FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ezetimiba Zentiva 10 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 79.00 mg de lactosa monohidrato Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido.

Comprimidos de color blanco, con forma oblonga y con una longitud aproximada de 8.10 mm y con un grosor aproximado de 4.10 mm, planos por ambas caras.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia primaria Ezetimiba Zentiva, administrado concomitantemente con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina), está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar), que no están controlados adecuadamente con una estatina sola. Ezetimiba Zentiva en monoterapia está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) en los que una estatina se considera inadecuada o no se tolera.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo) Ezetimiba Zentiva, administrado concomitantemente con una estatina, está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con HFHo. Los pacientes podrán recibir también otros tratamientos complementarios (por ejemplo, aféresis de las LDL).

No se ha demostrado todavía un efecto beneficioso de Ezetimiba Zentiva sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular

4.2    Posología y forma de administración

El paciente debe seguir una dieta hipolipemiante adecuada, con la que debería continuar durante el tratamiento con Ezetimiba Zentiva.

Posología

La dosis recomendada es un comprimido de Ezetimiba Zentiva 10 mg al día.

Cuando Ezetimiba Zentiva se añade a una estatina, debe continuarse con la administración de la estatina a la dosis de inicio habitual de la misma, o bien continuar con la dosis más alta previamente establecida. En cualquier caso, deben consultarse las instrucciones de uso de la estatina.

Administración con secuestrantes de ácidos biliares

Ezetimiba Zentiva debe tomarse al menos 2 horas antes ó 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.

Uso en pacientes en edad avanzada

No se precisa el ajuste de dosis en pacientes en edad avanzada (Ver sección 5.2).

Población pediátrica

El inicio del tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un especialista.

Niños y adolescentes de 10 años o mayores (estado puberal: varones: Escala de Tanner II o superior; mujeres: al menos un año posterior a la primera menstruación): no se precisa ajuste de dosis (Ver sección 5.2). La experiencia clínica en niños y adolescentes (entre 10 y 17 años de edad) es, sin embargo, limitada.

Cuando Ezetimiba Zentiva se administra junto con estatina en niños, deben consultarse las recomendaciones de dosificación de la estatina.

Niños mayores de 6 años y menores de 10: Hay limitados datos sobre la seguridad y la eficacia en este grupo de edad. (Ver secciones 5.1 y 5.2).

Niños menores de 6 años: No hay datos disponibles sobre el uso de Ezetimiba en este grupo de edad.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de Ezetimiba Zentiva en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con ezetimiba en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de Child Pugh > 9). (Ver secciones 4.4 y 5.2.)

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (Ver sección 5.2).

Forma de administración

La vía de administración es oral. Ezetimiba Zentiva puede administrarse en cualquier momento del día, con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Cuando Ezetimiba Zentiva se administre junto con una estatina, debe consultarse la Ficha Técnica de ese medicamento en particular.

• La administración de Ezetimiba Zentiva junto con una estatina está contraindicada durante el embarazo y la lactancia.

La administración de Ezetimiba Zentiva junto con una estatina está contraindicada en pacientes con hepatopatía activa o elevaciones persistentes y de origen desconocido de las transaminasas séricas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando Ezetimiba Zentiva se administra junto con una estatina, debe consultarse la Ficha Técnica de ese medicamento en particular.

Enzimas hepáticas

En ensayos clínicos controlados en los que se administró ezetimiba junto a una estatina, se observaron elevaciones consecutivas de las transaminasas (> 3x límite superior normal [LSN]). Cuando se administre Ezetimiba Zentiva junto a una estatina, deben realizarse pruebas de función hepática al inicio del tratamiento de acuerdo con recomendaciones de la estatina a este respecto. (Ver sección 4.8).

En un ensayo clínico controlado en el que más de 9.000 pacientes con enfermedad renal crónica fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 20 mg al día Niños y adolescentes de 10 años o mayores (estado puberal(n=4.650) o placebo (n=4.620) (período medio de seguimiento de 4,9 años), la incidencia de elevaciones consecutivas de las transaminasas (> 3 x LSN) fue del 0,7% para ezetimiba en combinación con simvastatina y del 0,6 % para placebo (ver sección 4.8).

Sistema músculo esquelético

En la experiencia post-comercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis tomaban una estatina concomitantemente con Ezetimiba. Sin embargo, se han comunicado muy raramente casos de rabdomiólisis con Ezetimiba en monoterapia y muy raramente con la adición de Ezetimiba a otros fármacos que aumentan el riesgo de rabdomiólisis. Si se sospecha miopatía en base a los síntomas musculares o si se confirma por un nivel de la creatinina fosfoquinasa (CPK) > 10 veces el límite superior normal, Ezetimiba Zentiva, cualquier estatina y cualquiera de estos otros fármacos que el pacientes esté tomando concomitantemente deben interrumpirse inmediatamente. Todos los pacientes que empiecen el tratamiento con Ezetimiba Zentiva deben ser advertidos del riesgo de miopatía y de que deben informar rápidamente si aparecen cualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular sin causa aparente (Ver sección 4.8).

