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FICHA TECNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Flexyess 3 mg / 0,02 mg comprimidos recubiertos con película

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.2. Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido recubierto con película contiene 3 mg de drospirenona y 0,02 mg de etinilestradiol (como clatrato de betadex).

2.2.1.    Excipiente(s) con efecto conocido Excipiente con efecto conocido: 46 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Los comprimidos son de color rosa pálido, redondos, de caras convexas y grabados por un lado con las letras "DS" incluidas en un hexágono regular. Los comprimidos tienen un diámetro de 6 mm y un grosor de 3 mm.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Anticoncepción oral.

La decisión de prescribir Flexyess debe tener en cuenta los factores de riesgo actuales de cada mujer en particular, concretamente los de tromboembolismo venoso (TEV), y cómo se compara el riesgo de TEV con Flexyess con el de otros anticonceptivos hormonales combinados (AHCs) (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.2. Posología y forma de administración

Forma de administración

Vía oral

Posología

Cómo tomar Flexyess

Flexyess solo puede utilizarse en combinación con el dispensador de comprimidos Clyk. El dispensador de comprimidos guiará a las usuarias en cuanto al régimen.

Se deben leer atentamente las instrucciones de uso del dispensador de comprimidos Clyk antes de usarlo y conservarlas para futura referencia.

Para obtener instrucciones sobre la preparación del dispensador de comprimidos Clyk y la dispensación de un comprimido, ver sección 6.6.

Se debe tomar un comprimido todos los días aproximadamente a la misma hora, con un poco de líquido si es necesario. Los comprimidos se deben tomar continuamente durante un mínimo de 24 días.

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Los comprimidos de Flexyess se pueden tomar continuamente durante un máximo de 120 días, seguidos de un intervalo de 4 días sin tomar comprimidos.

La toma de comprimidos consta de dos fases:

1. Una fase obligatoria (día 1 a día 24):

Cuando se empieza a tomar Flexyess, los comprimidos se deben tomar continuamente durante un mínimo de 24 días.

El dispensador Clyk indica si se puede iniciar un intervalo de 4 días sin comprimidos. Durante los primeros 24 días (fase obligatoria), el dispensador de comprimidos no permite iniciar un intervalo de 4 días sin comprimidos.

2. Una fase flexible (día 25 a día 120):

Durante los días 25-120 se pueden tomar los comprimidos continuamente hasta un máximo de 120 días. Durante este período, la mujer puede decidir por sí misma iniciar o no un intervalo de 4 días sin comprimidos.

Este intervalo de 4 días sin comprimidos solo debe iniciarse si se han estado tomando comprimidos continuamente durante 24 días.

Durante la fase flexible, el dispensador de comprimidos Clyk permite a la usuaria iniciar un intervalo de 4 días sin comprimidos en cualquier momento.

El intervalo de 4 días sin comprimidos debe siempre producirse a más tardar tras 120 días de toma continua de comprimidos.

El intervalo sin comprimidos nunca debe durar más de 4 días.

El dispensador Clyk inicia automáticamente un intervalo de 4 días sin comprimidos tras 120 días de toma continua de comprimidos.

Durante el intervalo de 4 días sin comprimidos suele producirse sangrado y es posible que no haya terminado antes de tomar el siguiente comprimido.

Después de cada intervalo de 4 días sin comprimidos se inicia un nuevo ciclo de toma de un mínimo de 24 días y un máximo de 120 días.

Después del intervalo de 4 días sin comprimidos, el dispensador de comprimidos Clyk recuerda automáticamente a la usuaria que se inicia un nuevo ciclo y que tiene que tomar de nuevo un comprimido cada día.

Nunca se permite iniciar un intervalo de 4 días sin comprimidos durante la fase obligatoria, en la que hay que tomar comprimidos durante un mínimo de 24 días.

Si se produce hemorragia y/o manchado durante tres días consecutivos en la fase flexible (días 25-120), es recomendable iniciar un intervalo de 4 días sin comprimidos. Esto puede reducir el número total de días con sangrado.

Este intervalo de 4 días sin comprimidos solo debe iniciarse si se han estado tomando comprimidos continuamente durante un mínimo de 24 días.

Cómo empezar a tomar Flexyess

•    Si no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal anteriormente (en el mes anterior)

Los comprimidos se empezarán a tomar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de la hemorragia menstrual). Se puede empezar en los días 2-5, pero durante el primer ciclo se recomienda el uso adicional de un método de barrera durante los 7 primeros días de toma de comprimidos.

•    Para sustituir a un anticonceptivo hormonal combinado (anticonceptivo oral combinado (AOC), anillo vaginal o parche transdérmico)

La mujer debe empezar a tomar Flexyess preferiblemente el día después de tomar el último comprimido activo (el último comprimido que contiene principios activos) de su AOC anterior, pero a más tardar al día siguiente de finalizar el intervalo habitual sin tomar comprimidos o el intervalo de comprimidos sin hormonas de su AOC anterior. En caso de uso de un anillo vaginal o parche transdérmico, la mujer debe empezar a tomar Flexyess preferiblemente después de la retirada, pero a más tardar cuando se hubiera tenido que volver a aplicar.

•    Para sustituir a un método basado exclusivamente en gestágenos (píldora de progestágeno solo, inyección, implante) o a un sistema de liberación intrauterino (SLI) de progestágenos

La mujer puede sustituir la píldora de progestágeno solo (de un implante o de un SLI, el día de su retirada; de un inyectable, cuando correspondería la siguiente inyección) cualquier día, pero en todos estos casos se le debe recomendar el uso adicional de un método de barrera durante los 7 primeros días de toma de comprimidos.

•    Tras un aborto en el primer trimestre

La mujer puede empezar inmediatamente. En tal caso, no es necesario que tome medidas anticonceptivas adicionales.

•    Tras el parto o un aborto en el segundo trimestre

Se debe recomendar a la mujer que empiece de 21 a 28 días después del parto o del aborto en el segundo trimestre. Si lo hace más tarde, se le debe aconsejar que utilice adicionalmente un método de barrera durante los 7 primeros días de toma de comprimidos. No obstante, si la relación sexual ya ha tenido lugar, hay que descartar que se haya producido un embarazo antes de iniciar el uso del AOC, o bien la mujer debe esperar a tener su primer período menstrual.

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Para mujeres en período de lactancia, ver sección 4.6.

Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido

Si la usuaria se retrasa menos de 24 horas en la toma de algún comprimido, la protección anticonceptiva no se ve reducida. La mujer debe tomar el comprimido tan pronto como se acuerde y debe tomar los comprimidos siguientes a la hora habitual.

