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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fentanilo Matrix Zentiva 12 microgramos/hora parches transdérmicos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada parche libera 12,5 microgramos de fentanilo por hora. Cada parche de 3,75 cm² contiene 2,063 mg de fentanilo.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico

Parche transparente translúcido con impresión azul “Fentanilo 12 pg/h” en la cubierta protectora.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

El parche transdérmico de fentanilo está indicado:

Adultos

•    en dolor crónico severo que sólo puede ser controlado adecuadamente con analgésicos opiáceos.

Niños

•    control a largo plazo del dolor crónico severo en niños que ya están recibiendo tratamiento con opiáceos, a partir de los 2 años de edad.

4.2    Posología y forma de administración

Para uso transdérmico

Fentanilo Matrix Zentiva debe aplicarse sobre piel no irritada y no irradiada en una superficie plana del torso o en la parte superior del brazo. En niños pequeños, la parte superior de la espalda es la ubicación preferida para la aplicación del parche, minimizando así la posibilidad de que el niño se lo quite. Se debe elegir una zona sin vello. Si esto no fuese posible, el vello en la zona de aplicación deberá ser cortado (no afeitado) antes de su aplicación. En caso de que la zona de aplicación del Fentanilo Matrix Zentiva requiera ser limpiada antes de la aplicación del parche, ésta debe hacerse con agua. No se deben usar jabones, aceites, lociones o cualquier otro agente que irrite la piel o que altere sus características. La piel debe estar completamente seca antes de la aplicación del parche. Los parches deben ser inspeccionados antes de su uso. Los parches que estén cortados, divididos o dañados de algún modo no se deben utilizar.

El parche transdérmico de Fentanilo Matrix Zentiva debe ser retirado de la bolsa protectora doblando primero la muesca (que se encuentra cerca de la punta de la flecha en la etiqueta de la bolsa) y luego rasgando cuidadosamente la bolsa del material. Si se utilizasen unas tijeras para abrir la bolsa, el corte debe hacerse cerca del borde de sellado para no dañar el parche de su interior.

Fentanilo Matrix Zentiva debe aplicarse inmediatamente después de sacarlo de la bolsa sellada. Absténgase de tocar la parte adhesiva del parche. Siguiendo a la retirada de las dos cubiertas protectoras, se debe presionar firmemente el parche transdérmico con la palma de la mano en el lugar de aplicación durante aproximadamente 30 segundos, asegurándonos de que el contacto es completo, especialmente alrededor de los bordes. A continuación, lavarse las manos con agua limpia.

Fentanilo Matrix Zentiva debe ser usado durante 72 horas de forma continuada. Una vez retirado el parche previo se debe colocar un nuevo parche en una zona de la piel diferente. Deben transcurrir varios días antes de aplicar un nuevo parche en la misma zona de la piel.

La necesidad de un tratamiento continuado debe evaluarse en intervalos regulares.

Selección de la dosis inicial

La dosis incial apropiada de Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico debe basarse en el uso actual de opioide del paciente. Se recomienda que Fentanilo Matrix Zentiva se use en pacientes que ya hayan demostrado previamente tolerancia opioide. Otros factores a considerar son el estado general actual y el estado médico del paciente, incluyendo, el tamaño corporal, la edad, el grado de debilitamiento, así como el grado de tolerancia opioide.

Adultos:

Pacientes con tolerancia opioide

Para convertir dosis orales o parenterales de pacientes con tolerancia opioide a Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico consultar Conversión en potencia equianalgésica de abajo. La dosis se puede ajustar posteriormente incrementándola o disminuyéndola si se requiere, en incrementos de 12,5 ó 25 microgramos/hora para alcanzar la dosis más baja apropiada de Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico, dependiendo de la respuesta y requisitos analgésicos suplementarios.

En pacientes no tratados previamente con opioides

En pacientes no tratados previamente con opioides potentes, la dosis normal inicial de Fentanilo Matrix Zentiva no debe exceder de 25 microgramos/hora.

La experiencia clínica con Fentanilo Matrix Zentiva es limitada en pacientes que no han recibido tratamiento con opioides previamente. En las circunstancias en las que la terapia con Fentanilo Matrix Zentiva se considera que es apropiada en pacientes que no han recibido tratamiento con opioides previamente, se recomienda que estos pacientes sean tratados con dosis bajas de opioides de liberación inmediata (e.g morfina, hidromorfina, oxicodona, tramadol y codeína) para alcanzar la dosis equianalgésica relativa a Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico con una velocidad de liberación de 25 microgramos/hora. Los pacientes pueden entonces pasar a usar Fentanilo Matrix Zentiva 25 microgramos/hora.. Si fuese necesario, la dosis, consecuentemente, podría ser aumentada o disminuida en incrementos de 12,5 ó 25 microgramos/hora hasta alcanzar la dosis mínima adecuada de Fentanilo Matrix Zentiva en función de la respuesta y de los requerimientos analgésicos suplementarios (ver sección 4.4).

Conversión en potencia equianalgésica

1.    Calcular las necesidades analgésicas de las 24 horas previas.

2.    Convertir esta cantidad en dosis equianalgésica de morfina oral usando la Tabla 1. Todas las dosis intramusculares y orales en este diagrama se consideran equivalentes, en efecto analgésico, a 10 mg de morfina intramuscular.

3. Para derivar la dosis de Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico que se corresponde con la dosis de morfina equianalgésica, calculada a las 24 horas, utilizar la tabla 2 de conversión de dosis o tabla 3 como sigue:

La Tabla 2 es para pacientes adultos que han sido estabilizados con morfina oral u otros opioides de liberación intermedia a lo largo de varias semanas y que necesitan rotación opioide (relación de conversión de morfina oral a fentanilo transdérmico aproximadamente equivalente a 150:1)

La Tabla 3 es para los pacientes adultos altamente tolerantes a opioides que han estado en un régimen de opioide estable y bien tolerado durante un largo período, y que necesitan la rotación de opioide (relación de conversión de morfina oral a fentanilo transdérmico aproximadamente equivalente a 100:1).