En un ensayo clínico controlado en el que más de 9.000 pacientes con enfermedad renal crónica fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 20 mg al día (n=4.650) o placebo (n=4.620) (período medio de seguimiento de 4,9 años), la incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue del 0,2% para ezetimiba en combinación con simvastatina y del 0,1% para placebo. (Ver sección 4.8)

Insuficiencia hepática

Dado que no se conocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración de Ezetimiba Zentiva (Ver sección 5.2).

Pacientes pediátricos (entre 6 y 17 años de edad)

En un ensayo clínico controlado con placebo de 12 semanas se han evaluado la eficacia y seguridad de ezetimiba en pacientes entre 6 y 10 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar En este grupo de edad, no se han estudiado los efectos de ezetimiba en periodos de tratamiento superiores a 12 semanas (ver secciones 4.2, 4.8, 5.1 y 5.2).

No se ha estudiado ezetimiba en pacientes menores de 6 años de edad. (Ver secciones 4.2 y 4.8).

La eficacia y seguridad de ezitimiba,administrado junto con simvastatina en pacientes entre 10 y 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota, han sido evaluadas en un ensayo clínico en niños adolescentes (escala de Tanner II o superior) y niñas con al menos un año transcurrido desde su primera menstruación.

En este estudio controlado y limitado, generalmente no hubo ningún efecto detectable sobre el crecimiento o la maduración sexual en los varones y mujeres adolescentes y ningún efecto en la duración del ciclo menstrual en las mujeres. Sin embargo, no ha sido estudiado el efecto de ezetimiba sobre el crecimiento y la maduración sexual en periodos de tratamiento superiores a 33 semanas (Ver secciones 4.2 y 4.8).

No ha sido estudiada la eficacia y seguridad de la administración de ezetimiba junto con dosis de simvastatina superiores a 40 mg al día en pacientes pediátricos entre 10 y 17 años de edad.

No se ha estudiado la eficacia y seguridad de la administración de ezetimiba junto con simvastatina en pacientes pediátricos menores de 10 años de edad. (Ver secciones 4.2 y 4.8).

No ha sido estudiada la eficacia a largo plazo de la terapia con ezetimiba en pacientes por debajo de 17 años de edad para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

Fibratos

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de ezetimiba cuando se administra junto con fibratos.

Si se sospecha colelitiasis en un paciente que está recibiendo ezetimiba y fenofibrato, están indicadas exploraciones de la vesícula biliar y este tratamiento deberá interrumpirse (Ver secciones 4.5 y 4.8).

Ciclosporina

Se debe tener precaución cuando se inicia el tratamiento con ezetimiba en pacientes que reciben ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben vigilarse en pacientes que estén recibiendo Ezetimiba Zentiva y ciclosporina (Ver sección 4.5).

Anticoagulantes

Si se añade Ezetimiba Zentiva a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el cociente internacional normalizado (INR) debe ser vigilado apropiadamente (Ver sección 4.5).

Excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

En los estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimiba y fármacos metabolizados por las isoenzimas 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 del citocromo P450 o por la N-acetiltransferasa.

En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinil estradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolam en su administración concomitante. Cimetidina no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administraron concomitantemente.

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos redujo la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta reducción de la tasa de absorción no se consideró clínicamente relevante.

Colestiramina: La administraciónconcomitante de colestiramina redujo el valor medio del área bajo la curva (ABC) de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) aproximadamente un 55 %. Es posible que la reducción adicionalde C-LDL que se produciría al añadir ezetimiba a colestiramina, disminuya como consecuencia de esta interacción (Ver sección 4.2).

Fibratos: En pacientes que están recibiendo ezetimiba y fenofibrato, los médicos deben conocer el posible riesgo de colelitiasis y enfermedad de la vesícula biliar (véanse las secciones 4.4 y 4.8).

Si se sospecha colelitiasis en un paciente que está recibiendo Ezetimiba y fenofibrato, están indicadas exploraciones de la vesícula biliar y este tratamiento deberá interrumpirse (Ver sección 4.8).

La administración concomitante con fenofibrato o genfibrozilo aumenta la concentración total de ezetimiba (aproximadamente 1,5 y 1,7 veces respectivamente).

No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con otros fibratos.

Los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis y producir colelitiasis. En estudios en animales, algunas veces ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar pero no en todas las especies (Ver sección 5.3). No puede excluirse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba.

