Ezetimiba Sandoz 10 Mg Comprimidos Efg
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Ezetimiba Sandoz 10 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba.
Excipiente con efecto conocido: Lactosa monohidrato, 68 mg.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido.
Comprimidos de color blanco o blanquecino, ovalados (7,4 mm x 4,1 mm), marcados con “10” por un lado y “EZT” por el otro.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Hipercolesterolemia primaria Ezetimiba Sandoz, administrado de forma concomitante con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina), está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar), que no están controlados adecuadamente con una estatina sola. Ezetimiba Sandoz en monoterapia está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) en los que una estatina se considera inadecuada o no se tolera.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo) Ezetimiba Sandoz, administrado de forma concomitante con una estatina, está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con HFHo. Estos pacientes pueden recibir también otros tratamientos complementarios (por ejemplo, aféresis de las LDL).
Sitosterolemia homocigótica (Fitosterolemia) Ezetimiba Sandoz está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con sitosterolemia familiar homocigótica.
No ha sido todavía demostrado un efecto beneficioso de ezetimiba sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
4.2 Posología y forma de administración
El paciente debe seguir una dieta hipolipemiante adecuada, con la que debe continuar durante el tratamiento con Ezetimiba Sandoz.
La vía de administración es oral. La dosis recomendada es un comprimido de Ezetimiba Sandoz 10 mg al día. Ezetimiba se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin alimentos.
Cuando Ezetimiba Sandoz se añade a una estatina, se debe continuar con la administración de la estatina a la dosis de inicio habitual de la misma, o bien continuar con la dosis más alta previamente establecida. En cualquier caso, se deben consultar las instrucciones de uso de la estatina.
Administración con secuestrantes de ácidos biliares
Ezetimiba Sandoz se debe tomar al menos 2 horas antes ó 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.
Uso en pacientes de edad avanzada
No se precisa ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).
Población pediátrica
El inicio del tratamiento se debe realizar bajo la supervisión de un especialista.
Adolescentes mayores de 10 años (pubertad : varones: Escala de Tanner II o superior; mujeres: al menos un año después de la primera menstruación): no es necesario un ajuste de dosis (ver sección 5.2). La experiencia clínica en niños y adolescentes (entre 10 y 17 años de edad) es, sin embargo, limitada.
Cuando Ezetimiba Sandoz se administra junto con simvastatina en adolescentes, se deben consultar las recomendaciones de dosificación de simvastatina en adolescentes.
Niños menores de 10 años: No se recomienda el uso de Ezetimiba Sandoz en niños menores de 10 años debido a que no hay suficientes datos sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child Pugh de 5 a 6).
No está recomendado el tratamiento con Ezetimiba Sandoz en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de Child Pugh > 9) (Ver secciones 4.4 y 5.2.).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Cuando Ezetimiba Sandoz se administra junto con una estatina, se debe consultar la Ficha Técnica de ese medicamento.
La administración de Ezetimiba Sandoz junto con una estatina está contraindicada durante el embarazo y la lactancia.
La administración de ezetimiba junto con una estatina está contraindicada en pacientes con hepatopatía activa o elevaciones persistentes y de origen desconocido de las transaminasas séricas.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Cuando Ezetimiba Sandoz se administra junto con una estatina, se debe consultar la Ficha Técnica de ese medicamento.
Enzimas hepáticas
En ensayos clínicos controlados en los que se administró ezetimiba junto a una estatina, se observaron elevaciones consecutivas de las transaminasas (= 3 x límite superior normal [LSN]). Cuando se administra Ezetimiba Sandoz junto a una estatina, se deben realizar pruebas de función hepática al inicio del tratamiento y seguir las recomendaciones de la estatina a este respecto. (Ver sección 4.8.)
Sistema músculo esquelético
En la experiencia post-comercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de miopatía y rabdomiólisis.
La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis tomaban una estatina concomitantemente con ezetimiba. Sin embargo, muy raramente se han notificado casos de rabdomiólisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente con la adición de ezetimiba a otros medicamentos que aumentan el riesgo de
rabdomiólisis. Si se sospecha miopatía en base a los síntomas musculares o si se confirma por un nivel de la creatinina fosfoquinasa (CPK) > 10 veces el límite superior normal, Ezetimiba Sandoz, cualquier estatina y cualquiera de estos otros medicamentos que el paciente esté tomando concomitantemente deben interrumpirse inmediatamente. Todos los pacientes que empiecen el tratamiento con Ezetimiba Sandoz deben ser advertidos del riesgo de miopatía y que deben informar rápidamente si aparece dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular sin causa aparente (ver sección 4.8).