Las Tablas 2 y 3 no se deben usar para convertir fentanilo transdérmico a otro tratamiento opioide.

Tabla 1: Conversión en potencia equianalgésica

Nombre del fármaco	Dosis equianalgésica (mg)
	IM*	oral
morfina	10	30-40 (asumiendo dosis repetidas)**
hidromorfina	1,5	7,5
metadona	10	20
oxicodona	15	30
levorphanol	2	4
oximorfina	1	10 (rectal)
diamorfina	5	60
petidina	75	---
codeina	130	200
bupremorfina	0,4	0,8 (sublingual)

*Basado en estudios de dosis única en los que la dosis intramuscular de cada fármaco que se lista se comparó con morfina para establecer la potencia relativa. Dosis orales son aquellas recomendadas cuando se cambia de una vía parenteral a una vía oral.

**La potencia oral/intramuscular para morfina se basa en la experiencia clínica, en pacientes con dolor crónico.

Referencia: Adaptado de Foley KM. El tratamiento del dolor de cáncer. NEJM 1985; 313 (2): 84-95, con actualizaciones.

Tabla 2: Dosis de inicio recomendada de Fentanilo Matrix Zentiva basada en la dosis diaria oral de morfina¹ (para pacientes estabilizados con morfina oral u opioide de liberación inmediata durante varias semanas y que necesitan rotación opioide)__

Morfina oral de 24 horas	Parche transdérmico de fentanilo
(mg/día)	(microgramos/h)
<135	25
135 - 224	50
225 - 314	75
315 - 404	100
405 - 494	125
495 - 584	150
585 - 674	175

675 - 764	200
765 - 854	225
855 - 944	250
945 - 1034	275
1035 - 1124	300

'En ensayos clínicos, esos rangos de dosis diaria de morfina oral se usaron como base para la conversión a fentanilo parche transdérmico.

Table 3: Dosis de inicio recomendada de Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico basada en la dosis diaria oral de morfina (para pacientes estabilizados con morfina oral u opioide de liberación inmediata durante largos periodos y que necesitan rotación opioide)

Morfina oral de 24 horas	Dosis de parche transdérmico de fentanilo
(mg/día)	(microgramos/h)
<44	12,5
45-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

La terapia previa con analgésicos debe ir reduciéndose gradualmente desde la aplicación del primer parche hasta que se alcance el efecto analgésico con Fentanilo Matrix Zentiva. Tanto para los pacientes tolerantes a los opioides fuertes como para los pacientes no tratados previamente con opioides, la evaluación inicial del efecto analgésico de Fentanilo Matrix Zentiva no debe hacerse hasta que el parche haya sido usado durante 24 horas debido al incremento gradual de la concentración sérica de fentanilo hasta ese momento.

Ajuste de la dosis y tratamiento de mantenimiento

El parche de Fentanilo Matrix Zentiva se debe sustituir cada 72 horas. La dosis se debe ajustar individualmente hasta que se obtenga un equilibrio entre eficacia analgésica y tolerabilidad. En pacientes que experimentan un marcado descenso en un periodo de 48-72 horas tras la aplicación, puede ser necesaria la sustitución de fentanilo después de 48 horas. Si al final del periodo de aplicación inicial la analgesia es insuficiente, la dosis puede aumentarse. El ajuste de la dosis, cuando sea necesario, normalmente se debe realizar en los siguientes etapas de valoración desde 25 microgramos/h hasta 75 microgramos/h: 25 microgramos/h, 37,5 microgramos/h, 50 microgramos/h, 62,5 microgramos/h y 75 microgramos/h; por lo tanto el ajuste de dosis debe realizarse normalmente en incrementos de 25 microgramos/hora, aunque se deben tener en cuenta los requisitos analgésicos (90 mg/día morfina oral ~ Fentanilo Matrix Zentiva 25 microgramos/h) yel estado de dolor del paciente. Para alcanzar la dosis deseada se puede utilizar más de un parche de Fentanilo Matrix Zentiva. Los pacientes pueden requerir dosis complementarias periódicas de un analgésico de acción rápida para el dolor persistente. Se deben

considerar métodos adicionales o alternativos de analgesia o la administración alternativa de opioides cuando la dosis de Fentanilo Matrix Zentiva supere los 300 microgramos/hora.

Interrupción del parche transdérmico de fentanilo

Si es necesaria la interrupción de Fentanilo Matrix Zentiva, cualquier sustitución por otros opioides debe ser gradual, comenzando con una dosis baja y aumentándola lentamente. Esto es debido aquellas concentraciones de fentanilo disminuyen gradualmente tras la retirada de Fentanilo Matrix Zentiva, las concentraciones séricas de fentanilo tardan 17 horas o más en disminuir un 50% (ver sección 5.2). Como regla general, la interrupción de la analgesia con opioides debe ser gradual, con el fin de prevenir los síntomas de abstinencia.

Es posible que se produzcan síntomas de abstinencia (ver sección 4.8) en algunos pacientes después de la conversión o ajuste de dosis.

No se debe usar la tabla 2 y 3 para cambiar de un tratamiento con Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico a otras terapias para evitar una sobreestimación de la nueva dosis analgésica y que potencialmente cause sobredosis.

Uso en pacientes de edad avanzada

Los datos de estudios con fentanilo por vía intravenosa sugieren que en los pacientes de edad avanzada puede verse reducido el aclaramiento, verse prolongada la vida media y pueden ser más sensibles al medicamento que los pacientes jóvenes. Pacientes de edad avanzada, pacientes caquéticos o debilitados deben ser vigilados cuidadosamente para detectar posibles signos de toxicidad por fentanilo y reducir la dosis si es necesario (ver sección 5.2).

Población pediátrica

Niños de 16 años en adelante: seguir la dosis de adultos Niños desde 2 a 16 años:

Fentanilo Matrix Zentiva sólo debe ser administrado a pacientes pediátricos tolerantes a opiodies (edades de 2 a 16 años) que estén recibiendo al menos 30 mg equivalente de morfina por vía oral al día. Para cambiar en pacientes pediátricos el tratamiento de opioides orales a Fentanilo Matrix Zentiva, consultar la Tabla 4 Dosis recomendada de Fentanilo Matrix Zentiva en base a la dosis oral diaria de morfina.

