarazo no mostraron efectos indeseables sobre el feto.

Se han descrito casos de anomalías congénitas múltiples en niños cuyas madres fueron tratadas durante tres o más meses con dosis elevadas (400 a 800 mg al día) de fluconazol para la indicación de coccidiomicosis. La relación entre el uso de fluconazol y estos acontecimientos no está clara.

Estudios en animales mostraron efectos teratógenos (ver sección 5.3.)

La utilización durante el embarazo debe evitarse excepto en pacientes con infecciones graves o potencialmente fatales en las que deba utilizarse fluconazol, si los beneficios previstos compensan los eventuales riesgos para el feto.

Lactancia:

Fluconazol se encuentra en leche materna en concentraciones similares a las plasmáticas, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia.

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4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El fluconazol no tiene efecto o tiene un efecto insignificante en la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuanta cuando se conduzca o se maneje maquinaria que ocasionalmente pueden producirse mareos o convulsiones.

4.8    Reacciones adversas

Fluconazol generalmente es bien tolerado.

En algunos pacientes, especialmente en los que tienen enfermedades subyacentes graves como SIDA o cáncer, se han observado alteraciones de los ensayos de función renal y hematológica y alteraciones hepáticas (ver sección 4,4,) durante el tratamiento con fluconazol o agentes similares, aunque el significado clínico en relación con el tratamiento es incierto.

Se han descrito las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con fluconazol, clasificados adecuadamente por órganos del sistema y frecuencia, según la siguiente convención:

Muy frecuentes: > 1/10; Frecuentes: > 1/100, < 1/10; Poco frecuentes:    >    1/1.000,    <    1/100;

Raras:    > 1/10.000, < 1/1.000; Muy raras:    < 1/10.000; Desconocida:    < 1/10.000 (no

puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Órgano/Sistema	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Raras	Agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia.
Trastornos del sistema inmunitario	Raras	Anafilaxia
Trastornos del metabolismo y la nutrición	Poco frecuentes	Hipocaliemia
	Raros	Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuentes	Insomnio, somnolencia
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Cefaleas
	Poco frecuentes	Convulsiones, mareos, parestesia, alternaciones del gusto
	Raras	Temblores
Trastornos del oído y del laberinto	Poco frecuentes	Vértigo
Trastornos cardiacos	Raras	Torsade de pointes, prolongación del intervalo QT
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, anorexia, estreñimiento.
	Poco frecuentes	Dispepsia, flatulencia, boca seca
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Alanina-aminotransferasa elevada, aspartato-aminotransferasa elevada, fosfatasa alcalina elevada
	Poco frecuentes	Colestasis, ictericia, bilirrubina elevada
	Raras	Insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular

Población pediátrica:

El modelo de incidencia de reacciones adversas y alteraciones de laboratorio registrados durante los ensayos en pediatría es similar al de adultos.

4.9 Sobredosis

Se han comunicado casos de sobredosis con fluconazol describiéndose alucinaciones y un comportamiento paranoide .

En caso de sobredosis puede ser adecuado un tratamiento sintomático, con mantenimiento de las constantes vitales y lavado gástrico, si es necesario.

Fluconazol TecniGen se elimina predominantemente por la orina; por ello, la diuresis forzada incrementará, muy probablemente, la velocidad de eliminación.

Una sesión de hemodiálisis de tres horas disminuye los niveles plasmáticos aproximadamente al 50%.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antimicótico de uso sistémico, derivado triazólico.

Código ATC: J02AC01

Propiedades generales

Fluconazol es un fármaco antifúngico bis-triazólico, perteneciente a la nueva clase de antifúngicos triazólicos.

Fluconazol ha demostrado ser activo por vía oral e intravenosa, en una amplia variedad de modelos animales de infección fúngica. Dicha actividad ha quedado demostrada en micosis oportunistas, tales como infecciones por Candida spp., entre las que se incluyen candidiasis sistémicas en animales inmunocomprometidos; infecciones por Cryptococcus neoformans, entre las que se incluyen infecciones intracraneales; infecciones por Microsporum spp., e infecciones por Trichophyton spp. Fluconazol también ha demostrado ser activo en modelos animales de micosis endémicas, entre las que se incluyen

infecciones por Blastomyces dermatitidis; infecciones por Coccidioides immitis, incluyendo infección intracraneal; e infecciones por Histoplasma capsulatum en animales normales e inmunocomprometidos.

Se han comunicado casos aislados ocasionales de sobre infección con especies de Candida, como Candida albicans, con frecuencia resistentes a fluconazol (Candida Krusei). Estos casos pueden necesitar tratamiento anti fúngico alternativo.