Insuficiencia hepática
Dado que no se conocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración de Ezetimiba Sandoz (ver sección 5.2).
Población pediátrica (entre 10 y 17 años de edad)
La eficacia y seguridad de ezetimiba, administrado junto con simvastatina en pacientes entre 10 y 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota han sido evaluadas en un ensayo clínico en adolescentes varones (escala de Tanner II o superior) y mujeres con al menos un año transcurrido desde su primera menstruación.
En este estudio controlado y limitado, generalmente no hubo ningún efecto detectable sobre el crecimiento o la maduración sexual en los varones y mujeres adolescentes y ningún efecto en la duración del ciclo menstrual en las mujeres. Sin embargo, no ha sido estudiado el efecto de ezetimiba sobre el crecimiento y la maduración sexual en periodos de tratamiento superiores a 33 semanas (ver secciones 4.2 y 4.8).
No ha sido estudiada la eficacia y seguridad de la administración de Ezetimiba Sandoz junto con dosis de simvastatina superiores a 40 mg al día en pacientes pediátricos entre 10 y 17 años de edad.
No ha sido estudiado el uso de Ezetimba Sandoz en pacientes menores de 10 años de edad o en niñas antes de la menarquia (ver secciones 4.2 y 4.8).
No ha sido estudiada la eficacia a largo plazo de la terapia con Ezetimiba Sandoz en pacientes menores de 17 años de edad para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.
Fibratos
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Ezetimiba Sandoz cuando se administra junto con fibratos.
Si se sospecha colelitiasis en un paciente que está recibiendo Ezetimiba Sandoz y fenofibrato, están indicadas exploraciones de la vesícula biliar y este tratamiento deberá interrumpirse (ver secciones 4.5 y 4.8).
Ciclosporina
Se debe tener precaución cuando se inicia el tratamiento con Ezetimiba Sandoz en pacientes que reciben ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina se deben vigilar en pacientes que estén recibiendo Ezetimiba Sandoz y ciclosporina (ver sección 4.5).
Anticoagulantes
Si se añade Ezetimiba Sandoz a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el cociente internacional normalizado (INR) debe ser controlado adecuadamente (ver sección 4.5).
Advertencias sobre excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intoleranciahereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
En los estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del sistema del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre ezetimiba y medicamentos metabolizados por las isoenzimas 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 del citocromo P450 o por la N-acetiltransferasa.
En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolam en su administración concomitante. Cimetidina no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administraron concomitantemente.
Antiácidos:
La administración concomitante de antiácidos redujo la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta reducción de la tasa de absorción no se consideró clínicamente relevante.
Colestiramina:
La administración simultánea de colestiramina redujo el valor medio del área bajo la curva (ABC) de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) aproximadamente un 55 %. Es posible que el incremento en la reducción de C-LDL que se produciría al añadir Ezetimiba Sandoz a colestiramina, disminuya como consecuencia de esta interacción (ver sección 4.2).
Fibratos:
En pacientes que están recibiendo Ezetimiba Sandoz y fenofibrato, los médicos deben conocer el posible riesgo de colelitiasis y enfermedad de la vesícula biliar (ver secciones 4.4 y 4.8).
Si se sospecha colelitiasis en un paciente que está recibiendo ezetimiba y fenofibrato, están indicadas exploraciones de la vesícula biliar y este tratamiento se deberá interrumpir (ver sección 4.8).
La administración concomitante con fenofibrato o gemfibrozilo aumenta la concentración total de ezetimiba (aproximadamente 1,5 y 1,7 veces respectivamente).
No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con otros fibratos.
Los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis y producir colelitiasis. En estudios en animales, algunas veces ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar pero no en todas las especies (ver sección 5.3). No se puede excluir un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba.