Tabla 4: Dosis recomendada de Fentanilo Matrix Zentiva basada en la dosis oral diaria de morfina¹

Morfina Oral 24 Horas (mg/día)_	Fentanilo Matrix Zentiva (microgramos/hora)
Para pacientes pedriáticos2
30-44	12
45-134	25

'En ensayos clínicos, estos intervalos de dosis diaria oral de morfina fueron utilizados como base para hacer la conversión a parches transdérmicos de fentanilo

²La conversión a dosis de Fentanilo Matrix Zentiva mayores de 25 microgramos/h es la misma para adultos y pacientes pediátricos

Para los niños que reciben más de 90 mg de morfina oral al día, solamente se dispone de información limitada de los ensayos clínicos. En los estudios pediátricos, la dosis requerida de Fentanilo Matrix Zentiva se calculó de manera conservadora: 30 mg a 44 mg de morfina oral al día o su dosis equivalente de opiáceo, se reemplazaron por un parche de Fentanilo Matrix Zentiva de 12 microgramos/hora. Debe resaltarse que este esquema de conversión para los niños solamente se aplica al cambio de morfina oral (o su equivalente) a parches de Fentanilo Matrix Zentiva. El esquema de conversión no debe utilizarse para hacer la conversión de Fentanilo Matrix Zentiva a otros opioides, ya que podría producirse una sobredosis.

El efecto analgésico de la primera dosis de Fentanilo Matrix Zentiva no será óptimo dentro de las primeras 24 horas. Por tanto, durante las primeras 12 horas tras el cambio a parches transdérmicos de Fentanilo Matrix Zentiva, el paciente debe recibir la dosis habitual previa de analgésicos. En las siguientes 12 horas, estos analgésicos deben administrarse en función de la necesidad clínica.

Dado que los niveles máximos de fentanilo se alcanzan tras 12 ó 24 horas de tratamiento, se recomienda monitorizar las reacciones adversas del paciente, que pueden incluir hipoventilación, por lo menos durante las primeras 48 horas posteriores al inicio del tratamiento con Fentanilo Matrix Zentiva o tras el ajuste de la dosis (ver también sección 4.4).

Mantenimiento y ajuste de la dosis

Si el efecto analgésico de Fentanilo Matrix Zentiva es insuficiente, debe administrarse un suplemento de morfina o de otro opiáceo de corta duración. Teniendo en cuenta las necesidades adicionales de analgesia y el grado de dolor del niño, puede decidirse incrementar la dosis. Los ajustes de dosis deben hacerse en etapas de 12 microgramos/hora.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, incluidos en la sección 6.1.

•    Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico es una preparación de liberación sostenida indicada para el tratamiento del dolor crónico intratable y está contraindicado en dolor agudo o postoperatorio, ya que no hay posibilidad de ajuste de dosis durante el uso a corto plazo, y existe posibilidad de depresión respiratoria grave o amenazante para la vida.

•    Deterioro grave del sistema nervioso central.

•    Depresión respiratoria severa.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que hayan experimentado reacciones adversas graves, se deben monitorizar durante al menos 24 horas tras la retirada del parche de Fentanilo Matrix Zentiva, o más, mientras persista la sintomatología, debido a que la concentración sérica de fentanilo disminuye de forma gradual, alcanzándose la reducción de aproximadamente el 50 % a las 17 horas (Rango 13-22) siguientes (ver sección 5.2).

Fentanilo Matrix Zentiva debe mantenerse fuera de la vista de los niños en todo momento antes y después de su uso.

No corte los parches de Fentanilo Matrix Zentiva. Un parche que haya sido dividido, cortado o dañado de cualquier manera no debe ser utilizado.

El uso de Fentanilo Matrix Zentiva en pacientes no tratados previamente con opioides se ha asociado con casos muy raros de depresión respiratoria significativa y / o muertes cuando se utiliza como terapia

opioide inicial. Existe la posibilidad de hipoventilación grave o amenazante para la vida, incluso si la dosis más baja de Fentanilo Matrix Zentiva se utiliza para iniciar la terapia en pacientes no tratados previamente con opioides. Se recomienda que Fentanilo Matrix Zentiva se utilice en pacientes que han demostrado tolerancia a los opioides (ver sección 4.2).

Cuando Fentanilo Matrix Zentiva se administra para el dolor crónico intratable que requerirá un tratamiento prolongado, se recomienda que el médico defina los resultados del tratamiento en relación con el alivio del dolor y la mejora funcional, de acuerdo con las guías de tratamiento del dolor definidas localmente. Médico y paciente deben ponerse de acuerdo para interrumpir el tratamiento si no se cumplen estos objetivos.

Depresión respiratoria

Como ocurre con todos los opioides potentes, algunos pacientes pueden experimentar depresión respiratoria significativa con Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico-, deben vigilarse esos efectos en los pacientes. La depresión respiratoria puede persistir tras la retirada del parche. La incidencia de depresión respiratoria aumenta al incrementarse la dosis de fentanilo (ver sección 4.9). Los medicamentos con actividad en el SNC pueden incrementar la depresión respiratoria (ver sección 4.5).

El síndrome serotoninérgico

Se recomienda precaución cuando Fentanilo Matrix Zentiva se administra junto con fármacos que afectan a los sistemas de neurotransmisión serotoninérgica. El desarrollo de un síndrome serotoninérgico amenazante para la vida puede ocurrir con el uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos tales como los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) e Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Norepinefrina (IRSN), así como con medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina (incluyendo Inhibidores de la Monoamino-oxidasa [IMAOs]). Esto puede ocurrir dentro de la dosis recomendada.

El síndrome serotoninérgico puede incluir cambios del estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), anormalidades neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, falta de coordinación, rigidez), y / o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea).