Estatinas: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes cuando ezetimiba se administró junto con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina: En un estudio, la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba a ocho pacientes sometidos a un trasplante renal con aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min y en tratamiento estable con ciclosporina, produjo un aumento de 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) del área bajo la curva (ABC) media para ezetimiba total en comparación con una población control sana, de otro estudio (n=17) que estaba recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio diferente, se encontró en un paciente con transplante renal e insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otros medicamentos, una exposición a ezetimiba total 12 veces superior a la encontrada en sujetos controles que estaban recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio cruzado de 2 periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días y una dosis única de 100 mg de ciclosporina el día 7, resultó en un aumento medio del 15 % en el ABC de ciclosporina (intervalo del 10 % de descenso al 51 % de aumento), en comparación con los resultados obtenidos tras la administración de una dosis de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administración conjunta de ezetimiba y ciclosporina sobre la exposición a ciclosporina en pacientes con transplante renal. Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con ezetimiba en pacientes que reciben ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben vigilarse en pacientes que estén recibiendo ezetimiba y ciclosporina (Ver sección 4.4).

Anticoagulantes: la administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio en doce varones adultos sanos. Sin embargo, se han recibido notificaciones después de la comercialización de aumento del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaron ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si se añade ezetimiba a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente (Ver sección 4.4).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Ezetimiba Zentiva administrado junto con una estatina está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (Ver sección 4.3). En estos casos, debe consultarse la Ficha Técnica de la estatina.

Embarazo

Solo se debe administrar Ezetimiba Zentiva a mujeres embarazadas si es claramente necesario. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Los estudios en animales sobre el uso de ezetimiba en monoterapia no han demostrado efectos lesivos directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo posnatal (Ver sección 5.3).

Lactancia

No se debe utilizar Ezetimiba Zentiva durante la lactancia. Los estudios en la rata han demostrado que ezetimiba se excreta en la leche. Se desconoce si ezetimiba se elimina en la leche humana.

Fertilidad

Fertilidad:

No hay ensayos clínicos disponibles sobre los efectos de ezetimiba sobre la fertilidad en humanos. Ezetimiba no tuvo efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, a la hora de conducir vehículos o utilizar máquinas, hay que tener en cuenta que se han notificado casos de mareo.

4.8    Reacciones adversas

Estudios clínicos y experiencia post-comercialización

En ensayos clínicos de hasta 112 semanas de duración, se administró 10 mg de ezetimiba al día en monoterapia a 2.396 pacientes, con una estatina a 11.308 pacientes o con fenofibrato a 185 pacientes. Las reacciones adversas eran habitualmente leves y pasajeras. La incidencia global de reacciones adversas fue similar entre ezetimiba y placebo. Del mismo modo, la tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue también comparable entre ezetimiba y placebo.

Ezetimiba administrado en monoterapia o coadministrado con una estatina:

Fueron observadas las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con ezetimiba (N=2.396) con una incidencia superior a placebo (N=1.159) o en pacientes tratados con ezetimiba coadministrado con una estatina (N=11.308) con una incidencia superior a los tratados con una estatina en monoterapia (N=9361). Las reacciones adversas post-comercialización procedían de informes de ezetimiba administrado solo o con una estatina.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático	trombocitopenia	No conocida
Trastornos del sistema inmunológico	hipersensibilidad, incluyendo erupción, urticaria, anafilaxia y angioedema	No conocida
Trastornos psiquiátricos	depresión	No conocida
Trastornos del Sistema Nervioso	mareo;parestesias	No conocida
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	disnea	No conocida
Trastornos gastrointestinales	pancreatitis; estreñimiento	No conocida
Trastornos hepatobiliares	hepatitis; colelitiasis; colecistitis	No conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	eritema multiforme	No conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	mialgia; miopatía/rabdomiólisis (ver sección 4.4)	No conocida
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	astenia	No conocida

Ezetimiba coadministrado con fenofibrato:

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente).

En un estudio multicéntrico, controlado con placebo y doble ciego en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes fueron tratados durante 12 semanas y 576 durante 1 año. En este estudio, 172 pacientes tratados con ezetimiba y fenofibrato completaron las 12 semanas de estudio y 230 pacientes tratados con ezetimiba y fenofibrato (incluyendo 109 que recibieron ezetimiba en monoterapia durante las primeras 12 semanas) completaron el 1 año de estudio. Este estudio no fue diseñado para comparar grupos de tratamiento por acontecimientos poco frecuentes. Las tasas de incidencia (IC 95%) para elevaciones clínicamente significativas (> 3 x LSN, consecutivas) en las transaminasas séricas fueron 4,5 % (1,9; 8,8) y 2,7 % (1,2; 5,4) para fenofibrato en monoterapia y ezetimiba administrado concomitantemente con fenofibrato, respectivamente, ajustadas por exposición al tratamiento. Las tasas de incidencias correspondientes a colecistectomía fueron 0,6 % (0,0; 3,1) y 1,7 % (0,6; 4,0) para fenofibrato en monoterapia y ezetimiba administrado concomitantemente con fenofibrato, respectivamente (véanse las secciones 4.4 y 4.5).