Estatinas:
No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes cuando ezetimiba se administró junto con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
Ciclosporina:
En un estudio, la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba a ocho pacientes sometidos a un trasplante renal con aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min y en tratamiento estable con ciclosporina, produjo un aumento de 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) del área bajo la curva (ABC) media para ezetimiba total en comparación con una población control sana, de otro estudio (n=17) que estaba recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio diferente, se encontró en un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otros medicamentos, una exposición a ezetimiba total 12 veces superior a la encontrada en sujetos controles que estaban recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio cruzado de 2 periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días y una dosis única de 100 mg de ciclosporina el día 7, resultó en un aumento medio del 15 % en el ABC de ciclosporina (intervalo del 10 % de descenso al 51 % de aumento), en comparación con los resultados obtenidos tras la administración de una dosis de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administración conjunta de ezetimiba y ciclosporina sobre la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con ezetimiba en pacientes que reciben ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina se deben controlar en pacientes que estén recibiendo ezetimiba y ciclosporina (ver sección 4.4).
Anticoagulantes:
La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio en doce varones adultos sanos. Sin embargo, se han recibido notificaciones después de la comercialización de aumento del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaron ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si se añade ezetimiba a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el INR debe ser controlado adecuadamente (ver sección 4.4).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Ezetimiba Sandoz administrado junto con una estatina está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (ver sección 4.3). En estos casos, se debe consultar la Ficha Técnica de la estatina.
Embarazo
Solo se debe administrar Ezetimiba Sandoz a mujeres embarazadas si es claramente necesario. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Los estudios en animales relativos al uso de Ezetimba Sandoz en monoterapia no han demostrado efectos lesivos directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el nacimiento o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3).
Lactancia
No se debe utilizar Ezetimba Sandoz durante la lactancia. Los estudios en ratas han demostrado que ezetimiba se excreta en la leche. Se desconoce si ezetimiba se elimina en la leche materna.
Fertilidad
No se dispone de datos clínicos. No se observaron efectos sobre la fertilidad en estudios no clínicos (ver sección 5.3)
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, a la hora de conducir vehículos o utilizar máquinas, hay que tener en cuenta que se han notificado casos de mareo.
4.8 Reacciones adversas Estudios clínicos
En ensayos clínicos de hasta 112 semanas de duración, se administraron 10 mg al día de ezetimiba sola a 2.396 pacientes, o junto con una estatina a 11.308 pacientes o junto con fenofibrato a 185 pacientes. Las reacciones adversas fueron generalmente leves y transitorias. La incidencia global de reacciones adversas fue similar entre ezetimiba y placebo. Del mismo modo, la tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue también comparable entre ezetimiba y placebo.
Ezetimiba administrado en monoterapia o coadministrado con una estatina:
Las siguientes reacciones adversas fueron observadas en pacientes tratados con ezetimiba (N=2.396) con una incidencia superior a placebo (N=1.159) o en pacientes tratados con ezetimiba coadministrado con una estatina (N=11.308) con una incidencia superior a los tratados con una estatina sola (N=9361):
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
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Ezetimiba en monoterapia | ||
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Clasificación por Órganos y Sistemas |
Reacciones adversas |
Frecuencia |
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TRASTORNOS DEL METABOLISMO Y DE LA NUTRICIÓN |
disminución del apetito |
poco frecuente |
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TRASTORNOS VASCULARES |
rubor, hipertensión |
poco frecuente |
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TRASTORNOS RESPIRATORIOS, TORÁCICOS Y MEDIASTÍNICOS |
tos |
poco frecuente |
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TRASTORNOS GASTROINTESTINALES |
dolor abdominal, diarrea, flatulencia |
frecuente |
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dispepsia, reflujo gastroesofágico, nauseas |
poco frecuente | |
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TRASTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS Y DEL TEJIDO CONJUNTIVO |
Artralgia, espasmos musculares, dolor en el cuello |
poco frecuente |
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TRASTORNOS GENERALES Y ALTERACIONES EN EL LUGAR DE ADMINISTRACIÓN |
fatiga |
frecuente |
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dolor en el pecho, dolor |