Si se sospecha de síndrome serotoninérgico, debe considerarse la interrupción rápida de Fentanilo Matrix Zentiva.

Enfermedad pulmonar crónica

Fentanilo como otros opioides puede tener reacciones adversas más graves en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad pulmonar, en tales pacientes los opioides pueden disminuir el impulso respiratorio y aumentar la resistencia de las vías respiratorias.

Dependencia farmacológica y potencial de abuso

Pueden desarrollarse tolerancia, dependencia física y psicológica tras la administración repetida de opioides tales como fentanilo. La adicción iatrogénica tras la administración de opioides es rara. Aquellos pacientes con una historia de drogodependencia/abuso del consumo de alcohol tendrán mayor riesgo de desarrollar dependencia al tratamiento con opioides. Los pacientes con mayor riesgo de abusar del consumo de opioides pueden todavía ser tratados de forma apropiada con formulaciones de liberación modificada de opiáceos; de todas maneras, estos pacientes deben ser monitorizados para detectar posibles signos de mal uso, abuso o adicción. Fentanilo, como otros opioides, puede suscitar un uso abusivo. El abuso o el mal uso intencionado de Fentanilo Matrix Zentiva puede derivar en sobredosis y/o muerte.

Hipertensión intracraneal aumentada

Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico- debe usarse con precaución en pacientes que puedan ser especialmente susceptibles a los efectos intracraneales de la retención de CO₂, como, por ejemplo, los que tengan evidencia de hipertensión intracraneal, trastornos de la conciencia o coma.

Fentanilo Matrix Zentiva debe usarse con precaución en pacientes con tumores cerebrales.

Enfermedades cardíacas

Los opioides pueden causar hipotensión, especialmente en pacientes con hipovolemia aguda. La hipotensión sintomática subyacente y/o la hipovolemia deben corregirse en los pacientes antes de comenzar el tratamiento con parches transdérmicos de fentanilo.

Fentanilo puede producir bradicardia y debe por tanto administrarse con precaución en pacientes con bradiarritmias.

Insuficiencia hepática

Debido a que fentanilo se metaboliza a metabolitos inactivos en el hígado, la insuficiencia hepática puede retrasar su eliminación. Si los pacientes con trastornos hepáticos reciben Fentanilo Matrix Zentiva, deben ser observados cuidadosamente en lo referente a signos de toxicidad por fentanilo y reducir la dosis de Fentanilo Matrix Zentiva en caso necesario (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

Se excreta menos del 10% de fentanilo inalterado por el riñón y a diferencia de la morfina, no se conocen metabolitos activos que se eliminen por el riñón. Si los pacientes con insuficiencia renal reciben fentanilo por vía transdérmica, deben ser vigilados con cuidado en busca de signos de toxicidad por fentanilo y reducir la dosis en caso necesario (ver sección 5.2).

Pacientes con fiebre/ calor externo

Un modelo farmacocinético sugiere que las concentraciones séricas de fentanilo pueden incrementar en un tercio si la temperatura de la piel aumenta hasta los 40°C.

Debido a esto, los pacientes con fiebre deben ser monitorizados para detectar efectos adversos y debe ajustarse la dosis de Fentanilo Matrix Zentiva si fuera necesario.

Los aumentos de temperatura pueden afectar potencialmente a la liberación de fentanilo del parche resultando en una posible sobredosis y muerte. Un ensayo clínico farmacológico llevado a cabo en sujetos adultos sanos ha mostrado que la aplicación de calor en el sistema de Fentanilo Matrix Zentiva incrementa los valores medios de la AUC en un 120% y de la C_max en un 61%.

Todos los pacientes deben ser advertidos de que se evite la exposición directa de la zona de aplicación de Fentanilo Matrix Zentiva a fuentes de calor como compresas calientes, botellas de agua caliente, mantas eléctricas, camas de agua caliente, lámparas de calor o bronceado, exposición intensa al sol, baños calientes prolongados, saunas o spa de hidromasaje caliente, mientras lleven puesto el parche, ya que existe la posibilidad de incrementos de la liberación de fentanilo del parche dependientes de la temperatura.

Interacciones con otros medicamentos Interacciones con inhibidores del CYP3A4:

El uso concomitante de fentanilo con inhibidores del citocromo P450 3A4 (p. ej. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, troleandromicina, claritromicina, eritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamilo, diltiazem y amiodarona) puede derivar en un incremento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo, lo cual podría aumentar o prolongar los efectos tanto adversos como terapéuticos, y puede producir una depresión respiratoria severa. En esta situación, se debe observar y cuidar al paciente de manera especial.

Consecuentemente, el uso concomitante de fentanilo transdérmico e inhibidores del citocromo P450 3A4 no se recomienda salvo si el paciente se encuentra estrechamente monitorizado. Los pacientes, especialmente aquellos que estén bajo tratamiento con fentanilo e inhibidores del CYP3A4, deben ser monitorizados para detectar signos de depresión respiratoria y debe ajustarse la dosis si fuera necesario.

Exposición accidental al parche

La transferencia accidental de un parche de fentanilo a la piel de una persona sin parche (especialmente un niño), mientras que comparten una cama o al estar en contacto con un paciente con parche, puede dar lugar a una sobredosis de opioides para la persona sin parche. Los pacientes deben ser advertidos de que si se produce la transferencia accidental parche de fentanilo, debe ser retirado inmediatamente (ver sección 4.9).

Uso en pacientes de edad avanzada

Los datos obtenidos en estudios con fentanilo intravenoso indican que los pacientes ancianos pueden experimentar una reducción en el aclaramiento, una prolongación de la semivida del fármaco y pueden ser más sensibles al fármaco que los pacientes más jóvenes. Si los pacientes de edad avanzada reciben Fentanilo Matrix Zentiva, deben ser vigilados con cuidado en busca de signos de toxicidad por fentanilo y, en caso necesario, debe reducirse la dosis (ver sección 5.2).