Pacientes pediátricos (entre 6 y 17 años de edad)

En un estudio incluyendo pacientes pediátricos (de 6 a 10 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar (n=138), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (> 3x LSN, consecutivas) en el 1,1% (1 paciente) de los pacientes tratados con ezetimiba en comparación con el 0% en el grupo placebo. No hubo elevaciones de la CPK (>10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía.

En un estudio distinto realizado en pacientes adolescentes (entre 10 y 17 años edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n=248), se observaron elevaciones de la ALT y/o AST (> 3x

LSN, consecutivas) en el 3% (4 pacientes) en el grupo que tomaba ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2% (2 pacientes) en el grupo de monoterapia con simvastatina; estas cifras fueron respectivamente un 2% (2 pacientes) y 0% por elevación de la CPK (> 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía.

Estos estudios no eran adecuados para la comparación de reacciones adversas raras.

Pacientes con Enfermedad Renal Crónica

En el Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (ver sección 5.1), que incluyó a más de 9.000 pacientes tratados con una combinación a dosis fija de ezetimiba 10 mg con simvastatina 20 mg al día (n=4.650) o placebo (n=4.620), los perfiles de seguridad fueron comparables durante un período medio de seguimiento de 4,9 años. En este ensayo, sólo se registraron acontecimientos adversos graves e interrupciones del tratamiento debidos a cualquier acontecimiento adverso. Las tasas de interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos fueron comparables (10,4% en pacientes tratados con ezetimiba en combinación con simvastatina, 9,8% en pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue del 0,2% en pacientes tratados con ezetimiba en combinación con simvastatina y del 0,1% en pacientes tratados con placebo. Las elevaciones consecutivas de las transaminasas (> 3x LSN) se produjeron en el 0,7% de los pacientes tratados con ezetimiba en combinación con simvastatina, en comparación con el 0,6% de pacientes tratados con placebo. En este ensayo, no hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de acontecimientos adversos pre-especificados, incluyendo cáncer (9,4% con ezetimiba en combinación con simvastatina, 9,5% para placebo), hepatitis, colecistectomía o complicaciones de cálculos biliares o pancreatitis.

Valores de laboratorio

En ensayos clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente relevantes de transaminasas séricas (ALT y/o AST > 3 x LSN, consecutivas) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia en los pacientes tratados con ezetimiba junto con una estatina fue del 1,3% y del 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron a colestasis y revirtieron a niveles basales tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con el mismo. (Ver sección 4.4.)

En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CPK > 10 x LSN en 4 de 1674 (0,2 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba en monoterapia frente a 1 de 786 (0,1 %) pacientes a los que se les administró placebo y de 1 de 917 (0,1 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba y una estatina frente a 4 de 929 (0,4 %) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociado a Ezetimiba en comparación con el grupo control correspondiente (placebo o estatina sola). (Ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

En estudios clínicos, la administración de ezetimiba a 15 sujetos sanos a dosis de 50 mg/día durante 14 días, o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante 56 días, fue generalmente bien tolerada. En animales, no se observó toxicidad tras dosis orales únicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones y dosis de 3.000 mg/kg en perros.

Se han comunicado unos pocos casos de sobredosis con ezetimiba; la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas comunicadas no han sido graves. En caso de sobredosis, deberán adoptarsemedidas sintomáticas y de apoyo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos que modifican los lípidos, código ATC: C10A X09

Ezetimiba pertenece a una nueva familia de compuestos hipolipemiantes que inhiben selectivamente la absorción intestinal de colesterol y de otros esteroles de origen vegetal relacionados. Ezetimiba es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que le diferencia de otras familias de agentes hipocolesterolemiantes (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles de origen vegetal). La diana molecular de ezetimiba es el transportador de esterol, el Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la captación intestinal de colesterol y fitoesteroles.

Ezetimiba se localiza en las microvellosidades del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, reduciendo el paso de colesterol desde el intestino al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado y estos diferentes mecanismos juntos proporcionan una reducción complementaria del colesterol. En un ensayo clínico de 2 semanas de duración en el que se incluyeron 18 pacientes con hipercolesterolemia, ezetimiba inhibió la absorción intestinal de colesterol en un 54 % en comparación con el placebo.

Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba para inhibir la absorción de colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción de [14C]-colesterol sin efecto sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinil estradiol o las vitaminas liposolubles A y D.

Los estudios epidemiológicos han demostrado que la morbilidad y mortalidad cardiovasculares varían directamente con el nivel de C-total y de C-LDL e inversamente con el nivel de C-HDL. No ha sido todavía demostrado un efecto beneficioso de Ezetimiba sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

ENSAYOS CLÍNICOS

En ensayos clínicos controlados, ezetimiba tanto en monoterapia como administrado junto con una estatina, redujo significativamente el colesterol total (C-total), el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), la apolipoproteína B (Apo B) y los triglicéridos (TG) y aumentó el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria

En un estudio doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas de duración, se aleatorizaron 769 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban en monoterapia con una estatina y que no habían alcanzado el objetivo de C-LDL (2,6 a 4,1 mmol/l [100 a 160 mg/dl] dependiendo de las características basales) señalado por el National Colesterol Education Program (NCEP), a 10 mg de ezetimiba o placebo, además de continuar recibiendo la estatina.