Si la usuaria se retrasa más de 24 horas en la toma de algún comprimido, la protección anticonceptiva puede verse reducida. La pauta a seguir en caso de olvido de comprimidos se rige por estas dos normas básicas:

1.    El intervalo sin comprimidos recomendado es de 4 días; nunca se debe suspender la toma de comprimidos durante más de 7 días.

2.    Se requiere tomar los comprimidos de forma ininterrumpida durante 7 días para conseguir una supresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario.

En consecuencia, en la práctica diaria se puede aconsejar lo siguiente:

•    Día 1-7

La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos a su hora habitual. Además, durante los 7 días siguientes debe utilizar un método de barrera, como un preservativo. Si se han mantenido relaciones sexuales en los 7 días anteriores, se debe considerar la posibilidad de un embarazo. Cuantos más comprimidos hayan sido olvidados y cuanto más cerca estén del intervalo sin comprimidos, mayor es el riesgo de embarazo.

•    Día 8-24

La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos a su hora habitual. No es necesario utilizar medidas anticonceptivas adicionales siempre que la mujer haya tomado los comprimidos correctamente en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado. Sin embargo, si no es así o si ha olvidado tomar más de 1 comprimido, se debe aconsejar a la mujer que adopte precauciones adicionales hasta que haya tomado comprimidos continuamente sin interrupción durante al menos 7 días.

•    Día 25-120

El riesgo de reducción de la fiabilidad puede ser inminente debido a la posibilidad de un intervalo próximo sin hormonas. No obstante, ajustando el calendario de toma de comprimidos, aún se puede prevenir la reducción de la protección anticonceptiva. Por consiguiente, si sigue cualquiera de las dos opciones siguientes, no necesitará adoptar precauciones anticonceptivas adicionales, siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la mujer haya tomado todos los comprimidos correctamente. Si no es así, se debe aconsejar a la mujer que siga la primera de estas dos opciones, y que además adopte precauciones adicionales durante los 7 días siguientes.

1.    La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos a su hora habitual hasta que haya tomado al menos 7 comprimidos seguidos sin interrupción.

2.    La mujer puede decidir también el inicio de un intervalo de 4 días sin comprimidos, incluyendo los días que olvidó tomar los comprimidos, con el fin de inducir la hemorragia por privación e iniciar posteriormente un nuevo ciclo de toma de Flexyess.

Si la mujer olvidó tomar comprimidos y posteriormente no presenta hemorragia por privación en el siguiente intervalo sin comprimidos, se debe considerar la posibilidad de embarazo.

Consejos en caso de alteraciones gastrointestinales

En caso de alteraciones gastrointestinales graves (p. ej., vómitos o diarrea), la absorción puede no ser completa, y se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales.

Si se producen vómitos en las 3-4 horas siguientes a la toma de un comprimido, se deberán seguir los consejos referentes al olvido de la toma de comprimidos, tal como se exponen en la sección 4.2. Si la mujer no desea cambiar su pauta de toma de comprimidos, debe tomar el comprimido o comprimidos adicionales necesarios del dispensador de comprimidos.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Niños y adolescentes

Flexyess solo está indicado después de la menarquía.

Pacientes geriátricos

No procede. Flexyess no está indicado después de la menopausia.

Pacientes con insuficiencia hepática

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Flexyess está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas graves. Ver también secciones 4.3 y 5.2.

Pacientes con insuficiencia renal

Flexyess está contraindicado en mujeres con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal aguda. Ver también secciones 4.3 y 5.2.

4.3. Contraindicaciones

N o se deben utilizar anticonceptivos orales hormonales combinados (AHCs) en las siguientes condiciones. Si cualquiera de estos cuadros aparece por primera vez durante el uso de AHC, se debe suspender inmediatamente la toma del producto.

•    Presencia o riesgo de tromboembolismo venoso (TEV).

o Tromboembolismo venoso: TEV actual (con anticoagulantes) o antecedentes del mismo (p. ej., trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP)).

o Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo venoso, como resistencia a la PCA (incluyendo el factor V Leiden), deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S. o Cirugía mayor con inmovilización prolongada (ver sección 4.4).

o Riesgo elevado de tromboembolismo venoso debido a la presencia de varios factores de riesgo (ver sección 4.4).

•    Presencia o riesgo de tromboembolismo arterial (TEA).

o Tromboembolismo arterial: tromboembolismo arterial actual, antecedentes de tromboembolismo (p. ej. infarto de miocardio) o afección prodrómica (p. ej. angina de pecho).

o Enfermedad cerebrovascular: ictus actual, antecedentes de ictus o afección prodrómica (p. ej. accidente isquémico transitorio, AIT). o Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo arterial, tal como hiperhomocisteinemia y anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante del lupus). o Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales.

o Riesgo elevado de tromboembolismo arterial debido a múltiples factores de riesgo (ver sección 4.4) o a la presencia de un factor de riesgo grave como:

•    diabetes mellitus con síntomas vasculares

•    hipertensión grave

•    dislipoproteinemia intensa

•    Presencia o antecedentes de enfermedad hepática grave, siempre que los valores de las pruebas de función hepática no se hayan normalizado.

•    Insuficiencia renal grave o insuficiencia renal aguda.

•    Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).

•    Tumores malignos, dependientes de los esteroides sexuales de forma conocida o sospechada (por ejemplo, del aparato genital o de las mamas).

•    Hemorragia vaginal no diagnosticada.

•    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

Si alguna de las afecciones o factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, se debe comentar con la mujer la idoneidad de Flexyess. Si alguna de estas afecciones o de estos factores de riesgo se agrava o aparece por primera vez, se debe aconsejar a la mujer que consulte a su médico para determinar si se debe interrumpir el uso de Flexyess.

En caso de sospecha o confirmación de TEV o TEA, se debe suspender el uso de AHC. En caso de iniciar un tratamiento anticoagulante, se deberá empezar un método de anticoncepción alternativo adecuado debido a la teratogenicidad del tratamiento anticoagulante (cumarinas).

• Trastornos circulatorios

Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)

El uso de cualquier anticonceptivo hormonal combinado (AHC) aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), comparado con la no utilización.Los medicamentos que contienen levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocian con el riesgo más bajo de TEV. Otros medicamentos como Flexyess pueden tener hasta el doble de este nivel de riesgo. La decisión de utilizar cualquier medicamento diferente del que tiene el menor riesgo de TEV se debe tomar solamente después de comentarlo con la mujer para garantizar que comprende el riesgo de TEV con Flexyess, cómo afectan sus actuales factores de riesgo a este riesgo y que su riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. También existen ciertas evidencias de que el riesgo aumenta cuando se reinicia el AHC después de una interrupción del uso de 4 semanas o más.