Sistema gastrointestinal

Los opioides aumentan el tono y disminuyen las contracciones de propulsión del músculo liso del tracto gastrointestinal. La prolongación resultante en el tiempo de tránsito gastrointestinal puede ser responsable del efecto astringente de fentanilo. Los pacientes deben ser advertidos sobre las medidas para prevenir el estreñimiento y debe considerarse el uso de laxantes profilácticos. Debe tenerse precaución adicional en pacientes con estreñimiento crónico. Si se sospecha o está presente íleo paralítico, el tratamiento con Fentanilo Matrix Zentiva debe retirarse.

Pacientes pediátricos

Fentanilo transdérmico no debe administrarse a pacientes pediátricos sin tratamiento previo con opioides (ver sección 4.2). Existe la posibilidad de producirse hipoventilación grave o con riesgo para la vida independientemente de la dosis de fentanilo transdérmico administrada (ver Tabla 2 en sección 4.2).

El fentanilo transdérmico no se ha estudiado en niños menores de 2 años y por tanto, no se debe usar en esos niños. Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico debe ser administrado solamente a niños de 2 años o mayores, tolerantes a los opioides (ver sección 4.2).

Para prevenir una ingestión accidental por niños, elija con precaución el lugar de la aplicación de Fentanilo Matrix Zentiva (ver secciones 4.2 y 6.6) y controle cuidadosamente la la adhesión del parche.

Eliminación del parche

Los parches usados pueden contener residuos significativos del principio activo. Por tanto, Después de la eliminación, los parches usados deben doblarse firmemente en su mitad, con los lados adhesivos hacia dentro, de modo que el adhesivo no está expuesto, y luego desecharse de manera segura y fuera del alcance de los niños de acuerdo con las instrucciones del envase

Lactancia

Como fentanilo se excreta en la leche materna, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Fentanilo Matrix Zentiva (ver también sección 4.6).

Pacientes con miasternia gravis

Pueden ocurrir reacciones no-epilépticas (mio)clónicas. Se debe tener precaución al tratar pacientes con miastenia gravis.

Uso en deportistas:

El uso de parches de fentanilo puede conducir a una prueba de dopaje positivo. El uso de parches de fentanilo como agente de dopaje puede ser peligroso para la salud.

Uso concomitante de agonistas/antagonistas mezclados

El uso concomitante de buprenorfina, nalbufina o pentazocina no está recomendado (ver también sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El empleo concomitante de otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo opioides, sedantes, ansiolíticos, hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, antipsicóticos, relajantes musculares, antihistamínicos sedantes y bebidas alcohólicas puede producir efectos depresores aditivos; hipoventilación, hipotensión y sedación profunda, se puede producir coma o muerte. Por lo tanto, el uso de cualquiera de los fármacos concomitantes mencionados anteriormente requiere un especial cuidado y observación.

Fentanilo, un medicamento de aclaramiento elevado, se metaboliza rápida y extensamente principalmente por el CYP3A4. El uso concomitante de fentanilo transdérmico con inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por ejemplo, ritonavir, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamilo, diltiazem y amiodarona) puede resultar en un aumento en las concentraciones plasmáticas de fentanilo, lo que podría aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los adversos, y puede causar depresión respiratoria grave. En esta situación, el especial cuidado y observación del paciente son apropiados. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores del CYP3A4 y fentanilo transdérmico, a menos que el paciente esté estrechamente vigilado (ver sección 4.4).

El uso concomitante con inductores del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) puede resultar en una disminución de las concentraciones plasmáticas de fentanilo y una disminución del efecto terapéutico. Esto puede requerir un ajuste de la dosis de fentanilo transdérmico. Después de detener el tratamiento con un inductor de CYP3A4, los efectos del inductor disminuyen gradualmente y puede resultar en un aumento de la concentración plasmática de fentanilo, que podría aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los adversos, y puede causar depresión respiratoria grave. En esta situación, se deben hacer si se justifica, una vigilancia cuidadosa y ajuste de dosis.

Uso concomitante de agonistas/antagonistas mezclados

No se recomienda el empleo concomitante con buprenorfina, nalbufina o pentazocina, ya que presentan una alta afinidad por los receptores opioides con una actividad intrínseca relativamente baja y por lo tanto, antagonizan parcialmente el efecto analgésico del fentanilo y pueden inducir síntomas de retirada en pacientes dependientes de opioides (ver también sección 4.4).

Inhibidores de laMAO (IMAO):

No se recomienda el uso de fentanilo en pacientes que requieren la administración concomitante de un IMAO. Se ha informado de interacciones graves e impredecibles con IMAOs, incluyendo potenciación de los efectos de los opioides o de los efectos serotoninérgicos. Por tanto, no debe usarse fentanilo durante los 14 días posteriores a la discontinuación del tratamiento con IMAOs

Medicamentos serotoninérgicos

La administración concomitante de fentanilo transdérmico con un agente serotoninérgico, como un Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina (ISRS) o un Inhibidor de la Recaptación de Serotonina Norepinefrina (ISRS) o Inhibidores de la Monoamino-oxidasa (IMAO), puede aumentar el riesgo del síndrome de serotonina, un estado potencialmente peligroso para la vida.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No hay datos adecuados del uso de Fentanilo Matrix Zentiva en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado alguna toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). El riesgo potencial para los seres humanos es desconocido, aunque en otras formulaciones se ha observado que fentanilo administrado como anestésico vía intravenosa pasa a través de la placenta en el embarazo humano temprano. Se ha observado el síndrome de retirada neonatal en recién nacidos, con uso crónico materno de Fentanilo Matrix Zentiva durante el embarazo. Fentanilo no se debe utilizar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

No se debe utilizar fentanilo durante el parto porque no debe usarse para el tratamiento del dolor agudo o postoperatorio (ver sección 4.3 y 4.4).

Además, ya que pasa a través de la placenta, el uso de Fentanilo Matrix Zentiva durante el parto puede resultar en depresión respiratoria en el recién nacido.