Entre los pacientes tratados con una estatina que no habían alcanzado el objetivo de C-LDL al inicio del estudio (~82 %), un porcentaje significativamente superior de pacientes aleatorizados a ezetimiba alcanzaron el objetivo de C-LDL en la evaluación final del estudio, en comparación con el porcentaje de pacientes aleatorizados a placebo (72% y 19%, respectivamente). Las reducciones correspondientes de C-LDL fueron significativamente diferentes (25% y 4% para ezetimiba frente a placebo, respectivamente). Además, ezetimiba, añadido al tratamiento previo con una estatina, disminuyó significativamente los valores de C-total, Apo B y TG y elevó los de C-HDL, en comparación con el placebo. Ezetimiba o el placebo añadidos al tratamiento con una estatina redujeron la mediana de la proteína C reactiva un 10 % ó 0 % frente al basal, respectivamente.

En dos estudios doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, con 1.719 pacientes con hipercolesterolemia primaria y de 12 semanas de duración, ezetimiba a dosis de 10 mg redujo significativamente los niveles de C-total (13%), C-LDL (19%), Apo B (14%) y TG (8%) y aumentó los niveles de C-HDL (3%) en comparación con el placebo. Además, ezetimiba no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E, no modificó el tiempo de protrombina y, como otros fármacos hipolipemiantes, no afectó a la producción de hormonas esteroideas por la corteza suprarrenal.

En un estudio multicéntrico, doble-ciego y controlado (ENHANCE), fueron aleatorizados 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica para recibir ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg (n=357) o simvastatina 80 mg (n=363) durante dos años.

El objetivo principal del estudio fue investigar el efecto de la terapia combinada de ezetimiba/simvastatina sobre el estrechamiento de la capa interna de la arteria carótida (IMT) en comparación con simvastatina en monoterapia. El impacto de la variable surrogada sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular no está todavía demostrada.

La variable principal, el cambio en el valor medio de IMT en los seis segmentos carótidos, no difirió significativamente (p=0.29) entre los dos grupos tratados cuando se midieron a través de ultrasonido de tipo B-mode. Con ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg o sólo simvastatina 80 mg, se incrementó el estrechamiento de la capa interna 0.0111mm y 0.0058 mm, respectivamente, durante los dos años de duración del estudio (valor base inicial de IMT de la carótida es 0.68mm y 0.69mm respectivamente).

Ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg, disminuyó de forma significativa el C-LDL, el C-total, Apo B and TG más que simvastatina 80mg. El incremento en el porcentaje de C-HDL fue similar para los dos grupos tratados. Las reacciones adversas notificadas con ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg fueron acordes al perfil de seguridad conocido.

Ensayos clínicos en pacientes pediátricos (entre 6 y 17 años de edad)

En un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, 138 pacientes (59 chicos y 79 chicas), de 6 a 10 años de edad (edad media de 8,3 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar con niveles basales de C-LDL entre 3,74 y 9,92 mmol/l fueron aleatorizados a ezetimiba 10 mg o placebo durante 12 semanas.

En la semana 12, ezetimiba redujo significativamente el C-total (-21% frente a 0%), el C-LDL (-28% frente a -1%), Apo-B (-22% frente a -1%) y el colesterol no-HDL (-26% frente a 0%) comparado con placebo.

Los resultados de los dos grupos de tratamiento fueron similares para TG y C-HDL (-6% frente a +8% y +2% frente a +1%, respectivamente).

En un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado en 142 varones (escala de Tanner II o superior) y 106 mujeres postmenárquicas, de entre 10 y 17 años de edad (media de edad de 14,2 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFH) y con niveles basales de C-LDL entre 4,1 y 10,4 mmol/l, fueron aleatorizados a ezetimiba 10 mg administrado junto con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina en monoterapia durante 6 semanas, a ezetimiba administrado junto con 40 mg de simvastatina o 40 mg de simvastatina en monoterapia durante las siguientes 27 semanas y más tarde a ezetimiba administrado de forma abierta con simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 20 semanas.

A la semana 6, ezetimiba administrado junto con simvastatina (cualquier dosis) redujo significativamente el C-total (38% frente a 26%), el C-LDL (49% frente a 34%), Apo B (39% frente a 27%) y el colesterol no-HDL (47% frente a 33%) en comparación a la administración de simvastatina en monoterapia (a todas las dosis). Para los dos grupos de tratamiento, los resultados fueron similares para TG y C-HDL (-17% frente a -12% y +7% frente a +6%, respectivamente). A la semana 33, los resultados fueron consistentes con los obtenidos a la semana 6 y significativamente más pacientes que tomaron ezetimiba y 40 mg de simvastatina

(62%) alcanzaron el objetivo ideal del NECP AAP (< 2.8 mmol/L [110 mg/dL]) para el C-LDL en comparación con los que tomaron 40 de simvastatina (25%). A la semana 53, el final de la extensión abierta, se mantuvieron los efectos sobre los parámetros lipídicos.