Entre las mujeres que no utilizan un AHC y que no están embarazadas, aproximadamente 2 de cada 10.000 presentarán un TEV en el plazo de un año. No obstante, el riesgo puede ser mucho mayor en cada mujer en particular, en función de sus factores de riesgo subyacentes (ver a

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continuación).

Se estima [1] que d e cada 10.000 mujeres que utilizan un AHC que contiene drospirenona, entre 9 y 12 mujeres presentarán un TEV en un año; esto se compara con unas 6 [2] en mujeres que utilizan un AHC que contiene levonorgestrel.

En ambos casos, el número de TEVs por año es inferior al número esperado en mujeres durante el embarazo o en el período de posparto. El TEV puede ser mortal en el 1-2% de los casos.

De forma extremadamente rara, se han notificado casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, p. ej. en venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales o retinianas, en usuarias de AHC.

[1] Estas incidencias se estimaron a partir de la totalidad de los datos de estudios epidemiológicos, utilizando riesgos relativos para los diferentes medicamentos comparados con los AHCs que contienen levonorgestrel

[2] Punto medio del intervalo 5-7 por cada 10.000 mujeres-año (MA), basado en un riesgo relativo para los AHCs que contienen levonorgestrel frente a la no utilización de aproximadamente 2,3 a 3,6.

Factores de riesgo de TEV

El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en usuarias de AHC puede aumentar sustancialmente en una mujer con factores de riesgo adicionales, en particular si existen varios factores de riesgo (ver tabla).

Flexyess está contraindicado si una mujer tiene varios factores de riesgo que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis venosa (ver sección 4.3). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total de TEV.

Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC (ver sección 4.3).

Tabla: Factores de riesgo de TEV

Factor de riesgo	Comentario
Obesidad (índice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m2).	El riesgo aumenta de forma sustancial con el aumento del IMC. Especialmente importante en mujeres con factores de riesgo adicionales.

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Inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier intervención quirúrgica de las piernas o pelvis, neurocirugía o traumatismo importante.	En estas circunstancias es aconsejable interrumpir el uso del comprimido (en caso de intervención quirúrgica programada, al menos con cuatro semanas de antelación) y no reanudarlo hasta dos semanas después de que se recupere completamente la movilidad. Se debe utilizar otro método anticonceptivo para evitar un embarazo involuntario.
Nota: La inmovilización temporal, incluyendo los viajes en avión >4 horas, también puede ser un factor de riesgo de TEV, en especial en mujeres con otros factores de riesgo.	Se debe considerar un tratamiento antitrombótico si no se ha interrumpido con antelación la toma de Flexyess.
Antecedentes familiares positivos (algún caso de tromboembolismo venoso en un hermano o en un progenitor, especialmente a una edad relativamente temprana, p. ej. antes de los 50 años).	Si se sospecha que existe una predisposición hereditaria, la mujer se debe derivar a un especialista antes de tomar la decisión de usar un AHC.
Otras enfermedades asociadas al TEV.	Cáncer, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico hemolítico, enfermedad intestinal inflamatoria crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y anemia de células falciformes.
Aumento de la edad.	En especial por encima de los 35 años.

No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en la aparición o progresión de la trombosis venosa.

Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el embarazo, y en particular en el período de 6 semanas del puerperio (para obtener información sobre “Embarazo y lactancia”, ver sección 4.6).

Síntomas de TEV (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar)

En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC.

Los síntomas de trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir:

-    Hinchazón unilateral de la pierna y/o pie o a lo largo de una vena de la pierna.

-    Dolor o sensibilidad en la pierna, que tal vez se advierta sólo al ponerse de pie o al caminar.

-    Aumento de la temperatura en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración de la piel de la pierna.

Los síntomas de embolia pulmonar (EP) pueden incluir:

-    Aparición repentina de falta de aliento o respiración rápida injustificadas.

-    Tos repentina que puede estar asociada a hemoptisis.

-    Dolor torácico agudo.

-    Aturdimiento intenso o mareo.

-    Latidos cardíacos acelerados o irregulares.

Algunos de estos síntomas (p. ej. “falta de aliento”, “tos”) son inespecíficos y se pueden confundir con acontecimientos más frecuentes o menos graves (p. ej. infecciones del tracto respiratorio).

Otros signos de oclusión vascular pueden incluir: dolor repentino, hinchazón y ligera coloración azul de una extremidad.

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Si la oclusión se produce en el ojo, los síntomas pueden variar desde visión borrosa indolora, que puede evolucionar hasta pérdida de la visión. A veces la pérdida de la visión se puede producir casi de inmediato.

Riesgo de tromboembolismo arterial (TEA)

Estudios epidemiológicos han asociado el uso de los AHCs con un aumento del riesgo de tromboembolismo arterial (infarto de miocardio) o de accidente cerebrovascular (p. ej. accidente isquémico transitorio, ictus). Los episodios tromboembólicos arteriales pueden ser mortales.

Factores de riesgo de TEA

El riesgo de que se produzcan complicaciones tromboembólicas arteriales o un accidente cerebrovascular en usuarias de AHC aumenta en mujeres con factores de riesgo (ver tabla). Flexyess está contraindicado si una mujer presenta varios factores de riesgo de TEA o uno grave que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis arterial (ver sección 4.3). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC (ver sección 4.3).

Tabla: Factores de riesgo de TEA

Factor de riesgo	Comentario
Aumento de la edad.	En especial por encima de los 35 años.
Tabaquismo.	Se debe aconsejar a las mujeres que no fumen si desean utilizar un AHC. Se debe aconsejar encarecidamente a las mujeres de más de 35 años que continúan fumando que utilicen un método anticonceptivo diferente.
Hipertensión arterial
Obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m2).	El riesgo aumenta de forma sustancial con el aumento del IMC. Especialmente importante en mujeres con factores de riesgo adicionales.
Antecedentes familiares positivos (algún caso de tromboembolismo arterial en un hermano o en un progenitor, especialmente a una edad relativamente temprana, p. ej. menos de 50 años).	Si se sospecha que existe una predisposición hereditaria, la mujer debe ser derivada a un especialista antes de tomar la decisión de usar un AHC.
Migraña.	Un aumento de la frecuencia o la intensidad de las migrañas durante el uso de AHC (que puede ser prodrómico de un acontecimiento cerebrovascular) puede motivar su interrupción inmediata.
Otras enfermedades asociadas a acontecimientos vasculares adversos.	Diabetes mellitus , hiperhomocisteinemia, valvulopatía y fibrilación auricular, dislipoproteinemia y lupus eritematoso sistémico.

Síntomas de TEA

En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC.

Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir:

-    Entumecimiento o debilidad repentinos de la cara, brazo o pierna, especialmente en un lado del cuerpo.

-    Dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o de la coordinación.

-    Confusión repentina, dificultad para hablar o para comprender.