Fentanilo es excretado en la leche materna y puede causar sedación y depresión respiratoria en el lactante. Por tanto, debe interrumpirse la lactancia materna durante el tratamiento con Fentanilo Matrix Zentiva hasta pasadas como mínimo 72 horas tras la eliminación del parche.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Fentanilo Matrix Zentiva puede disminuir la habilidad mental y/o física requerida para llevar a cabo labores potencialmente peligrosas tales como conducir un coche o manejar máquinas

4.8    Reacciones adversas

La seguridad de fentanilo fue evaluada en 1854 sujetos adultos y pediátricos que participaron en 11 ensayos clínicos (doble ciego con fentanilo [placebo o control activo] y/o fentanilo abierto [sin control o control activo] usado para el tratamiento de dolor crónico maligno o no maligno. Estos sujetos tomaron al menos una dosis de fentanilo y proporcionaron datos de seguridad. Basados en el pool de datos de seguridad de estos ensayos clínicos, las reacciones adversas al medicamento (RAM) más comúnmente notificadas (es decir >10% de incidencia) fueron (en % de incidencia): náuseas (35,7%), vómitos (23,2%), estreñimiento (23,1%), somnolencia (15,0%), mareo (13,1%) dolor de cabeza (11,8%) e insomnio (10.2%).

Las RAM notificadas por el uso de fentanilo a partir de estos ensayos clínicos, incluyendo las RAM mencionadas anteriormente, y de la experiencia post-comercialización se enumeran aquí debajo en la tabla A.

Se utilizan las siguientes frecuencias para describir las reacciones adversas:

Muy frecuentes (>1/10),

Frecuentes (>1/100, a <1/10),

Poco frecuentes (>1/1000, a <1/100),

Raras (>1/10.000, a <1/1000),

Muy raras (<1/10.000),

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles de ensayos clínicos)

Tabla A: reacciones adversas en Adultos y Población Pediátrica

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia Categoría	Reacción adversa al Medicamento
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad
	No conocida	Shock anafiláctico, reacción anafiláctica, reacción anafilactoide
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Anorexia
Trastornos psiquiátricos	Muy frecuentes	Insomnio, somnolencia
	Frecuentes	Sedación Depresión, ansiedad, estado de confusión, alucinaciones
	Poco frecuentes	Agitación, desorientación, estado de euforia
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	, mareo, dolor de cabeza
	Frecuentes	Temblor, parestesia
	Poco frecuentes	Hipoestesia, convulsiones (incluyendo convulsiones clónicas y convulsiones gran-mal), Amnesia, Trastorno del habla, Disminución del nivel de consciencia, Pérdida de consciencia
	Muy raras	Ataxia
Trastornos oculares	Poco frecuentes	Visión borrosa
	Raras	Miosis
	Muy raras	Ambliopía
Trastornos del oído y del laberinto	Frecuentes	Vértigo
Trastornos cardiacos	Frecuentes	Palpitaciones, taquicardia
	Poco frecuentes	Bradicardia, cianosis
	Raras	Arritmia
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión
	Poco frecuentes	Hipotensión
	Raras	Vasodilatación
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Disnea
	Poco frecuentes	Depresión respiratoria, distrés respiratorio
	Raras	Apnea, hipoventilación
	Frecuencia no conocida	Bradipnea
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Náuseas, vómitos, estreñimiento
	Frecuentes	Diarrea, sequedad bucal, dolor abdominal, dolor abdominal superior, dispepsia
	Poco frecuentes	Íleo

	Raras	Subileo”, hipo
	Muy raras	Flatulencia dolorosa
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Hiperhidrosis, prurito, erupción, eritema
	Poco frecuentes	Eccema, dermatitis alérgica, trastornos de la piel, dermatitis, dermatitis de contacto
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes	Espasmos musculares
	Poco frecuentes	Contracciones musculares
Trastornos renales y urinarios	Frecuentes	Retención urinaria
	Muy raras	Oliguria, cistalgia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Poco frecuentes	Disfunción eréctil, disfunción sexual
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Fatiga, edema periférico, astenia, sensación de frío, malestar general
	Poco frecuentes	Reacción en lugar de aplicación, hipersensibilidad en el lugar de aplicación, enfermedad de tipo gripal, sensación de cambio en la temperatura corporal, síndrome de retirada, pirexia
	Raras	Dermatitis en el lugar de aplicación, eccema en el lugar de aplicación

Sujetos pediátricos

El perfil de los efectos adversos en niños y adolescentes tratados con fentanilo transdérmico fue similar al observado en adultos. No se identificaron riesgos en pacientes pediátricos más allá de los esperados con el uso de opioides para el alivio del dolor asociado a enfermedad grave y no ha aparecido ningún riesgo pediátrico específico asociado al uso de fentanilo transdérmico en niños de 2 años de edad cuando se ha usado según las indicaciones.

Se han notificado en estudios clínicos pediátricos efectos adversos muy frecuentes como fiebre, vómitos y náuseas.

La seguridad de fentanilo parche transdérmico se evaluó en 289 sujetos pediátricos (<18 años) que participaron en 3 ensayos clínicos para el manejo del dolor crónico o continuo de origen canceroso o no canceroso. Estos sujetos tomaron al menos una dosis de fentanilo parche transdérmico y proporcionaron datos de seguridad. Aunque los criterios de inscripción para los estudios pediátricos limitó la inscripción a los sujetos, que eran como mínimo de 2 años de edad, 2 sujetos en estos estudios recibieron su primera dosis de fentanilo parche transdérmico a una edad de 23 meses.

En base a los datos de seguridad agrupados de estos 3 ensayos clínicos en pacientes pediátricos, las reacciones adversas a medicamentos (RAM) más comúnmente notificadas (es decir, > 10% de incidencia) fueron (con % de incidencia): vómitos (33,9%), náuseas (23,5%), dolor de cabeza (16,3%), estreñimiento (13,5%), diarrea (12,8%), y el prurito (12,8%). La tabla B muestra los RAMs notificados con sujetos pediátricos tratados con fentanilo parche transdérmico, en los ensayos clínicos antes mencionados.

Las reacciones adversas para la población pediátrica se presenta en la Tabla B se asignan a categorías de frecuencia que utilizan las mismas convenciones que se utilizan para la tabla A.