No ha sido estudiada la seguridad y eficacia de ezetimiba administrado junto con una dosis de simvastatina por encima de 40 mg al día en pacientes pediátricos entre 10 y 17 años de edad. No se ha estudiado la eficacia y seguridad de la administración de ezetimiba junto con simvastatina en pacientes pediátricos menores de 10 años de edad.No ha sido estudiada la eficacia a largo plazo de la terapia con ezetimiba en pacientes por debajo de 17 años de edad para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo)

Un estudio aleatorizado, doble ciego y de 12 semanas de duración incluyó a 50 pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de HFHo que estaban recibiendo atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o sin aféresis de LDL concomitante. Ezetimiba, administrado concomitantemente con atorvastatina (40 u 80 mg) o simvastatina (40 u 80 mg), redujo significativamente el C-LDL en un 15% en comparación con el aumento de la dosis de la monoterapia de simvastatina o atorvastatina desde 40 a 80 mg.

Prevención de Acontecimientos Vasculares Importantes en la Enfermedad Renal Crónica El Study of Heart and Renal Protection (SHARP), fue un estudio multi-nacional, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, realizado en 9.438 pacientes con insuficiencia renal crónica, un tercio de los cuales estaban en diálisis al principio del estudio. Un total de 4.650 pacientes fueron asignados a una combinación a dosis fijas de ezetimiba 10 mg con simvastatina 20 mg y 4.620 a placebo, y seguidos durante una media de 4,9 años. Los pacientes tenían una edad media de 62 años y el 63% eran varones, el 72% era de raza blanca, el 23% eran diabéticos y, en aquellos que no estaban en diálisis, el índice de filtración glomerular medio estimado fue 26,5 ml/min/1,73 m². No hubo criterio de entrada por lípidos. El C-LDL medio a nivel basal fue de 108 mg/dl. Después de un año, incluyendo a los pacientes que ya no tomaban la medicación del estudio, el C-LDL se redujo en un 26% en relación a placebo por simvastatina 20 mg sola y un 38% con ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 20 mg.

La comparación primaria del protocolo especificado del SHARP fue el análisis por intención de tratar " acontecimientos vasculares importantes" (definido como infarto de miocardio no mortal o muerte cardíaca, accidente cerebrovascular o cualquier procedimiento de revascularización) sólo en aquellos pacientes inicialmente aleatorizados a los grupos de ezetimiba en combinación con simvastatina (n = 4.193) o placebo (n = 4.191). Los análisis secundarios incluyeron la misma combinación analizada para la cohorte completa aleatorizada (al principio del estudio o en el año 1) para ezetimiba en combinación con simvastatina (n = 4.650) o para placebo (n = 4.620), así como los componentes de esta combinación.

El análisis del criterio principal de valoración demostró que ezetimiba en combinación con simvastatina redujo significativamente el riesgo de acontecimientos vasculares importantes (749 pacientes con acontecimientos en el grupo placebo vs. a 639 en el grupo de ezetimiba en combinación con simvastatina con una reducción del riesgo relativo del 16% (p=0,001).

Sin embargo, el diseño de este estudio no tuvo en consideración una contribución separada de la eficacia del componente ezetimiba para reducir significativamente el riesgo de acontecimientos vasculares importantes en pacientes con insuficiencia renal crónica.

Los componentes individuales de acontecimientos vasculares importantes en todos los pacientes aleatorizados se presentan en la Tabla 1 Ezetimiba en combinación con simvastatina redujo significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular y de cualquier revascularización, con diferencias

numéricas no significativas a favor de Ezetimiba en combinación con simvastatina en infarto de miocardio no mortal y muerte cardíaca.

Tabla 1

Acontecimientos vasculares importantes por grupo de tratamiento en todos los pacientes aleatorizados en SHARPa

Resultado	(N=4650)	Placebo	Índice de riesgo (95%	Valor de
		(N=4620)	CI)	p
Acontecimientos vasculares importantes	701 (15,1%)	814 (17,6%)	0,85 (0,77-0,94)	0,001
Infarto de miocardio no mortal	134 (2,9%)	159 (3,4%)	0,84 (0,66-1,05)	0,12
Muerte cardíaca	253 (5,4%)	272 (5,9%)	0,93 (0,78-1,10)	0,38
Cualquier accidente cerebrovascular	171 (3,7%)	210 (4,5%)	0,81 (0,66-0,99)	0,038
Accidente cerebrovascular no hemorrágico	131 (2,8%)	174 (3,8%)	0,5 (0,60-0,94)	0,011
Accidente cerebrovascular hemorrágico	45 (1,0%)	37 (0,8%)	1,21 (0,78-1.86)	0,40
Cualquier revascularización	284 (6,1%)	352 (7,6%)	0,79 (0,68-0,93)	0,004
Acontecimientos	526 (11,3%)	619 (13,4%)	0,83 (0,74-0,94)	0,002

ateroscleróticos

importantes

(AAI)^b

¡Análisis de intención de tratar en todos los pacientes de SHARP aleatorizados a Ezetimiba en combinación con simvastatina o a placebo, tanto anivel basal como en el año 1.