poco frecuente | |
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EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS |
aumento de la ALT y/o AST; aumento de la CPK; aumento de la gamma-glutamiltransferasa; análisis de función hepática alterado |
poco frecuente |
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Reacciones adversas adicionales con ezetimiba coadministrado con una estatina | ||
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Clasificación por Órganos y Sistemas |
Reacciones adversas |
Frecuencia |
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TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO |
dolor de cabeza |
frecuente |
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parestesia |
poco frecuente | |
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TRASTORNOS GASTROINTESTINALES |
sequedad de boca, gastritis |
poco frecuente |
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TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO |
Prurito, rash, urticaria |
poco frecuente |
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TRASTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS Y DEL TEJIDO CONJUNTIVO |
mialgia |
frecuente |
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dolor de espalda, debilidad muscular, dolor en las extremidades |
poco frecuente | |
5AN IDAD, POLITICA LITIGA
SOCIAL E IGUALDAD IALDAD
Agencia esparto» de cSacse-
medicamentos y ¡y
Cfoouctos san-tancs taws
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TRASTORNOS GENERALES Y ALTERACIONES EN EL LUGAR DE ADMINISTRACIÓN |
Astenia, edema periférico |
poco frecuente |
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EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS |
aumento de la ALT y/o AST |
frecuente |
Ezetimiba coadministrado con _fenofibrato
Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente)
En un estudio multicéntrico, controlado con placebo y doble ciego en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes fueron tratados durante 12 semanas y 576 durante 1 año. En este estudio, 172 pacientes tratados con ezetimiba y fenofibrato completaron las 12 semanas de tratamiento y 230 pacientes tratados con ezetimiba y fenofibrato (incluyendo 109 que recibieron ezetimiba solo durante las primeras 12 semanas) completaron 1 año de tratamiento. Este estudio no fue diseñado para comparar grupos de tratamiento por acontecimientos poco frecuentes. Las tasas de incidencia (IC 95%) para elevaciones clínicamente importantes (> 3 x LSN, consecutivas) en las transaminasas séricas fueron 4,5 % (1,9; 8,8) y 2,7 % (1,2; 5,4) para fenofibrato en monoterapia y ezetimiba administrado concomitantemente con fenofibrato, respectivamente, ajustadas por exposición al tratamiento. Las tasas de incidencias correspondientes a colecistectomía fueron 0,6 % (0,0; 3,1) y 1,7 % (0,6; 4,0) para fenofibrato en monoterapia y ezetimiba administrado concomitantemente con fenofibrato, respectivamente (ver secciones 4.4 y 4.5).
Población _pediátrica (entre 10 y 17 años de edad)
En un estudio realizado en pacientes adolescentes (entre 10 y 17 años edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n=248), se observaron elevaciones de la ALT y/o AST (= 3X LSN, consecutivas) en el 3% (4 pacientes) en el grupo que tomaba ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2% (2 pacientes) en el grupo de monoterapia con simvastatina; estas cifras fuero respectivamente un 2% (2 pacientes) y 0% por elevación de la CPK (= 10X LSN). No se notificaron casos de miopatía.
Este estudio no era adecuado para la comparación de reacciones adversas raras.
Valores de laboratorio
En ensayos clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente relevantes de transaminasas séricas (ALT y/o AST = 3 X LSN, consecutivas) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia en los pacientes tratados con ezetimba junto con una estatina fue del 1,3% y del 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron a colestasis y revirtieron tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con el mismo (Ver sección 4.4.).
En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CPK > 10 x LSN en 4 de 1674 (0,2 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba solo frente a 1 de 786 (0,1 %) pacientes a los que se les administró placebo y de 1 de 917 (0,1 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba y una estatina frente a 4 de 929 (0,4 %) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociado a ezetimiba en comparación con el grupo control correspondiente (placebo o estatina sola) (Ver sección 4.4).
Experiencia _ post-comercialización
Se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales en la experiencia tras la comercialización. Dado que estas reacciones adversas han sido identificadas a través de notificación espontánea, sus frecuencias son desconocidas y no pueden ser estimadas.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmunológico: hipersensibilidad, incluyendo rash, urticaria, anafilaxia y angioedema.
Trastornos psiquiátricos: depresión.
Trastornos del sistema nervioso: mareo, parestesia.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea.
Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, estreñimiento.
Trastornos hepatobiliares: hepatitis, colelitiasis y colecistitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema multiforme.
Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: mialgia; miopatía/rabdomiólisis (ver sección 4.4). Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia
4.9 Sobredosis
En estudios clínicos, la administración de ezetimiba a 15 sujetos sanos a dosis de 50 mg/día durante 14 días, o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante 56 días, fue generalmente bien tolerada. En animales, no se observó toxicidad tras dosis orales únicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba en la rata y el ratón y dosis de 3.000 mg/kg en el perro.
Se han comunicado unos pocos casos de sobredosis con ezetimiba; la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas comunicadas no han sido graves. En caso de sobredosis, se deberán instituir medidas sintomáticas y de apoyo.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos que modifican los lípidos, código ATC: C10A X09
Ezetimiba pertenece a una nueva familia de compuestos hipolipemiantes que inhiben selectivamente la absorción intestinal de colesterol y de otros esteroles de origen vegetal relacionados. Ezetimiba es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que le diferencia de otras familias de agentes hipocolesterolemiantes (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles de origen vegetal). La diana molecular de ezetimiba es el transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la captación intestinal de colesterol y fitoesteroles.
Ezetimiba se localiza en las microvellosidades del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, reduciendo el paso de colesterol desde el intestino al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado y estos diferentes mecanismos juntos proporcionan una reducción complementaria del colesterol. En un ensayo clínico de 2 semanas de duración en el que se incluyeron 18 pacientes con hipercolesterolemia, ezetimiba inhibió la absorción intestinal de colesterol en un 54 % en comparación con el placebo.
Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba para inhibir la absorción de colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción de [14C]-colesterol sin efecto sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o las vitaminas liposolubles A y D.
Los estudios epidemiológicos han demostrado que la morbilidad y mortalidad cardiovasculares varían directamente con el nivel de C-total y de C-LDL e inversamente con el nivel de C-HDL. No ha sido todavía demostrado un efecto beneficioso de ezetimiba sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
ENSAYOS CLÍNICOS
En ensayos clínicos controlados, ezetimiba tanto en monoterapia como administrado junto con una estatina, redujo significativamente el colesterol total (C-total), el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), la apolipoproteína B (Apo B) y los triglicéridos (TG) y aumentó el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia.
Hipercolesterolemia primaria
3E
En un estudio doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas de duración, se aleatorizaron 769 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban en monoterapia con una estatina y que no habían alcanzado el objetivo de C-LDL (2,6 a 4,1 mmol/l [100 a 160 mg/dl] dependiendo de las características basales) señalado por el National Colesterol Education Program (NCEP), a 10 mg de ezetimiba o placebo, además de continuar recibiendo la estatina.
Entre los pacientes tratados con una estatina que no habían alcanzado el objetivo de C-LDL al inicio del estudio (~82 %), un porcentaje significativamente superior de pacientes aleatorizados a ezetimiba alcanzaron el objetivo de C-LDL en la evaluación final del estudio, en comparación con el porcentaje de pacientes aleatorizados a placebo (72% y 19%, respectivamente). Las reducciones correspondientes de C-LDL fueron significativamente diferentes (25% y 4% para ezetimiba frente a placebo, respectivamente). Además, ezetimiba, añadido al tratamiento previo con una estatina, disminuyó significativamente los valores de C-total, Apo B y TG y elevó los de C-HDL, en comparación con el placebo. Ezetimiba o el placebo añadidos al tratamiento con una estatina redujeron la mediana de la proteína C reactiva un 10 % ó 0 % frente al valor basal, respectivamente.
En dos estudios doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, con 1.719 pacientes con hipercolesterolemia primaria y de 12 semanas de duración, ezetimiba a dosis de 10 mg redujo significativamente los niveles de C-total (13%), C-LDL (19%), Apo B (14%) y TG (8%) y aumentó los niveles de C-HDL (3%) en comparación con placebo. Además, ezetimiba no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E, no modificó el tiempo de protrombina y, como otros medicamentos hipolipemiantes, no afectó a la producción de hormonas esteroideas por la corteza suprarrenal.
En un ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado (ENHANCE), 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg (n= 357) o simvastatina 80 mg (n= 363) durante 2 años. El criterio principal de valoración del ensayo fue investigar el efecto del tratamiento combinado de ezetimiba/simvastatina sobre el grosor de la íntima media de la arteria carótida en comparación con simvastatina en monoterapia. Aún no se ha demostrado el impacto de este marcador indirecto sobre la morbimortalidad cardiovascular.