Table B: Las reacciones adversas al medicamento en Sujetos Pediátricos en ensayos clínicos

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia Categoría	Reaciones adversas al medicamento
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuente	Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuente	Anorexia
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Insomnio, Somnolencia, Ansiedad, Depresión, Alucinación
	Poco frecuente	Estado Confusional
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Dolor de Cabeza
	Frecuentes	Mareo, Temblor, Hipoestesia
	Poco frecuente	Parestesia
Trastornos oculares	Poco frecuente	Miosis
Trastornos del oído y del laberinto	Poco frecuente	Vértigo
Trastornos cardiacos	Poco frecuente	Cianosis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuente	Depresión respiratoria
Trastornos gastrointestinales	Muy Frecuentes	Vómitos, Nausea, Estreñimiento, Diarrea
	Frecuentes	Dolor Abdominal, Dolor Abdominal Superior, Sequedad de boca
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Prurito
	Frecuentes	Erupción, Hiperhidrosis, Eritema
	Poco frecuentes	Dermatitis de contacto, Trastorno Cutaneo, Dermatitis Alérgica, Eccema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuente	Espasmos Musculares
Trastornos renales y urinarios	Frecuente	Retención urinaria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Edema Periférico, Fatiga, Reacción en el lugar de aplicación, Astenia
	Poco frecuentes	Síndrome de Retirada, Enfermedad de tipo gripal

Como con otros analgésicos opioides, se puede desarrollar tolerancia, dependencia física y dependencia psicológica, con el uso repetido de fentanilo (ver sección 4.4).

Síntomas de abstinencia de opiáceos (como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y escalofríos) son posibles en algunos pacientes después de la conversión desde su analgésico opioide previo al parche transdérmico de fentanilo o si el tratamiento se interrumpe repentinamente (ver sección 4.2).

Se han notificado casos de recién nacidos que sufren síndrome de retirada neonatal cuando las madres usaron crónicamente fentanilo parche transdérmico durante el embarazo (ver sección 4.6).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https//www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Las manifestaciones de la sobredosis de fentanilo son una extensión de sus acciones farmacológicas, siendo el efecto adverso más grave es la depresión respiratoria.

Tratamiento

Como medida inmediata para el tratamiento de la depresión respiratoria, se retirará el parche y se provocará la estimulación física y verbal del paciente. Estas acciones pueden seguirse con la administración de un antagonista específico de los opioides como la naloxona.

La depresión respiratoria tras una sobredosis puede durar más tiempo que la acción del antagonista opioide.

El intervalo entre las dosis intravenosas del antagonista debe establecerse cuidadosamente por la posible re-narcotización tras la retirada del parche; puede ser necesaria una administración reiterada o una infusión continua de naloxona. La reversión del efecto narcótico puede derivar en un inicio de dolor agudo y liberación de catecolaminas.

Si la situación clínica lo requiere, debe establecerse y mantenerse una vía aérea presumiblemente con una vía orofaríngea o endotraqueal y también debe administrarse oxígeno así como respiración asistida o controlada siempre que sea necesario. Debe mantenerse una temperatura corporal e ingesta de líquidos adecuada.

Si surge una hipotensión severa o persistente, debe tenerse en cuenta la hipovolemia, y debe tratarse con la terapia de líquidos parenteral apropiada.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: derivados de fenilpiperidina, código ATC: N02AB03

Fentanilo es un parche transdérmico que proporciona una liberación continua de fentanilo. Fentanilo es un analgésico opioide con una elevada afinidad al receptor opioide-p.

Pacientes pediátricos

La seguridad de fentanilo transdérmico se evaluó en tres ensayos abiertos en 289 pacientes pediátricos con dolor crónico, de 2 a 18 años, de los cuales, 66 tenían de 2 a 6 años. En estos estudios, se sustituyeron entre 30 a44 mg de morfina oral por día por un Fentanilo Matrix 12 microgramos/hora parches transdérmicos. En 181 pacientes que habían recibido previamente dosis diarias de por lo menos 45 mg por dosis de morfina oral, se administraron dosis de inicio de 25 microgramos/hora y superiores.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Adultos

T Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico, proporciona una liberación sistémica continua de fentanilo durante un período de administración de 72 horas. Fentanilo se libera a una velocidad relativamente constante. El gradiente de concentración existente entre la matriz y la concentración más baja en la piel conlleva la liberación del fármaco.

Tras la aplicación inicial de Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico-, las concentraciones séricas de fentanilo aumentan gradualmente, resultando niveladas generalmente entre las 12 y las 24 horas y

permaneciendo relativamente constantes durante el resto de las 72 horas del período de aplicación. Las concentraciones séricas de fentanilo alcanzadas son proporcionales al tamaño del parche de fentanilo. Tras la segunda aplicación de 72 horas, los pacientes alcanzan una concentración sérica en el estado estacionario, que se mantiene durante aplicaciones sucesivas de un parche del mismo tamaño.

Un modelo farmacocinético ha sugerido que las concentraciones séricas de fentanilo pueden aumentar en un 14% (rango 0-26%) si se aplica un parche nuevo después 24 horas en lugar de la aplicación recomendada de 72 horas.

Distribución

La unión de fentanilo a las proteínas plasmáticas es alrededor del 84 %.

Biotransformación

Fentanilo es un fármaco con un elevado aclaramiento y es rápida y ampliamente metabolizado, en primer lugar por CYP3A4, en el hígado. El principal metabolito, norfentanilo, es inactivo. La piel no parece metabolizar fentanilo liberado transdérmicamente. Esto se determinó en un ensayo con keratinocitos y en estudios clínicos en los que el 92% de la dosis liberada desde el sistema se contabilizó como fentanilo inalterado que aparecía en la circulación sistémica.