.bAAI; definidos como la combinación de infarto de miocardio no fatal, muerte por infarto de miocardio , accidente cerebrovascular no hemorrágico o cualquier revascularización.

La reducción absoluta en el colesterol LDL alcanzada con Ezetimiba en combinación con simvastatina fue menor entre los pacientes con un menor nivel basal de C-LDL (<2,5 mmol/l) y en pacientes en diálisis al principio del estudio que en otros pacientes, y las reducciones del riesgo correspondientes en estos dosgrupos se atenuaron.

Estenosis aórtica

Se realizó un estudio multicéntrico, doble-ciego, controlado con placebo, con simvastatina y ezetimiba para el tratamiento de Estenosis Aórtica (SEAS), con una duración media de 4.4 años, realizado en 1873 pacientes con estenosis aórtica asintomática (EA) y documentado en un rango de 2.5 a 4.0m/s de velocidad de flujo máximo aórtico, a través del Doppler. Sólo se incluyeron pacientes que no requerían tratamiento con estatinas, con el fin de reducir la arterosclerosis cardiovascular. Los pacientes fueron aleatorizados 1: 1 para recibir placebo o una combinación de ezetimiba 10 mg con simvastatina 40 mg diariamente.

La variable principal fue el conjunto de eventos cardiovasculares principales (ECP) consistentes en muerte cardiovascular, cirugía por reemplazo de válvula aórtica (RVA), insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) como resultado de la progresión de EA, infarto cardiaco no fatal, el injerto de un bypass de arteria coronaria (IBAC), intervención coronaria percutánea (ICP), hospitalización por angina inestable e ictus no hemorrágico. Las variables secundarias claves fueron los subconjuntos de las distintas categorías de eventos de la variable principal.

Ezetimiba/simvastatina 10/40mg, comparado con placebo, no redujo significativamente el riesgo de ECP. Los resultados principales se obtuvieron de 333 pacientes (35.3%) en el grupo de ezetimiba/simvastatina y de 355 pacientes (38.2%) en el grupo placebo (riesgo relativo en el grupo ezetimiba/simvastatina, 0.96; con un intervalo de confianza de 95%, 0.83 a 1.12; p=0.59). Se realizó un remplazo de la válvula aórtica a 267 pacientes (28.3%) en el grupo de ezetimiba/simvastatina y en 278 pacientes (29.9%) en el grupo placebo (riesgo relativo, 1.00; IC 95%, 0.84 a 1.18; p=0.97). En el grupo ezetimiba/simvastatina, menos pacientes sufrieron un evento cardiovascular isquémico (n=148) comparados con el grupo placebo(n=187) (riesgo relativo, 0.78; IC 95%, 0.63 A 0.97; p=0.02), que recibieron un bypass de la arteria coronaria.

Se produjo cáncer con más frecuencia en el grupo de ezetimiba/simvastatina (105 frente a 70, p= 0,01).No hay certeza de la importancia clínica de esta observación, ya que en el gran estudio SHARP, el número total de pacientes con cualquier cáncer nuevo (438 en el grupo de ezetimiba/simvastatina frente a 439 en el grupo placebo) no difirió y, por lo tanto, los resultados del estudio SEAS no pudieron serconfirmados por SHARP.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción : Tras su administración oral, ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga ampliamente con un glucurónido fenólico que es farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). La media de las concentraciones máximas plasmáticas (Cmax) tiene lugar entre 1 y 2 horas en el caso de ezetimiba-glucurónido y entre 4 y 12 horas en el caso de ezetimiba. No pudo determinarse la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba, ya que el compuesto es prácticamente insoluble en los medios acuosos adecuados para inyección.

La administración concomitante de alimentos (comidas con/sin alto contenido en grasa) no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad oral de ezetimiba, en su administración en forma de comprimidos de 10 mg de ezetimiba. Ezetimiba puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución : Ezetimiba y el complejo ezetimiba-glucurónido se unen en un 99,7% y del 88 al 92% a las proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.