El criterio principal de valoración, el cambio en la media del grosor de la íntima media de los seis segmentos de la carótida, no difirió de forma significativa (p= 0,29) entre los dos grupos de tratamiento, determinado por ecografía modelo B. Con ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg o con simvastatina 80 mg sola, el grosor de la íntima media aumentó 0,0111 mm y 0,0058 mm, respectivamente, durante los 2 años de duración del ensayo (grosor medio basal de la íntima media 0,68 mm y 0,69 mm respectivamente).
Ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg, disminuyó el C-LDL, el C-total, Apo-B y los triglicéridos de forma más significativa que simvastatina 80 mg. El porcentaje de aumento del C-HDL fue similar en los dos grupos de tratamiento. Las reacciones adversas comunicadas para ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg fueron coherentes con el perfil de seguridad conocido.
Ensayos clínicos en pacientes pediátricos (entre 10 y 17 años de edad)
En un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado en 142 varones (escala de Tanner II o superior) y 106 mujeres postmenárquicas, de entre 10 y 17 años de edad (media de edad de 14,2 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFH) y con niveles basales de C-LDL entre 4,1 y 10,4 mmol/l, fueron aleatorizados a ezetimiba 10 mg administrado junto con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina en monoterapia durante 6 semanas, a ezetimiba administrado junto con 40 mg de simvastatina o 40 mg de simvastatina en monoterapia durante las siguientes 27 semanas y más tarde a ezetimiba administrado de forma abierta con simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 20 semanas.
A la semana 6, ezetimiba administrado junto con simvastatina (cualquier dosis) redujo significativamente el C-total (38% frente a 26%), el C-LDL (49% frente a 34%), Apo B (39% frente a 27%) y el colesterol no-HDL (47% frente a 33%) en comparación a la administración de simvastatina en monoterapia (a todas las dosis). Para los dos grupos de tratamiento, los resultados fueron similares para TG y C-HDL (-17% frente a -12% y +7% frente a +6%, respectivamente). A la semana 33, los resultados fueron consistentes con los
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obtenidos a la semana 6 y significativamente más pacientes que tomaron ezetimiba y 40 mg de simvastatina (62%) alcanzaron el objetivo ideal del NECP AaP (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) para el C-LDL en comparación con los que tomaron 40 de simvastatina (25%).
A la semana 53, el final de la extensión abierta, se mantuvieron los efectos sobre los parámetros lipídicos. No ha sido estudiada la seguridad y eficacia de ezetimiba administrado junto con una dosis de simvastatina por encima de 40 mg al día en pacientes pediátricos entre 10 y 17 años de edad. No ha sido estudiada la eficacia a largo plazo del tratamiento con ezetimiba en pacientes por debajo de 17 años de edad para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo)
Un estudio aleatorizado, doble ciego y de 12 semanas de duración incluyó a 50 pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de HFHo que estaban recibiendo atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o sin aféresis de LDL concomitante. Ezetimiba, administrado concomitantemente con atorvastatina (40 u 80 mg) o simvastatina (40 u 80 mg), redujo significativamente el C-LDL en un 15% en comparación con el aumento de la dosis de la monoterapia de simvastatina o atorvastatina desde 40 a 80 mg.
Sitosterolemia homocigótica fitosterolemia)
En un ensayo, doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas de duración, se aleatorizaron 37 pacientes con sitosterolemia homocigótica a ezetimiba 10 mg (n=30) o placebo (n=7). Algunos pacientes recibían además otros tratamientos (p. ej., estatinas, resinas). Ezetimiba redujo significativamente los dos esteroles vegetales principales, sitosterol y campesterol, un 21 % y 24 % frente al basal, respectivamente. Se desconocen los efectos sobre la morbilidad y la mortalidad en esta población al disminuir el sitosterol.
Estenosis aórtica
El ensayo SEAS (“Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis”) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo con una duración media de 4,4 años realizado en 1.873 pacientes con estenosis aórtica (EA) asintomática, documentada por Doppler, medida por la velocidad del flujo del pico aórtico dentro del intervalo 2,5 a 4,0 m/s. Sólo se incluyeron pacientes que se consideró que no requerían tratamiento con estatinas para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir placebo o co-administrar ezetimiba 10 mg y simvastatina 40 mg al día.