Eliminación

Después de que Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico se retiró, las concentraciones séricas de fentanilo disminuyeron gradualmente, aproximadamente un 50% en unas 17 (rango 13-22) horas tras una aplicación de 24 horas. Tras una aplicación de 72 horas, la media de la vida media oscila entre 20-27 horas. La absorción continuada de fentanilo desde la piel es la responsable de la desaparición más lenta del fármaco del suero, en comparación con la que se observa tras la perfusión intravenosa, donde la vida media aparente es aproximadamente 7 (rango 3-12 horas). Fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado. Dentro de las 72 horas de la administración de fentanilo IV, aproximadamente el 75% de la dosis de fentanilo se excreta en la orina, en su mayoría como metabolitos, y en menos de un 10% como fármaco inalterado. Cerca del 9% de la dosis es recuperada en las heces, fundamentalmente como metabolitos. Los valores medios de fracciones no unidas de fentanilo en plasma se estima que entre el 13 y el 21 %.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada

Datos de estudios con fentanilo intravenoso sugieren que los pacientes de edad avanzada y debilitados pueden tener un aclaramiento reducido y una semivida más prolongada y pueden ser más sensibles que los más jóvenes al fármaco. En un estudio realizado con fentanilo parche transdérmico, sujetos de edad avanzada sanos tenían una farmacocinética de fentanilo que no difería significativamente de sujetos jóvenes sanos, aunque las concentraciones máximas séricas tendían a ser más bajas y los valores medios de vida media se prolongaron a 34 horas. Los pacientes de edad avanzada deben observarse cuidadosamente para signos de toxicidad de fentanilo y reducirse la dosis si es necesario (ver sección 4.2).

Pacientes pediátricos

Efectuando ajustes en cuanto al peso corporal, el aclaramiento (l/hora/kg) en los pacientes pediátricos parece ser el 82% superior en los niños entre 2 a 5 años y 25% superior en los de 6 a 10 años al compararlos con los niños de 11 a 16 años, los cuales parecen tener el mismo aclaramiento que los adultos. Estos hallazgos deben tenerse en consideración al determinar las recomendaciones de las dosis para los pacientes pediátricos.

Insuficiencia hepática

En un estudio realizado con pacientes con cirrosis hepática, se evaluaron la farmacocinética de una única

aplicación del parche transdérmico de fentanilo de 50 mg / hora. Aunque T_max y T i_/2 no se alteraron, la C_máx media en plasma y los valores de AUC aumentaron en aproximadamente un 35% y 73%, respectivamente, en estos pacientes. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser observados cuidadosamente para detectar signos de toxicidad por fentanilo parche transdérmico y reducir la dosis de fentanilo si es necesario (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Los datos obtenidos de un estudio de la administración de fentanilo IV en pacientes sometidos a trasplante renal sugieren que el aclaramiento de fentanilo puede reducirse en esta población de pacientes. Si los pacientes con insuficiencia renal reciben fentanilo parche transdérmico, deben ser observados cuidadosamente para detectar signos de toxicidad por fentanilo, reduciendo la dosis si es necesario (ver sección 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

In vitro, fentanilo mostró, al igual que otros analgésicos opioides, efectos mutagénicos en un ensayo de cultivo de células de mamíferos, sólo en concentraciones citotóxicas y junto con activación metabólica. El fentanilo no mostró evidencia de mutagenicidad cuando se probó en estudios en roedores in vivo y ensayos bacterianos.

En un estudio de carcinogenicidad de dos años realizado en ratas, el fentanilo no se asoció con un incremento de incidencia de tumores a dosis subcutáneas de hasta 33 mg / kg / día en hombres y 100 mg / kg / día en mujeres. La exposición total (AUC0-24 h) alcanzado en este estudio fue <40% de lo que probablemente se puede obtenerse clínicamente en la concentración de dosis más alta, de fentanilo parche transdérmico 100 mcg / h, debido a las concentraciones plasmáticas máximas toleradas en ratas.

El fentanilo se evaluó para efectos sobre el desarrollo fetal en ratas y conejos. Algunas pruebas en ratas demostraron una reducción de la fertilidad así como de la mortalidad embrionaria y retrasos transitorios en el desarrollo. Estos hallazgos fueron relacionados con la toxicidad materna y no un efecto directo del fármaco en el desarrollo del embrión. Estos cambios se observaron en las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario (Css equivalentes a, rat / Css, humano = 1,1) y exposiciones diarias ligeramente mayores (AUC0-24, rat / AUC0-24, humano = 1,5) que los observados en la clínica después de el uso del parche de 100 mcg / h. No se observaron efectos en el conejo, donde se alcanzó una concentración plasmática máxima de 6,6 veces la concentración plasmática de fentanilo en estado estacionario humano. La relación de la exposición diaria (AUC4-24, conejo / AUC0-24, humana = 1,1) fue equivalente a los observados en la clínica después del uso del parche 100 mcg / h. No hubo evidencia de efectos teratogénicos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Adhesivo:

Matriz adhesiva de poliacrilato

Lámina protectora:

Lámina de polipropileno Tinta de impresión azul

Hoja desplegable:

Lámina de polietileno tereftalato (siliconizado)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

18 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cada parche transdérmico está acondicionado en una bolsa/sobre individual. El sobre consta de un laminado con los siguientes materiales en capas de fuera hacia dentro: papel recubierto, lámina de polietileno de baja densidad, lámina de aluminio, Surlyn (copolímero termoplástico de ácido etileto-metacrílico).

Envase con 5, 7, 10,14 ó 20 parches transdérmicos

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Por favor consultar sección 4.2 para consultar las instrucciones sobre cómo aplicar el parche. No hay datos de seguridad y farmacocinética disponibles para otros lugares de aplicación.

Tras su retirada, el parche usado debe doblarse por la mitad con la cara adhesiva hacia dentro para que el adhesivo no quede expuesto, introducirlo en el sobre original y luego desecharlo de forma segura fuera del alcance de los niños.. Los parches no utilizados deben ser devueltos a la farmacia del hospital.

Lavar las manos con agua solo después de aplicar o retirar el parche.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Zentiva, k.s.

U kabelovni 130,

10237 Praga 10 República Checa

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

71.479

an

Enero 2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2015