Fluconazol TecniGen es un inhibidor potente y específico de la síntesis fúngica de esteroles. Fluconazol es altamente específico para las enzimas fúngicas dependientes del citocromo P-450. Una dosis diaria de 50 mg de fluconazol, administrada durante un período máximo de hasta 28 días, ha demostrado que no afecta las concentraciones plasmáticas de testosterona en varones ni las concentraciones de esteroides en mujeres en edad fértil. Una dosis diaria de 200-400 mg de Fluconazol TecniGen no tiene efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre su respuesta a la estimulación con ACTH en voluntarios sanos. Estudios de interacción con antipirina indican que fluconazol, a dosis únicas o múltiples de 50 mg, no afecta su metabolismo.

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5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de fluconazol son similares tras su administración oral o intravenosa. Por vía oral fluconazol es bien absorbido, con niveles plasmáticos (y biodisponibilidad sistémica) superiores al 90%, respecto a los niveles alcanzados tras administración intravenosa. La absorción por vía oral no se ve afectada por la administración conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas en ayunas se obtienen entre 0,5 y 1,5 horas postdosis con una semivida de eliminación de aproximadamente 30 horas.

Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. Un 90% de los niveles en estado de equilibrio se alcanzan a los 4 ó 5 días tras dosis múltiples una vez al día. La administración de una dosis más alta el primer día, doble de la dosis diaria habitual, eleva los niveles plasmáticos al 90% de los niveles en estado de equilibrio, ya al segundo día. El volumen aparente de distribución se aproxima al total del agua corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12%).

La penetración de fluconazol en todos los fluidos corporales estudiados es alta. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente el 80% de la plasmática.

Se alcanzan elevadas concentraciones de fluconazol, por encima de las concentraciones séricas, en el estrato córneo, en la dermis y epidermis y en el sudor ecrino. Fluconazol se acumula en el estrato córneo. A la dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras doce días fue 73 pg/g, y siete días tras la interrupción del tratamiento, aún era de 5,8 pg/g. A la dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración de fluconazol en el estrato córneo en el día siete era 23,4 pg/g y siete días tras la segunda dosis aún era de 7,1 pg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras cuatro meses de    administración de 150 mg una

vez a la semana, fue de 4,05 pg/g en uñas sanas y de 1,8 pg/g en uñas enfermas; fluconazol era aún medible en muestras de uñas tomadas seis meses tras la finalización del tratamiento.

Su eliminación es preferentemente renal, apareciendo en la orina el 80% de la dosis sin modificar. El aclaramiento de fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No hay evidencia de metabolitos circulantes.

Su larga semivida de eliminación permite la administración de una dosis única en el tratamiento de la candidiasis genital y de una dosis diaria o una dosis semanal en el tratamiento del resto de las micosis donde esté indicado.

Farmacocinética en niños

Se han notificado los siguientes datos:

Edades estudiadas	Dosis (mg / Kg)	Tiempo de semi-vida (horas)	AUC (mcg.h/ml)
11 días - 11 meses	Administración única de 3 mg/Kg por vía IV	23	110,1
9 meses - 13 años	Administración única de 2 mg/Kg por vía oral	25,0	94,7
9 meses - 13 años	Administración única de 8 mg/Kg por vía oral	19,5	362,5
5 años - 15 años	Administración múltiple de 2 mg/Kg por vía IV	17,4*	67,4*
5 años - 15 años	Administración múltiple de 4 mg/Kg por vía IV	15,2*	139,1*
5 años - 15 años	Administración múltiple de 8 mg/Kg por vía IV	17,6*	196,7*
Edad media de 7 años	Administración múltiple de 3 mg/Kg por vía oral	15,5	41,6

* indica último día

En los recién nacidos prematuros (edad gestacional de unas 28 semanas) se administró, por vía intravenosa, 6 mg/Kg de fluconazol a cada 3 días, durante un máximo de 5 dosis, mientras los prematuros permanecieron en la unidad de cuidados intensivos. El tiempo medio de semi-vida (horas) fue de 74 (intervalo de 44-185) en el día 1, disminuyendo a lo largo del tiempo a una media de 53 (intervalo de 30131) en el día 7 y de 47 (intervalo de 27-68) en el día 13.

El AUC (mcg.h/ml) fue de 271 (intervalo de 173-385) en el día 1, aumentando a una media de 490 (intervalo de 292-734) en el día 7 y disminuyendo a una media de 360 (intervalo de 167-566) en el día 13.

El volumen de distribución (ml/Kg) fue de 1183 (intervalo de 1070-1470) en el día 1, aumentando a lo largo del tiempo a una media de 1184 (intervalo de 510-2130) en el día 7 y 1328 (intervalo de 10401680) en el día 13.