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-    Dificultad repentina de visión en un ojo o en ambos.

-    Cefalea repentina, intensa o prolongada sin causa conocida.

-    Pérdida del conocimiento o desmayo, con o sin convulsiones.

Los síntomas temporales sugieren que el episodio es un accidente isquémico transitorio (AIT).

Los síntomas de infarto de miocardio (IM) pueden incluir:

-    Dolor, molestias, presión, pesadez, sensación de opresión o plenitud en el tórax, brazo o debajo del esternón.

-    Malestar que irradia a la espalda, la mandíbula, la garganta, el brazo o el estómago.

-    Sensación de plenitud, indigestión o ahogo.

-    Sudoración, náuseas, vómitos o mareo.

-    Debilidad extrema, ansiedad o falta de aliento.

-    Latidos cardíacos acelerados o irregulares.

•    Tumores

En algunos estudios epidemiológicos se ha registrado un aumento del riesgo de cáncer de cuello uterino en usuarias de AOCs durante largos períodos de tiempo (> 5 años), pero sigue existiendo controversia acerca de hasta qué punto este hallazgo puede ser atribuido a los efectos de confusión relacionados con la conducta sexual y otros factores como el virus del papiloma humano (VPH).

En un metanálisis de 54 estudios epidemiológicos se observó que existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están tomando AOCs. Este aumento del riesgo desaparece gradualmente a lo largo de los 10 años siguientes a la suspensión del uso de AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en las mujeres de menos de 40 años, el aumento de casos diagnosticados de cáncer de mama en las usuarias actuales o recientes de AOC es pequeño en relación con el riesgo total de cáncer de mama. Estos estudios no aportan pruebas sobre las causas. El patrón observado de aumento del riesgo puede deberse a un diagnóstico más precoz del cáncer de mama en usuarias de AOC, a los efectos biológicos de los AOCs o a una combinación de ambos factores. Los cánceres de mama diagnosticados en mujeres que los han usado en alguna ocasión suelen estar menos avanzados, desde el punto de vista clínico, que los diagnosticados en quienes nunca los han tomado.

En casos raros se han registrado tumores hepáticos benignos, y aún más raramente malignos, en usuarias de AOCs. En casos aislados, estos tumores han dado lugar a hemorragias intraabdominales potencialmente mortales. Se debe considerar la posibilidad de que exista un tumor hepático en el diagnóstico diferencial en mujeres que toman AOCs y que presentan dolor intenso en el abdomen superior, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

El uso de AOCs de dosis alta (con 0,05mg de etinilestradiol) reduce el riesgo de cáncer de endometrio y de ovario. No se ha confirmado si esto también es aplicable a los AOCs de dosis baja.

•    Otras situaciones

El componente gestagénico de Flexyess es un antagonista de la aldosterona con propiedades ahorradoras de potasio. En la mayoría de los casos no es de esperar un aumento de los niveles de potasio. No obstante, en un estudio clínico realizado en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y uso concomitante de medicamentos ahorradores de potasio, los niveles séricos de potasio aumentaron de forma leve, aunque no significativa, durante la toma de drospirenona. Por lo tanto, se recomienda controlar el potasio sérico durante el primer ciclo de tratamiento en pacientes que presenten insuficiencia renal y niveles séricos de potasio antes del tratamiento en la zona alta de los valores de referencia, y principalmente durante el uso concomitante de medicamentos ahorradores de potasio. Ver también sección 4.5.

Las mujeres con hipertrigliceridemia, o con antecedentes familiares de dicho trastorno, pueden tener mayor riesgo de pancreatitis cuando usan AOC.

Aunque se han registrado pequeños aumentos de la tensión arterial en muchas mujeres que toman AOCs, son raros los casos con relevancia clínica. La suspensión inmediata del uso de AOC solo está justificada en estos casos raros. Si, durante el uso de un AOC en casos de hipertensión preexistente, se dan valores constantemente elevados de la tensión arterial o un aumento significativo de la misma que no responden adecuadamente al tratamiento antihipertensivo, debe retirarse el AOC. Si se considera apropiado, puede reanudarse el uso del AOC si se alcanzan valores normales de tensión arterial gracias al tratamiento antihipertensivo.

Se ha notificado que las siguientes afecciones pueden aparecer o empeorar tanto durante el embarazo como durante el uso de AOC, pero no existen pruebas concluyentes de su asociación con los AOC: ictericia y/o prurito relacionado con colestasis, cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, corea de Sydenham, herpes gestacional, pérdida de audición relacionada con la otosclerosis.

En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema.

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Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden requerir la suspensión del uso de AOC hasta que los marcadores de la función hepática retornen a valores normales. La recurrencia de una ictericia colestásica y/o un prurito relacionado con colestasis que previamente aparecieron durante un embarazo, o durante el uso anterior de esteroides sexuales, requiere la suspensión de los AOCs.

Aunque los AOCs pueden tener efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no existen pruebas de que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que usan AOCs de dosis baja(con <0,05 mg de etinilestradiol). En cualquier caso, las mujeres diabéticas deben ser vigiladas cuidadosamente, especialmente durante la etapa inicial del uso de AOC.

Durante el uso de AOC se ha registrado un empeoramiento de la depresión endógena, de la epilepsia, de la enfermedad de Crohn y de la colitis ulcerosa.

Ocasionalmente se puede producir cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma durante el embarazo. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras están tomando AOCs.

Este medicamento contiene lactosa. Las pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Exploración/consulta médica

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Flexyess, se debe realizar una anamnesis completa (incluidos los antecedentes familiares) y descartarse un posible embarazo. Se debe medir la tensión arterial y realizar una exploración física, guiada por las contraindicaciones (ver sección 4.3) y por las advertencias (ver sección 4.4). Es importante dirigir a la mujer hacia la información sobre la trombosis venosa y arterial, incluido el riesgo de Flexyess en comparación con otros AHCs, los síntomas de TEV y TEA, los factores de riesgo conocidos y qué debe hacer en caso de una sospecha de trombosis.

También se debe indicar a la mujer que lea cuidadosamente el prospecto y siga las instrucciones allí descritas. La frecuencia y la naturaleza de las exploraciones deben basarse en las directrices clínicas establecidas y se adaptarán a cada mujer en particular.

Debe advertirse a las mujeres que los anticonceptivos hormonales no protegen frente a la infección por VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Disminución de la eficacia

La eficacia de los AOCs puede disminuir, por ejemplo, en el caso de olvido en la toma de los comprimidos activos (ver sección 4.2), trastornos gastrointestinales durante la toma de los comprimidos (ver sección 4.2) o uso de medicación concomitante (ver sección 4.5).