La variable principal fue la combinación de acontecimientos cardiovasculares importantes, que constan de muerte cardiovascular, cirugía de reemplazo de válvula aórtica, insuficiencia cardiaca congestiva como resultado de la progresión de la estenosis aórtica, infarto de miocardio no mortal, bypass de las arterias coronarias, intervención coronaria percutánea, hospitalización por angina inestable y accidente cerebrovascular no hemorrágico. Las principales variables secundarias fueron la combinación de subgrupos de las categorías de eventos de la variable principal.
En comparación con placebo, ezetimiba/simvastatina 10 mg/40 mg no redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cardiovasculares importantes. La variable principal se produjo en 333 pacientes (35,3%) en el grupo de ezetimiba/simvastatina y en 355 pacientes (38,2%) en el grupo placebo (razón de riesgo en el grupo ezetimiba/simvastatina, 0,96; IC del 95%, 0,83 a 1,12; p= 0,59). Se produjo reemplazo de la válvula aórtica en 267 pacientes (28,3%) en el grupo de ezetimiba/simvastatina y en 278 pacientes (29,9%) en el grupo placebo (razón de riesgo, 1,00; IC del 95%, 0,84 a 1,18; p= 0,97). Menos pacientes tuvieron acontecimientos isquémicos importantes en el grupo de ezetimiba/simvastatina (n= 148) que en el grupo placebo (n= 187) (razón de riesgo, 0,78; IC del 95%, 0,63 a 0,97; p= 0,02), principalmente debido al menor número de pacientes que se sometieron a bypass de las arterias coronarias.
Se produjo cáncer con más frecuencia en el grupo de ezetimiba/simvastatina (105 frente a 70, p= 0,01). No hay certeza de la relevancia clínica de esta observación. En un meta-análisis que incluye los resultados provisionales de los dos grandes estudios en curso a largo plazo con ezetimiba/simvastatina (n = 10.319 tratamiento activo, 10.298 de tratamiento control; pacientes-año = 18.246 tratamiento activo, 18.255 de tratamiento control) no hubo un aumento en la tasa de cáncer (313 tratamiento activo, el control 326; riesgo relativo, 0,96; 0,95% intervalo de confianza, 0,82 a 1,12; p = 0,61).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras su administración oral, ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga ampliamente a un glucurónido fenólico que es farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). La media de las concentraciones máximas plasmáticas (Cmax) tiene lugar entre 1 y 2 horas en el caso de ezetimiba-glucurónido y entre 4 y 12 horas en el caso de ezetimiba.
No se pudo determinar la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba, ya que el compuesto es prácticamente insoluble en los medios acuosos adecuados para inyección.
La administración concomitante de alimentos (comidas con/sin alto contenido en grasa) no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad oral de ezetimiba en su administración en forma de comprimidos de 10 mg de ezetimiba. Ezetimiba puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución
Ezetimiba y el complejo ezetimiba-glucurónido se unen en un 99,7% y del 88 al 92% a las proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.
Biotransformación
Ezetimiba se metaboliza fundamentalmente en el intestino delgado y el hígado a través de su conjugación con glucurónidos (una reacción de fase II), con excreción biliar posterior. En todas las especies evaluadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). Ezetimiba y el complejo ezetimiba-glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco que se detectan en plasma, representando aproximadamente del 10 al 20 % y del 80 al 90 % del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba como el complejo ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma, con evidencia de una importante recirculación enterohepática. La semivida de ezetimiba y del complejo ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.
Eliminación
Tras la administración oral de ezetimiba marcada con C14 (20 mg) a voluntarios, ezetimiba total supuso aproximadamente el 93 % de la radiactividad total en plasma. Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la radiactividad administrada se recuperó en heces y orina, respectivamente, a lo largo de los 10 días del periodo de recogida de muestras. A las 48 horas ya no había niveles de radiactividad detectables en plasma.
Pacientes pediátricos
La absorción y el metabolismo de ezetimiba son similares en niños y adolescentes (10 a 18 años) y adultos. Con respecto a ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 10 años de edad. La experiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes incluye a pacientes con HFHo, HFH o sitosterolemia.
Pacientes de edad avanzada
Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son unas dos veces más altas en las personas de edad avanzada (= 65 años) que en las jóvenes (18 a 45 años). Tanto la reducción de C-LDL como el perfil de seguridad son comparables en los sujetos de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimiba. Por tanto, no se precisan ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia hepática
Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,7 veces en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child Pugh de 5 ó 6) en comparación con los sujetos sanos. En un estudio en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) con administración repetida durante 14 días (10 mg al día), el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 en comparación con los sujetos sanos. No se precisan ajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que se desconocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimiba en pacientes
con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación de Child Pugh > 9), no se recomienda ezetimiba en estos pacientes (ver sección 4.4).
Insuficiencia renal
Tras la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con enfermedad renal grave (n=8; CrCl medio = 30 ml/min/1,73 m2), el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con los sujetos sanos (n=9). No se consideró que este resultado fuera clínicamente importante. No se precisan ajustes de dosis en los pacientes con afectación renal.
En este estudio, otro paciente (sometido a trasplante renal y en tratamiento con múltiples medicamentos, entre ellos ciclosporina) presentó un aumento de la exposición a ezetimiba total de 12 veces.
Sexo
Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente más altas (aproximadamente 20 %) en las mujeres que en los hombres. Tanto la reducción de C-LDL como el perfil de seguridad son comparables en los hombres y las mujeres tratados con ezetimiba. Por tanto, no se necesita ajustes de dosis en función del sexo.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los estudios en animales sobre toxicidad crónica de ezetimiba no identificaron órganos diana para efectos tóxicos. En perros tratados con ezetimiba (= 0,03 mg/kg/día) durante cuatro semanas, la concentración de colesterol en bilis en la vesícula se multiplicó por 2,5 a 3,5. Sin embargo, en un estudio de un año de duración en perros a los que se administraron dosis de hasta 300 mg/kg/día la incidencia de colelitiasis no aumentó ni se observaron otros efectos hepatobiliares. Se desconoce la relevancia de estos datos para los humanos. No puede excluirse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba.
En estudios en los que se administró ezetimiba junto a estatinas, los efectos tóxicos observados fueron esencialmente aquellos que se asocian típicamente a las estatinas. Algunos de los efectos tóxicos fueron más pronunciados que los observados durante el tratamiento con estatinas solo. Esto se atribuye a interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas en el tratamiento concomitante. No se produjeron tales interacciones en los estudios clínicos. Se produjeron miopatías en ratas solo después de la exposición a dosis que fueron varias veces superiores a la dosis terapéutica humana (aproximadamente 20 veces el nivel de ABC para estatinas y de 500 a 2.000 veces el nivel de ABC para los metabolitos activos).
En una serie de ensayos in vivo e in vitro no se observó que ezetimiba tuviera potencial genotóxico ni cuando se administró sola ni junto con estatinas. Los resultados de los estudios a largo plazo de carcinogenicidad con ezetimiba fueron negativos.
Ezetimiba no tuvo efecto sobre la fertilidad de la rata macho o hembra, ni fue teratógena en la rata o el conejo, ni afectó al desarrollo prenatal o posnatal. Ezetimiba atravesó la barrera placentaria en la rata y la coneja gestante tratadas a las que se administró dosis repetidas de 1.000 mg/kg/día. La administración concomitante de ezetimiba y estatinas no produjo teratogenicidad en la rata. En conejas gestantes, se observó un pequeño número de deformidades esqueléticas (vértebras torácicas y caudales fusionadas, reducción del número de vértebras caudales). La administración concomitante de ezetimiba y lovastatina produjo efectos embrioletales.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
3E
6.1 Lista de excipientes
Lactosa monohidrato Hipromelosa Croscarmelosa sódica Celulosa microcristalina Lauril sulfato sódico Estearato de magnesio
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
Frascos: Validez tras primera apertura: 9 meses. No conservar a temperatura superior a 25°C.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Blísteres: Conservar en el embalaje original para protégelo de la humedad.
Frascos: Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.
Para las condiciones de conservación tras apertura del frasco, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blíster Al/Al: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimidos.
Blíster PVC/PVDC/Al: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 y 100 (envase hospitalario) comprimidos.
Frascos de HDPE de color blanco con cierre de seguridad color blanco de polipropileno con cápsula de LDPE con silica gel: 100 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz Farmacéutica, S.A.
Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Mayo 2013