Biotransformación: Ezetimiba se metaboliza fundamentalmente en el intestino delgado y el hígado a través de su conjugación con glucurónidos (una reacción de fase II), con excreción biliar posterior. En todas las especies evaluadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). Ezetimiba y

el complejo ezetimiba-glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco que se detectan en plasma, representando aproximadamente del 10 al 20 % y del 80 al 90 % del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba como el complejo ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma, con evidencia de una importante recirculación enterohepática. La semivida de ezetimiba y del complejo ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Eliminación: Tras la administración oral de ezetimiba marcada con C14 (20 mg) a voluntarios, ezetimiba total supuso aproximadamente el 93 % de la radiactividad total en plasma. Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la radiactividad administrada se recuperó en heces y orina, respectivamente, a lo largo de los 10 días del periodo de recogida de muestras. A las 48 horas ya no había niveles de radiactividad detectables en plasma.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos

Las farmacocinéticas de ezetimiba son similares en niños (de 6 años de edad o mayores) y adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 6 años de edad. La experiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes incluye a pacientes con HFHo, HFH o sitosterolemia.

Pacientes geriátricos

Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son unas dos veces más altas en las personas de edad avanzada (= 65 años) que en las jóvenes (18 a 45 años). Tanto la reducción de C-LDL como el perfil de seguridad son comparables en los sujetos de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimiba. Por tanto, no se precisan ajustes de dosis en ancianos.

Insuficiencia hepática

Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,7 veces en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child Pugh de 5 ó 6) en comparación con los sujetos sanos. En un estudio en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) con administración repetida durante 14 días (10 mg al día), el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 en comparación con los sujetos sanos. No se precisan ajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que se desconocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación de Child Pugh > 9), no se recomienda ezetimiba en estos pacientes (Ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Tras la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con enfermedad renal grave (n=8; CrCl medio <30 ml/min/1,73 m2), el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con los sujetos sanos (n=9). No se consideró que este resultado fuera clínicamente importante. No se precisan ajustes de dosis en los pacientes con afectación renal.

En este estudio, otro paciente (sometido a trasplante renal y en tratamiento con múltiples medicamentos, entre ellos ciclosporina) presentó un aumento de la exposición a ezetimiba total de 12 veces.

Sexo

Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente más altas (aproximadamente 20 %) en las mujeres que en los hombres. Tanto la reducción de C-LDL como el perfil de seguridad son comparables en los hombres y las mujeres tratados con Ezetimiba. Por tanto, no se necesita ajustes de dosis en función del sexo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios en animales sobre toxicidad crónica de ezetimiba no identificaron órganos diana para efectos tóxicos. En perros tratados con ezetimiba (>0,03 mg/kg/día) durante cuatro semanas, la concentración de colesterol en bilis en la vesícula se multiplicó por 2,5 a 3,5. Sin embargo, en un estudio de un año de duración en perros a los que se administraron dosis de hasta 300 mg/kg/día la incidencia de colelitiasis no aumentó ni se observaron otros efectos hepatobiliares. Se desconoce la relevancia de estos datos para los humanos. No puede excluirse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba.

En estudios en los que se administró ezetimiba junto a estatinas, los efectos tóxicos observados fueron esencialmente aquellos que se asocian típicamente a las estatinas. Algunos de los efectos tóxicos fueron más pronunciados que los observados durante el tratamiento con estatinas solo. Esto se atribuye a interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas en el tratamiento concomitante. No se produjeron tales interacciones en los estudios clínicos. Se produjeron miopatías en ratas solo después de la exposición a dosis que fueron varias veces superiores a la dosis terapéutica humana (aproximadamente 20 veces el nivel de ABC para estatinas y de 500 a 2.000 veces el nivel de ABC para los metabolitos activos).

En una serie de ensayos in vivo e in vitro no se observó que ezetimiba tuviera potencial genotóxico ni cuando se administró sola ni junto con estatinas. Los resultados de los estudios de carcinogenicidad con ezetimiba fueron negativos.

Ezetimiba no tuvo efecto sobre la fertilidad de la rata macho o hembra, ni fue teratógena en la rata o el conejo, ni afectó al desarrollo prenatal o posnatal. Ezetimiba atravesó la barrera placentaria en la rata y la coneja gestante tratadas a las que se administró dosis repetidas de 1.000 mg/kg/día. La administración concomitante de ezetimiba y estatinas no produjo teratogenicidad en la rata. En conejas gestantes, se observó un pequeño número de deformidades esqueléticas (vértebras torácicas y caudales fusionadas, reducción del número de vértebras caudales). La administración concomitante de ezetimiba y lovastatina produjo efectos embrioletales.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Laurilsulfato sódico Povidona K-30 Croscarmelosa sódica Estearato magnésico

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez 2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C en el envase original para la protección frente a la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

PVC/Aclar/PVC aluminio// Al blíster de aluminio, cartonaje de papel.

Tamaño de envase: 28,30, 56, 60, 90,98, 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Zentiva, k.s., Praga, República Checa

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

F e c h a de la primera autorización: Septiembre 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2 0 15

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