Reducción del control de los ciclos

El régimen flexible está diseñado para retrasar la menstruación. En muchas mujeres el retraso de la menstruación está limitado por la aparición de manchado o hemorragia intermenstrual. El inicio de este tipo de hemorragia no está programado y no se puede predecir. Solo se puede programar la hemorragia por privación que sigue al intervalo de 4 días sin comprimidos. El régimen flexible de Flexyess permite programar la hemorragia por privación durante la fase flexible entre los días 25 y 120 del ciclo de toma.

Como con todos los AOC, se pueden producir sangrados irregulares (manchado o hemorragia intermenstrual), incluso durante la fase fija del ciclo de toma entre los días 1-24, especialmente durante los primeros meses de uso. Por lo tanto, la evaluación de cualquier sangrado irregular solo es significativa tras un intervalo de adaptación de unos tres meses.

Si las irregularidades en el sangrado persisten incluso tras la inducción de la hemorragia por privación, esto es, si los episodios hemorrágicos después de la pausa de 4 días se prolongan marcadamente o su intensidad aumenta por encima de lo habitual, deberán contemplarse posibles causas no hormonales, y están indicadas medidas diagnósticas adecuadas para excluir un tumor maligno o un embarazo. Éstas pueden incluir el legrado.

En algunas mujeres puede no producirse la hemorragia por privación durante el intervalo sin comprimidos. Si el AOC se ha tomado siguiendo las instrucciones descritas en la sección 4.2, es improbable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si el AOC no se ha tomado siguiendo estas indicaciones antes de producirse la primera falta de la hemorragia por privación, o si faltan dos hemorragias por privación, se debe descartar un embarazo antes de continuar con el uso del AOC.

La hemorragia por privación bajo tratamiento con Flexyess no se produce necesariamente cada 4 semanas sino con una frecuencia reducida, con intervalos de hasta 120 días (en función de cuándo decida la usuaria iniciar un intervalo de 4 días sin comprimidos). Por tanto, la ausencia de hemorragia por privación no puede emplearse como signo de un embarazo inesperado y, en consecuencia, el embarazo inesperado puede ser difícil de reconocer. Esto puede ser particularmente importante para mujeres que toman fármacos teratógenos. Aunque el embarazo es improbable si se toma Flexyess del modo indicado, si se sospecha un embarazo por cualquier motivo, hay que realizar una prueba de embarazo.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Nota: Deben consultarse las fichas técnicas de los medicamentos concomitantes con el fin de identificar interacciones potenciales.

• Efectos de otros medicamentos sobre Flexyess

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on

Pueden producirse interacciones con medicamentos inductores de las enzimas microsomales, lo que puede provocar un aumento en el aclaramiento de las hormonas sexuales y conducir a la aparición de hemorragia intermenstrual y/o un fallo de la anticoncepción.

Medidas a tomar

La inducción enzimática ya se puede observar al cabo de unos pocos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima se observa generalmente en unas pocas semanas. Tras la suspensión del tratamiento farmacológico, la inducción enzimática puede mantenerse durante aproximadamente 4 semanas.

Tratamiento a corto plazo

Las mujeres tratadas con medicamentos inductores enzimáticos deben utilizar temporalmente un método de barrera u otro método anticonceptivo además del AOC. El método de barrera debe utilizarse durante todo el tiempo de administración concomitante de los medicamentos y durante los 28 días siguientes a su suspensión.

Durante el periodo en que se utiliza el método de barrera, no se debe interrumpir la toma de comprimidos por un intervalo sin comprimidos.

Tratamiento de larga duración

En mujeres sometidas a tratamiento de larga duración con principios activos inductores de las enzimas hepáticas, se recomienda usar otro método fiable de anticoncepción, no hormonal.

Las siguientes interacciones han sido comunicadas a través de la literatura médica.

Sustancias que aumentan el aclaramiento de los AOCs (reducen la eficacia de los AOCs por inducción enzimática), p.ej.:

B a r b i t ú r i c o s , b o s e n t a n

, carbamazepina, fenitoina, primidona, rifampicina y los medicamentos para el VIH ritonavir, nevirapina y efavirenz y,

también posiblemente, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y productos que contienen la planta medicinal hierba de san Juan

(Hypericum Perforatum).

Sustancias con efectos variables sobre el aclaramiento de los AOCs:

Cuando se administran conjuntamente con AOCs, muchas combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo combinaciones con inhibidores del VHC, pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógenos o progestágenos. El efecto neto de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos.

Por tanto, se debe consultar la información de prescripción de medicamentos concomitantes para el VIH/VHC para identificar potenciales interacciones y cualquier recomendación relacionada. En caso de duda, las mujeres bajo tratamiento de un inhibidor de proteasa o inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa deben usar un método anticonceptivo de barrera adicional.

Los principales metabolitos de la drospirenona en plasma humano se generan sin la participación del sistema del citocromo P450. Por lo tanto, es improbable que los inhibidores de este sistema enzimático influyan sobre el metabolismo de la drospirenona.

•    Efectos de Flexyess sobre otros medicamentos

Los anticonceptivos orales pueden influir en el metabolismo de otros principios activos. En consecuencia, los niveles plasmáticos y tisulares pueden aumentar (p. ej. ciclosporina) o disminuir (p. ej. lamotrigina).

Basándose en estudios de inhibición in vitro y en estudios de interacción in vivo, realizados en voluntarias que utilizaban omeprazol, simvastatina y midazolam como sustrato marcador, se establece que es poco probable que se produzca una interacción de la drospirenona, a dosis de 3 mg, con el metabolismo de otros principios activos.

•    Otras formas de interacción

En pacientes sin insuficiencia renal, el uso concomitante de drospirenona e inhibidores de la ECA o AINEs no mostró un efecto significativo sobre los niveles séricos de potasio. No obstante, no se ha estudiado el uso concomitante de Flexyess con antagonistas de la aldosterona o diuréticos ahorradores de potasio. En este caso, debe analizarse el potasio sérico durante el primer ciclo de tratamiento. Ver también sección 4.4.

•    Pruebas de laboratorio

El uso de esteroides anticonceptivos puede afectar a los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, como son los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej. la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones lipídico/lipoproteicas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Por lo general, los cambios permanecen dentro de los límites normales. La drospirenona produce un aumento de la actividad de la renina plasmática y de la aldosterona plasmática, inducido por su leve actividad antimineralocorticoide.

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4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Flexyess no está indicado durante el embarazo. Debe contemplarse la posibilidad de un embarazo en cualquier paciente que pueda experimentar síntomas de embarazo, especialmente si no se ha cumplido con el programa prescrito. Si se produjera un embarazo durante el tratamiento con Flexyess, debe suspenderse su administración inmediatamente. Algunos estudios epidemiológicos extensos no han revelado ni un aumento del riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de madres usuarias de AOCs antes del embarazo, ni un efecto teratogénico cuando se tomaron AOCs de forma inadvertida durante el embarazo.

En estudios con animales se han observado efectos adversos durante el embarazo y la lactancia (ver sección 5.3). En función de estos datos en animales, no se pueden descartar los efectos adversos debidos a la acción hormonal de los principios activos. Sin embargo, la experiencia general con AOCs durante el embarazo no proporciona evidencias de un efecto adverso en humanos.

Los datos disponibles acerca del uso de Flexyess durante el embarazo son demasiado limitados para extraer conclusiones relativas a los efectos negativos de Flexyess sobre el embarazo o sobre la salud del feto o del recién nacido. Hasta el momento no se dispone de datos epidemiológicos relevantes.

Durante el tratamiento con Flexyess normalmente no se produce hemorragia por privación cada 4 semanas sino con una frecuencia reducida, con intervalos de hasta 120 días. Un embarazo inesperado puede ser difícil de reconocer. Si por cualquier motivo se sospecha un embarazo en una usuaria de Flexyess, hay que realizar una prueba de embarazo.

Se debe tener en cuenta el aumento de riesgo de TEV durante el periodo de posparto cuando se reinicia la administración con Flexyess (ver sección 4.2 y 4.4).

L a c t a n c i a

La lactancia puede resultar afectada por los AOCs, dado que éstos pueden reducir la cantidad de leche materna y alterar su composición. Por consiguiente, en general no debe recomendarse el uso de AOCs hasta que la madre lactante haya cesado completamente la lactancia de su hijo. Durante el uso de AOC pueden excretarse con la leche pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos. Estas cantidades pueden afectar al lactante.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas en usuarias de AOCs.

4.8. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas registradas con más frecuencia con Flexyess son las náuseas y el dolor mamario. Tienen lugar en >3 % de las usuarias.

Los efectos adversos graves son el tromboembolismo arterial y venoso, el cáncer de mama y la hiperplasia nodular focal.

Resumen tabulado de reacciones adversas

Las frecuencias de reacciones adversas (RAs) de la tabla siguiente incluyen las RAs de la ficha técnica de YAZ que se combinan con las RAs registradas en ensayos clínicos con Flexyess (N = 2.623). En los casos en que las RAs se registraron en los estudios de ambos programas de desarrollo clínico, y la frecuencia con Flexyess era más elevada, se muestra la frecuencia de Flexyess.

Clasificación de órganos del sistema (MedDRA, versión 9.1)	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Raras (>1/10.000 a <1/1.000)	Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones			Candidiasis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Anemia Trombocitemia
Trastornos del sistema inmunológico			Reacción alérgica	Hipersensibilidad
Trastornos endocrinos			Trastorno endocrino

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am

Clasificación de órganos del sistema (MedDRA, versión 9.1)	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Raras (>1/10.000 a <1/1.000)	Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición			Aumento del apetito Anorexia Hiperpotasemia Hiponatremia
Trastornos psiquiátricos	Inestabilidad emocional Depresión Disminución de la libido	Nerviosismo Somnolencia	Anorgasmia Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareo Parestesia	Vértigo Temblor
Trastornos oculares			Conjuntivitis Sequedad ocular Trastorno ocular
Trastornos cardíacos			Taquicardia
Trastornos vasculares	Migraña	Vena varicosa Hipertensión	Flebitis Trastorno vascular Epistaxis Síncope T r o m b o e m b o l i s m o venoso (TEV) Tromboembolismo arterial (TEA)
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	Dolor abdominal Vómitos Dispepsia Flatulencia Gastritis Diarrea	Aumento del tamaño del abdomen Trastorno gastrointestinal Plenitud gastrointestinal Hernia de hiato Candidiasis oral Estreñimiento Sequedad de la boca
Trastornos hepatobiliares			Dolor biliar Colecistitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Acné Prurito Erupción cutánea	Cloasma Eczema Alopecia Dermatitis acneiforme Sequedad de la piel Eritema nodoso Hipertricosis Trastorno cutáneo Estrías Dermatitis de contacto Dermatitis por fotosensibilidad Nódulo cutáneo	Eritema multiforme
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Dolor de espalda Dolor en las extremidades Calambres musculares
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Dolor mamario Metrorragia* Amenorrea	Candidiasis vaginal Dolor genital Aumento del tamaño de las mamas Mama fibroquística Sangrado uterino/vaginal* Flujo genital Sofocos Vaginitis Trastorno menstrual Dismenorrea Hipomenorrea Menorragia Sequedad vaginal Frotis de Papanicolau sospechoso	Dispareunia Vulvovaginitis Sangrado postcoital Sangrado por privación Quiste mamario Hiperplasia mamaria Neoplasia mamaria Pólipo cervical Atrofia endometrial Quiste ovárico Aumento del tamaño del útero

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Clasificación de órganos del sistema (MedDRA, versión 9.1)	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Raras (>1/10.000 a <1/1.000)	Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Astenia Aumento de la sudoración Edema (edema generalizado, edema periférico, edema facial)	Malestar
Exploraciones complementarias		Aumento de peso	Pérdida de peso

* Las irregularidades del sangrado suelen remitir al continuar el tratamiento.

Para trastornos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) y trastornos tromboembólicos arteriales (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular), cáncer de mama, hiperplasia nodular focal (tumores hepáticos benignos) y migraña, ver también las secciones 4.3 y 4.4.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se ha observado un aumento del riesgo de episodios trombóticos y tromboembólicos arteriales y venosos, entre ellos infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, accidentes isquémicos transitorios, trombosis venosa y embolia pulmonar, en mujeres que utilizan AHCs, que se comentan con más detalle en la sección 4.4.

Se enumeran a continuación las reacciones adversas con una frecuencia muy baja o con aparición retardada de los síntomas que se consideran relacionadas con el grupo de los anticonceptivos orales combinados (ver también secciones 4.3 y 4.4):

Tumores

•    La frecuencia del diagnóstico de cáncer de mama entre usuarias de AO está aumentada de forma muy ligera. Como el cáncer de mama es raro en las mujeres de menos de 40 años, este aumento es pequeño en relación con el riesgo total de cáncer de mama. Se desconoce la causalidad relacionada con el uso de AOC.

•    Tumores hepáticos (benignos y malignos).

Otras afecciones

•    Eritema nodoso, eritema multiforme.

•    Mujeres con hipertrigliceridemia (aumento del riesgo de pancreatitis cuando utilizan AOCs).

•    Hipertensión.

•    Aparición o deterioro de cuadros para los que la asociación con el uso de AOC no resulta concluyente: ictericia y/o prurito relacionado con colestasis, formación de cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, corea de Sydenham, herpes gestacional, pérdida de audición relacionada con otosclerosis.

•    En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.

•    Trastornos de la función hepática.

•    Cambios en la tolerancia a la glucosa o efecto sobre la resistencia periférica a la insulina.

•    Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa.

•    Cloasma.

•    Hipersensibilidad (incluyendo síntomas como erupción cutánea, urticaria).

Interacciones

S e puede producir hemorragia intermenstrual y/o fallo de la anticoncepción como resultado de las interacciones de otros medicamentos (inductores enzimáticos) con los anticonceptivos orales (ver sección 4.5).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Hasta la fecha no ha habido ningún caso de sobredosis con Flexyess. Según la experiencia general con los anticonceptivos orales combinados, los síntomas que pueden producirse en caso de sobredosis de comprimidos que contienen hormonas son: náuseas, vómitos y, en las chicas jóvenes, hemorragia vaginal leve. No existen antídotos y el tratamiento posterior debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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sm

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico (ATC): Progestágenos y estrógenos, preparados de dosis fijas.

Código ATC: G03AA12

En los ensayos clínicos realizados con Flexyess en la Unión Europea/Canadá y en EE. UU. se calcularon los siguientes índices de Pearl:

UE/Canadá: Índice de Pearl de fallo del método: 0,59 (límite superior del intervalo de confianza bilateral del 95 %: 1,22).

Índice de Pearl global (fallo del método + fallo del paciente): 0,63 (límite superior del intervalo de confianza bilateral del 95 %: 1,24).

EE. UU.: Índice de Pearl global (fallo del método + fallo del paciente): 1,65 (límite superior del intervalo de confianza bilateral del 95 %: 2,65).

El efecto anticonceptivo de Flexyess se basa en la interacción de diversos factores, los más importantes de los cuales son la inhibición de la ovulación y los cambios en el endometrio.

Flexyess es un AOC con etinilestradiol y el progestágeno drospirenona. A dosis terapéuticas, la drospirenona posee también propiedades antiandrogénicas y antimineralocorticoides leves. Carece de actividad estrogénica, glucocorticoide y antiglucocorticoide. Esto otorga a la drospirenona un perfil farmacológico muy parecido al de la progesterona natural.

Datos procedentes de estudios clínicos indican que las leves propiedades antimineralocorticoides de YAZ producen un efecto antimineralocorticoide ligero.

Flexyess es un AOC con un régimen flexible ampliado basado en el AOC convencional YAZ, y por tanto la toma continua mínima de comprimidos es de 24 días y la duración del intervalo sin comprimidos es de 4 días.

Un estudio multicéntrico abierto, aleatorizado y de grupos paralelos (UE/Canadá) que comparó Flexyess con YAZ demostró que el régimen flexible, cuando se utilizaba para conseguir la máxima duración de intervalos libres de sangrado, era capaz de reducir el número total de días de hemorragia menstrual al año desde una media de 66 días (YAZ) hasta una media de 41 días (Flexyess).

Se realizaron dos estudios multicéntricos, en doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de YAZ en mujeres con acné vulgar moderado.

Tras seis meses de tratamiento, en comparación con el placebo, YAZ mostró una disminución significativamente mayor desde el punto de vista estadístico de las lesiones inflamatorias en un 15,6 % (49,3 % frente a 33,7 %), de las lesiones no inflamatorias en un 18,5 % (40,6 % frente a 22,1 %) y de los recuentos lesionales totales en un 16,5 % (44,6 % frente a 28,1 %). Además, un mayor porcentaje de sujetos, 11,8 % (18,6 % frente a 6,8 %), mostró una calificación de “limpia” o “casi limpia” en la escala Investigator's Static Global Assessment (ISGA).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

• Drospirenona Absorción

La drospirenona administrada por vía oral se absorbe de forma rápida y casi completa. Las concentraciones séricas máximas del principio activo, de unos 38 ng/ml, se alcanzan aproximadamente 1-2 h después de la toma de una dosis única. La biodisponibilidad se sitúa entre el 76 y el 85 %. La ingestión concomitante de alimento no influye en la biodisponibilidad de la drospirenona.

Distribución

Tras su administración por vía oral, los niveles séricos de drospirenona disminuyen con una semivida terminal de 31 h. La drospirenona se une a la albúmina sérica pero no a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) ni a la globulina fijadora del corticoides (CBG). Solo el 3-5 % de la concentración total del principio activo en suero está presente en forma de esteroide libre. El aumento de SHBG inducido por etinilestradiol no afecta a la unión de la drospirenona a las proteínas séricas. El volumen de distribución medio aparente de la drospirenona es de 3,7 +/- 1,2 l/kg.

Biotransformación

La drospirenona se metaboliza intensamente tras su administración por vía oral. Los principales metabolitos en plasma son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura del anillo de lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato, formados ambos sin la intervención del sistema P450. La drospirenona es metabolizada en menor proporción por el citocromo P450 3A4, y ha demostrado capacidad para inhibir esta enzima y también el citocromo P450 1A1, P450 2C9 y P450 2C19in vitro.

Eliminación

La tasa de aclaramiento metabólico de la drospirenona en suero es de 1,5 +/- 0,2 ml/min/kg. La drospirenona se elimina solo en cantidades mínimas en forma inalterada. Los metabolitos de la drospirenona se eliminan por heces y orina, con una tasa de eliminación de aproximadamente 1,2 a 1,4. La semivida de eliminación de los metabolitos por orina y heces es de aproximadamente 40 horas.

Condiciones en estado estacionario

Durante un ciclo de tratamiento se alcanzan unas concentraciones séricas máximas de drospirenona en estado estacionario de unos 70 ng/ml después de

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on

unos 8 días de tratamiento. Los niveles séricos de drospirenona se acumularon con un factor de aproximadamente 2-3 como consecuencia de la tasa de semivida y del intervalo de administración.

Poblaciones especiales

Efecto de la insuficiencia renal

Los niveles séricos de drospirenona en situación de equilibrio en mujeres con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina CLcr, 50-80 ml/min), fueron comparables a los de mujeres con función renal normal. Los niveles séricos de drospirenona en mujeres con insuficiencia renal moderada (CLcr, 30-50 ml/min), fueron un 37 % superiores, como media, en comparación con los de mujeres con función renal normal. El tratamiento con drospirenona fue también bien tolerado por las mujeres con insuficiencia renal leve y moderada. El tratamiento con drospirenona no mostró ningún efecto clínicamente significativo sobre la concentración sérica de potasio.

Efecto de la insuficiencia hepática

En un estudio de dosis única, el aclaramiento oral (CL/F) disminuyó aproximadamente un 50 % en voluntarias con insuficiencia hepática moderada, comparado con las voluntarias con función hepática normal. La disminución observada en el aclaramiento de drospirenona en voluntarias con insuficiencia hepática moderada no se tradujo en ninguna diferencia aparente en cuanto a las concentraciones séricas de potasio. Incluso en presencia de diabetes y tratamiento concomitante con espironolactona (dos factores que pueden predisponer al paciente a la hiperpotasemia), no se observó un incremento en las concentraciones séricas de potasio por encima del límite superior del intervalo normal. Se puede concluir que la drospirenona es bien tolerada en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh B).

Grupos étnicos

No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de la drospirenona, ni del etinilestradiol, entre mujeres japonesas y caucásicas.

• Etinilestradiol

Absorción

El etinilestradiol se absorbe de forma rápida y completa después de su administración oral. Las concentraciones séricas máximas, de unos 33 pg/ml, se alcanzan 1-2 horas después de la administración oral de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta como resultado de la conjugación presistémica y del metabolismo de primer paso es aproximadamente del 60 %. La ingestión concomitante de alimentos disminuyó la biodisponibilidad del etinilestradiol en aproximadamente un 25 % de las pacientes investigadas, mientras que no se observó ningún cambio en el resto.

Distribución

Los niveles séricos de etinilestradiol disminuyen en dos fases; la fase de disposición terminal se caracteriza por una semivida de unas 24 horas. El etinilestradiol se une, mayoritariamente pero de forma no específica, a la albúmina sérica (aproximadamente en un 98,5 %) e induce un aumento de las concentraciones séricas de SHBG y de la globulina fijadora de corticoides (CBG). Se determinó un volumen de distribución aparente de unos 5 l/kg.

Biotransformación

El etinilestradiol se somete a conjugación presistémica en la mucosa del intestino delgado y en el hígado. Se metaboliza primariamente por hidroxilación aromática, aunque se forman una gran variedad de metabolitos hidroxilados y metilados, los cuales están presentes como metabolitos libres y como conjugados con glucurónidos y sulfato. La tasa de aclaramiento metabólico del etinilestradiol es de unos 5 ml/min/kg.

Eliminación

El etinilestradiol no se elimina en forma intacta en cantidad significativa. La proporción de eliminación urinaria:biliar de los metabolitos de etinilestradiol es de 4:6. La semivida de eliminación de los metabolitos es 1 día aproximadamente.

Condiciones en estado estacionario

La situación de equilibrio se alcanza tras unos 14 días de toma diaria continuada de comprimidos. Los niveles séricos de etinilestradiol se acumulan con un factor de aproximadamente 1,5 a 2,3.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En animales de laboratorio, los efectos de la drospirenona y del etinilestradiol se limitaron a los asociados a su acción farmacológica conocida. En particular, los estudios de toxicidad sobre la reproducción revelaron efectos embriotóxicos y fetotóxicos en animales, que se consideran específicos de especie. A exposiciones superiores a las de las usuarias de Flexyess, se observaron efectos sobre la diferenciación sexual en fetos de rata, pero no en monos.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

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Cpfr

an

Lactosa monohidrato Almidón de maíz Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento con película del comprimido :

Hipromelosa (E464)

Talco (E553b)

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

Estabilidad en uso: 40 días.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

Tan pronto como se saque el cartucho del blíster, hay que insertarlo en el dispensador de comprimidos, y los comprimidos tienen que utilizarse de inmediato.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Envase de inicio:

1 x 30 comprimidos recubiertos con película y un dispensador de comprimidos.

Envases de repuesto:

1 x 30 comprimidos recubiertos con película.

3    x 30 comprimidos recubiertos con película.

4    x 30 comprimidos recubiertos con película.

12 x 30 comprimidos recubiertos con película.

Los comprimidos recubiertos con película se presentan en un cartucho. Cada cartucho contiene 30 comprimidos de color rosa pálido y está acondicionado en un blíster estampado en frío formado por dos láminas multicapa (OPA/Al/PE).

Los cartuchos son blancos/transparentes y están compuestos de polímero de metacrilato de metilo/acrilonitrilo/butadieno/estireno (MABS), tereftalato de polibutileno (PBT) y polioximetileno (POM).

El cuerpo del dispensador de comprimidos (solamente en el envase de inicio) es de MABS con asas blandas de copolímeros en bloque de estireno/etileno/butileno/estireno (SEBS). El cartucho se desliza en una parte tubular de la construcción del cuerpo interior hecha de una poliarilamida compuesta con fibras de vidrio.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6.

Flexyess solo puede utilizarse en combinación con el dispensador Clyk.

Hay que leer atentamente las instrucciones de uso del dispensador antes y durante el uso del dispensador de comprimidos.

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Descripción general del dispensador:

EN	ES
Display	Pantalla
MENU button	Botón MENÚ
Soft side	Lateral blando
Pill drop area	Área de caída de comprimidos
Reference Time indicator	Indicador de la hora de referencia
OK button	Botón OK
Soft side	Lateral blando
Cartridge release	Liberación del cartucho

Funciones principales:

Las funciones principales del dispensador Clyk se explican en un breve esquema en la tarjeta de consulta rápida.

Activación del nuevo dispensador de comprimidos:

Se retira el cartucho (que contiene 30 comprimidos) de su envase y se debe insertar INMEDIATAMENTE en el dispensador de comprimidos. Esto se hace insertando el extremo estrecho del cartucho en el dispensador de forma que se vea la ventana del dispensador (así como los comprimidos del cartucho), ver figura 1. El cartucho DEBE empujarse hasta el final.

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Fig. 1: Preparar el dispensador de comprimidos para su uso.

El dispensador registrará automáticamente el momento de la liberación del primer comprimido fijando esta hora como la hora de referencia. Por tanto, la usuaria tiene que

0 asegurarse de abrir e insertar el cartucho solamente el día que desee empezar a tomar píldoras 0 asegurarse de liberar la primera píldora a una hora que le resulte cómoda para tomar la píldora todos los días.

Cada 24 horas la pantalla del dispensador mostrará que es hora de tomar el siguiente comprimido.

Dispensar un comprimido:

Hay que apretar simultáneamente los dos laterales blandos del dispensador con una mano para liberar un comprimido que se dispensará en la otra mano. Sustituir un cartucho:

En el uso habitual, el cartucho solo se puede retirar cuando está vacío. Pulsando el botón de liberación del cartucho se liberará el cartucho vacío. El dispensador conserva toda la información acerca del ciclo actual, y se puede insertar un nuevo cartucho lleno del modo descrito más arriba.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Hispania, S.L.

Av. Baix Llobregat, 3 - 5

08970 Sant Joan Despí - Barcelona

España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

76754

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15/octubre/2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 12/2014

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/

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MINISTBU0DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es pañete óe medcamentosy productos sanitarios