Farmacocinética en ancianos

Se ha realizado un estudio farmacocinético en 22 individuos con 65 años de edad o más a los que se les administraron dosis orales únicas de 50 mg de fluconazol. Diez de estos pacientes recibieron diuréticos concomitantemente. La Cmax fue de 1,54 mcg/ml y se dio a las 1,3 horas tras la administración. El AUC media fue de 76,4 ± 20,3 mcg.h/ml y la semivida terminal media fue de 46,2 horas. Estos valores de los parámetros farmacocinéticos son superiores a los valores análogos registrados en voluntarios normales jóvenes. La administración conjunta de diuréticos no alteró significativamente el AUC o la Cmax. Además, el aclaramiento de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fármaco recuperado inalterado en orina (0-24 h, 22%), y el aclaramiento renal estimado de fluconazol (0,124 ml/min/kg) para los ancianos,

fueron generalmente inferiores en relación a los voluntarios más jóvenes. De esta manera, la alteración de la distribución en ancianos parece estar relacionada con una disminución en la función renal característica de este grupo. Un grafico de semivida de eliminación terminal frente a aclaramiento de creatinina para cada individuo, comparado con la curva de semivida estimada frente a aclaramiento de creatinina derivada para individuos normales e individuos con diversos grados de insuficiencia renal, indica que 21 de 22 individuos se encuentran en el límite de confianza del 95% de las curvas de semivida estimada frente a aclaramiento de creatinina. Estos resultados son consistentes con la hipótesis de que los valores más elevados de los parámetros farmacocinéticos observados en pacientes ancianos, cuando los comparamos con los valores de voluntarios jóvenes, son debidos a la disminución de la función renal esperada en los pacientes ancianos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogénesis

Fluconazol no mostró evidencias de potencial carcinogénico en ratas y ratones tratados por vía oral durante 24 meses con dosis de 2.5, 5 ó 10 mg/kg/día (aproximadamente 2-7 veces la dosis recomendada en humanos). Ratas macho tratadas con 5 y 10 mg/kg/día presentaron una incidencia elevada de adenomas hepatocelulares.

Mutagénesis

Fluconazol, con o sin activación metabólica, fue negativo en pruebas de mutagenicidad realizadas en 4 cepas de S. typhimurium, y en el sistema L5178Y de linfoma de ratón. Estudios citogenéticos in vivo (en células de médula ósea murinas, tras administración oral de fluconazol), e in vitro (linfocitos humanos expuestos a 1000 pg/ml de fluconazol), no mostraron evidencias de mutaciones cromosómicas.

Alteración de la fertilidad

Fluconazol no alteró la fertilidad de ratas machos o hembras tratadas por vía oral con dosis diarias de 5, 10 ó 20 mg/kg o tratadas por vía parenteral con dosis de 5, 25 ó 75 mg/kg, aunque el parto se retrasó ligeramente con dosis de 20 mg/kg, p.o. En un estudio perinatal por vía intravenosa en ratas, con dosis de 5, 20 y 40 mg/kg, se observó distocia y prolongación del parto en algunas hembras tratadas con dosis de 20 mg/kg (aproximadamente 5-15 veces la dosis recomendada en humanos) y de 40 mg/kg, pero no con dosis de 5 mg/kg. Las alteraciones del parto se reflejaron en un ligero incremento en el número de abortos fetales y en una disminución en la supervivencia neonatal con esos niveles de dosificación. Los efectos sobre el parto en ratas son consistentes con la propiedad específica de la especie de disminución de estrógenos con altas dosis de fluconazol. Dicho cambio hormonal no ha sido observado en mujeres tratadas con fluconazol (ver apartado 5.1. Propiedades Farmacodinámicas).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro sódico Agua para inyección

6.2    Incompatibilidades

Fluconazol TecniGenFluconazol es compatible con: Dextrosa al 20%

Solución de Ringer Solución de Hartamann

Solución de cloruro potásico en dextrosa Bicarbonato de sodio al 8,4%

Suero fisiológico

Aunque no se han observado incompatibilidades específicas, no se recomienda mezclar Fluconazol con otros fármacos antes de su administración.

6.3    Período de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No se requieren condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Fluconazol TecniGen 2 mg/ml Solución para perfusión EFG se presenta en frascos de vidrio transparente de 200 ml, conteniendo 2 mg/ml de fluconazol. El envase unitario contiene 1 frasco. El envase clínico contiene 15 frascos.

6.6    Instrucciones de uso y manipulación

Fluconazol TecniGenFluconazol TecniGen No existen requisitos especiales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Tecnimede España Industria Farmacéutica, S.A.

Avda. Pío XII, 92 - Edificio Ural A - Planta 16-4 28036 Madrid (España)

Tel: 91 383 51 66 Fax: 91 383 51 67 E-mail: registros@tecnimede.es

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

67.739

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo de 2006.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio de 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios