FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Exemestano Mylan 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de exemestano.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 20,97 mg de lactosa monohidrato y 7,5 mg de sacarosa. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido biconvexo, redondo (aproximadamente 5,56 mm de diámetro), recubierto con película, de color blanco, marcado con “X” en una cara y “M” en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Exemestano Mylan está indicado para el tratamiento adyuvante de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama invasivo en estadíos iniciales con receptor estrogénico positivo y tras 2-3 años de tratamiento adyuvante inicial con tamoxifeno. Exemestano Mylan está indicado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o inducido, cuya enfermedad ha progresado después del tratamiento con antiestrógenos. No se ha demostrado su eficacia en pacientes con receptor de estrógenos negativo.

4.2    Posología y forma de administración

Pacientes adultos y de edad avanzada

La dosis recomendada de Exemestano Mylan es un comprimido de 25 mg por vía oral una vez al día, preferiblemente después de una comida.

En pacientes con cáncer de mama en estadíos iniciales, se debe continuar el tratamiento con Exemestano Mylan hasta completar un total de cinco años de tratamiento hormonal adyuvante secuencial combinado (tamoxifeno seguido de exemestano) o antes si se da una recidiva del tumor.

En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con Exemestano Mylan debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente.

Los pacientes con insuficiencia hepática o renal no requieren un ajuste de la dosis (ver sección 5.2). Población pediátrica

Su uso en niños y menores de 18 años no está recomendado.

Forma de administración Vía oral.

4.3 Contraindicaciones

Exemestano está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, así como en mujeres premenopáusicas, embarazo y lactancia.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Exemestano no debe administrarse a mujeres con un estado premenopáusico endocrino. Por tanto, cuando sea clínicamente adecuado, el estado postmenopáusico debe ser valorado mediante una determinación de los niveles de LH, FSH y estradiol.

Exemestano debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Información sobre excipientes

Exemestano contiene sacarosa y lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa no deben medicamento.

Información importante para los deportistas

Este medicamento contiene exemestano, un componente que puede establecer un resultado control del dopaje como positivo.

Exemestano reduce de manera significativa los niveles de estrógenos, y se ha observado tras la administración una reducción de la densidad mineral ósea y un incremento en el porcentaje de fracturas (ver sección 5.1). Al comienzo del tratamiento adyuvante con Exemestano, se debe evaluar la salud mineral ósea inicial de las mujeres con osteoporosis o con riesgo de padecerla, basándose en las guías y prácticas clínicas vigentes. Se debe evaluar de forma individualizada la densidad mineral ósea (DMO) de las pacientes con enfermedad avanzada. Aunque no existen suficientes datos que muestren los efectos del tratamiento sobre la pérdida de densidad mineral ósea causada por exemestano, se debe monitorizar rigurosamente a las pacientes que lo reciban y, en pacientes de riesgo, iniciar el tratamiento o la profilaxis para la osteoporosis. Las pacientes en tratamiento con Exemestano deberán monitorizarse rigurosamente.

Se debe considerar la evaluación sistemática de la concentración de 25 hidroxivitamina D antes del inicio del tratamiento con inhibidores de la aromatasa, debido a la alta prevalencia de grandes deficiencias en mujeres con cáncer de mama en estadíos iniciales (CMEI). Las mujeres con deficiencia de vitamina D deben recibir suplementos de esta vitamina.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los resultados obtenidos in vitro han demostrado que el fármaco se metaboliza a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 y de las aldocetorreductasas (ver sección 5.2) y que no inhibe ninguna de las principales isoenzimas CYP. En un estudio clínico farmacocinético, la inhibición específica del CYP 3A4 mediante ketoconazol no mostró efectos significativos sobre la farmacocinética de exemestano.

En un estudio de interacción con rifampicina, un potente inductor del CYP450, a una dosis de 600 mg diarios y una dosis única de 25 mg de exemestano, el AUC de exemestano disminuyó en un 54 % y la C_máx en un 41 %. Dado que la relevancia clínica de esta interacción no ha sido evaluada, la administración conjunta de fármacos inductores conocidos del CYP3A4, tales como rifampicina, anticonvulsivos (por ejemplo, fenitoína y carbamazepina) y preparaciones a base de plantas que contengan Hypericum perforatum (hierba de San Juan), puede reducir la eficacia de exemestano.

Exemestano debe ser utilizado con precaución con fármacos que son metabolizados mediante el CYP3A4 y con estrecho margen terapéutico. No se dispone de experiencia clínica del uso concomitante de exemestano con otros fármacos antineoplásicos.

Exemestano no debe administrarse conjuntamente con medicamentos que contienen estrógenos, ya que estos pueden anular su acción farmacológica.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay disponibles datos clínicos en embarazadas expuestas a exemestano. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Por tanto, exemestano está contraindicado en mujeres embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si exemestano se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Exemestano no se debe utilizar durante la lactancia.

Mujeres en estado perimenopáusico o en edad fértil

El médico deberá indicar la necesidad de una anticoncepción adecuada en aquellas mujeres que tengan posibilidad de quedarse embarazadas, incluidas aquellas que se encuentren en la perimenopausia o que recientemente hayan alcanzado la menopausia, hasta que el estado postmenopáusico esté completamente establecido (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Con el uso de este fármaco se ha notificado letargo, somnolencia, astenia y mareos. Se debe advertir a los pacientes de que, en caso de producirse estos efectos, sus capacidades físicas y/o mentales necesarias para conducir o manejar maquinaria pueden verse disminuidas.

4.8    Reacciones adversas

En general, exemestano se toleró bien en todos los estudios clínicos llevados a cabo con una dosis habitual de 25 mg/día, y las reacciones adversas fueron generalmente de leves a moderadas.

La tasa de abandonos debidos a reacciones adversas fue del 7,4 % en pacientes con cáncer de mama en estadíos iniciales que recibían tratamiento adyuvante con exemestano tras un tratamiento adyuvante inicial con tamoxifeno. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron sofocos (22 %), artralgia (18 %) y fatiga (16 %).

La tasa de abandonos debidos a reacciones adversas fue del 2,8 % en la población total de pacientes con cáncer de mama avanzado. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron sofocos (14 %) y náuseas (12 %).

La mayoría de las reacciones adversas en estudios clínicos y experiencia postcomercialización pueden atribuirse a las consecuencias farmacológicas habituales por privación de estrógenos (p. ej., sofocos).

Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos y en la experiencia postcomercialización se enumeran a continuación clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencias.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); raras (^1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes    Leucocitopenia (**)

Raras    Trombocitopenia    (**)

Frecuencia no conocida Disminución de la cifra de linfocitos (**)

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes    Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuentes    Anorexia

Trastornos psiquiátricos:

Muy frecuentes    Insomnio

Frecuentes    Depresión

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes

Trastornos vasculares:

Muy frecuentes    Sofocos

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes    Náuseas

Dolor abdominal, vómitos, estreñimiento, dispepsia, diarrea

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes    Hepatiti s (f) , hepatitis colestásica (f) , incremento

de las enzimas hepáticas (f) , aumento de la bilirrubinemia ( f) , aumento de la fosfatasa alcalina plasmática (f)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy frecuentes    Aumento de la sudoración

Frecuentes    Erupción, alopecia, urticaria, prurito

Poco frecuentes    Pustulosis exantemática generalizada aguda (f)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Muy frecuentes    Dolor articular y musculoesquelético ^(*)

Frecuentes    Osteoporosis, fracturas

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy frecuentes    Fatiga

Frecuentes    Dolor, edema periférico

Poco frecuentes    Astenia

(*) Incluye: artralgia y menos frecuentemente dolor en las extremidades, artrosis, dolor de espalda, artritis, mialgia y rigidez articular.

(**) En pacientes con cáncer de mama avanzado, en raras ocasiones se ha notificado trombocitopenia y leucocitopenia. Se ha observado una disminución ocasional de los linfocitos en aproximadamente el 20 % de las pacientes tratadas con exemestano, especialmente en las pacientes con linfocitopenia preexistente; sin embargo, en estas pacientes los valores medios de los linfocitos no variaron de forma significativa en el tiempo y no se observó un aumento correspondiente de infecciones víricas. Estos efectos no se han observado en pacientes tratadas en los estudios de cáncer de mama en estadíos iniciales.

(f) Frecuencia calculada mediante la norma 3/X.

La tabla que aparece a continuación presenta las frecuencias de los efectos adversos y enfermedades que se han mencionado anteriormente, procedentes del estudio de cáncer de mama en estadíos iniciales IES (Intergroup Exemestane Study), independientemente de su causa, y notificados en pacientes que recibieron tratamiento durante el ensayo clínico y hasta 30 días después de finalizar dicho tratamiento.

Acontecimientos adversos y trastornos	Exemestano (N = 2.249)	Tamoxifeno (N = 2.279)
Sofocos	491 (21,8 %)	457 (20,1 %)
Fatiga	367 (16,3 %)	344 (15,1 %)
Cefalea	305 (13,6 %)	255 (11,2 %)
Insomnio	290 (12,9 %)	204 (9,0 %)
Aumento de la sudoración	270 (12,0 %)	242 (10,6 %)
Ginecológicos	235 (10,5 %)	340 (14,9 %)
Mareos	224 (10,0 %)	200 (8,8 %)
Náuseas	200 (8,9 %)	208 (9,1 %)
Osteoporosis	116 (5,2 %)	66 (2,9 %)
Hemorragia vaginal	90 (4,0 %)	121 (5,3 %)
Otro cáncer primario	84 (3,6 %)	125 (5,3 %)
Vómitos	50 (2,2 %)	54 (2,4 %)
Alteraciones visuales	45 (2,0 %)	53 (2,3 %)
Tromboembolia	16 (0,7 %)	42 (1,8%)
Fracturas osteoporóticas	14 (0,6 %)	12 (0,5 %)
Infarto de miocardio	13 (0,6 %)	4 (0,2 %)

En el estudio IES, la frecuencia de acontecimientos cardíacos isquémicos en los brazos de tratamiento de exemestano y tamoxifeno fue del 4,5 % frente al 4,2 %, respectivamente. No se observaron diferencias significativas para ningún acontecimiento cardiovascular individual, incluidos hipertensión (9,9 % frente a 8,4 %), infarto de miocardio (0,6 % frente a 0,2 %) e insuficiencia cardiaca (1,1 % frente a 0,7 %).

En el estudio IES, exemestano se asoció con una mayor incidencia de hipercolesterolemia en comparación con tamoxifeno (3,7 % frente al 2,1 %).

En otro estudio aleatorizado y doble ciego en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadíos iniciales de bajo riesgo tratadas con exemestano (N = 73) o placebo (N = 73) durante 24 meses, exemestano

se asoció a una reducción media del colesterol HDL plasmático del 7 -9 %, frente a un incremento del 1 % con placebo. También se observó una reducción del 5 -6 % en apolipoproteína A1 en el grupo de exemestano frente al 0 -2 % en el grupo placebo. El efecto sobre el resto de parámetros lipídicos analizados (colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos, apolipoproteína-B y lipoproteína-A) fue muy similar en ambos grupos de tratamiento. La relevancia clínica de estos resultados no está clara.

En el estudio IES, se observó úlcera gástrica en una frecuencia mayor en el brazo de exemestano frente al de tamoxifeno (0,7 % frente a < 0,1 %). La mayoría de pacientes en tratamiento con exemestano que presentaban úlcera gástrica recibieron tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos y/o presentaban antecedentes previos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

Síntomas:

Se han realizado ensayos clínicos con exemestano administrado en dosis únicas de 800 mg como máximo a voluntarias sanas y de 600 mg/día como máximo a mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosis fueron bien toleradas. Se desconoce la dosis única de exemestano que podría ocasionar síntomas potencialmente mortales. En ratas y perros la dosis única oral letal fue equivalente a

2.000    y 4.000 veces, respectivamente, la dosis recomendada en humanos en mg/m².

Tratamiento:

No existe un antídoto específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático. Está indicado realizar un tratamiento general de soporte, incluida una monitorización frecuente de las constantes vitales y una vigilancia estrecha del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor esteroideo de la aromatasa; agente antineoplásico.

Mecanismo de acción Código ATC: L02BG06

Exemestano es un inhibidor esteroideo irreversible de la aromatasa estructuralmente relacionado con el sustrato natural androstenodiona. En las mujeres postmenopáusicas la principal fuente de estrógenos se obtiene a través de la transformación de los andrógenos en estrógenos mediante la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La privación de estrógenos que se produce a través de la inhibición de la aromatasa constituye un tratamiento eficaz y selectivo del cáncer de mama hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas. En las mujeres postmenopáusicas exemestano oral redujo de forma significativa las concentraciones séricas de estrógenos a partir de una dosis de 5 mg, alcanzándose una supresión máxima (> 90 %) con una dosis de 10-25 mg. En las pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con una dosis diaria de 25 mg la aromatización en todo el cuerpo se redujo en un 98 %.

Exemestano no posee ninguna actividad progestogénica ni estrogénica. Se ha observado una ligera actividad androgénica, probablemente debida al derivado 17-hidro, principalmente con dosis altas. En los

ensayos clínicos realizados con dosis múltiples diarias, exemestano no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis suprarrenal de cortisol o aldosterona, determinada antes o después de la estimulacióncon ACTH, lo que demuestra su selectividad con respecto a otras enzimas implicadas en la vía esteroidogénica.

Por lo tanto, no se requiere sustitución con glucocorticoides o mineralocorticoides. Incluso con dosis bajas se ha observado que se produce un ligero aumento independiente de la dosis en los niveles séricos de LH y de FSH; no obstante, este efecto es previsible debido a la clase farmacológica, y probablemente sea el resultado de la respuesta a nivel pituitario debido a la reducción de los niveles de estrógenos que estimulan la secreción hipofisaria de gonadotropinas también en las mujeres postmenopáusicas.

Eficacia clínica y seguridad

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadíos iniciales

En un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego (IES) realizado en 4.724 pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama primario y receptor estrogénico positivo o desconocido que habían permanecido sin enfermedad después de recibir tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante 2-3 años, fueron aleatorizadas para recibir de 2 a3 años de tratamiento con exemestano (25 mg/día) o tamoxifeno (20 o 30 mg/día) hasta completar un total de 5 años de terapia hormonal.

Mediana de seguimiento de 52 meses del estudio IES

Después de una mediana de duración del tratamiento de unos 30 meses y una mediana de seguimiento de unos 52 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) frente a la continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que durante el periodo de estudio exemestano redujo el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 24 % en comparación con tamoxifeno (cociente de riesgos instantáneos de 0,76; p = 0,00015). El efecto beneficioso de exemestano frente a tamoxifeno con respecto a la SLE fue claro con independencia del estado ganglionar o de haber recibido o no quimioterapia previa.

Exemestano también redujo significativamente el riesgo de cáncer de mama contralateral (cociente de riesgos instantáneos de 0,57: p = 0,04158).

En el total de la población del estudio se observó una tendencia a mejorar la supervivencia global con exemestano (222 muertes) al compararlo con tamoxifeno (262 muertes) con un cociente de riesgos instantáneos de 0,85 (prueba del orden logarítmico: p = 0,07362), lo que supone una reducción del riesgo de muerte del 15 % a favor de exemestano. Se observó una reducción del riesgo de muerte estadísticamente significativa del 23 % (cociente de riesgos instantáneos para la supervivencia global de 0,77; prueba de la ?2 de Wald: p = 0,0069) para exemestano frente a tamoxifeno cuando se ajustan los factores de pronóstico previamente especificados (es decir, estado de los receptores de estrógenos, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de THS y uso de bisfosfonatos).

Principales resultados de eficacia a los 52 meses en el total de pacientes (población por intención de tratar) y en las pacientes con receptor estrogénico positivo

Criterio de valoración Población

Exemestano (%)

Tamoxifeno

(%)

Supervivencia libre de enfermedad ‘

Todas las pacientes

Pacientes ER+ 289 /2.023 (14,3 %) 370 /2.021 (18,3 %) 0,75 (0,65-0,88)    0,00030

Cáncer de mama contralateral

Todas las pacientes	20 /2.352 (0,9 %)	35 /2.372 (1,5 %)	0,57 (0,33-0,99)	0,04158
Pacientes ER+	18 /2.023 (0,9 %)	33 /2.021 (1,6 %)	0,54 (0,30-0,95)	0,03048
Supervivencia	libre de cáncer de mama b
Todas las pacientes	289 /2.352 (12,3 %)	373 /2.372 (15,7 %)	0,76 (0,65-0,89)	0,00041
Pacientes ER+	232 /2.023 (11,5 %)	305 /2.021 (15,1 %)	0,73 (0,62-0,87)	0,00038
Supervivencia	libre de recurrencias	a distancia c
Todas las pacientes	248 /2.352 (10,5 %)	297 /2.372 (12,5 %)	0,83 (0,70-0,98)	0,02621
Pacientes ER+	194 /2.023 (9,6 %)	242 /2.021 (12,0 %)	0,78 (0,65-0,95)	0,01123
Supervivencia	global d
Todas las pacientes	222 /2.352 (9,4 %)	262 /2.372 (11,0 %)	0,85 (0,71-1,02)	0,07362
Pacientes ER+	178 /2.023 (8,8 %)	211 /2.021 (10,4 %)	0,84 (0,68-1,02)	0,07569

*Prueba del orden logarítmico; Pacientes RE+ = pacientes con receptor estrogénico positivo; ^a La supervivencia libre de enfermedad se define como la primera manifestación de recidiva local o a distancia, cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa;

^b La supervivencia libre de cáncer de mama se define como la primera manifestación de recidiva local o a distancia, cáncer de mama contralateral o muerte por cáncer de mama; ^c La supervivencia libre de recidiva a distancia se define como la primera manifestación de recidiva a distancia o muerte por cáncer de mama;

^d La supervivencia global se define como la incidencia de muerte por cualquier causa.

En el análisis adicional para el subgrupo de pacientes con receptor estrogénico positivo o desconocido, el cociente de riesgos instantáneos para la supervivencia global sin ajustar fue de 0,83 (prueba del orden logarítmico: p = 0,04250), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 17 % en el riesgo de muerte.

Los resultados de un subestudio óseo demostraron que las mujeres tratadas con exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno experimentaron una reducción moderada de la densidad mineral ósea.

En el total de las pacientes incluidas en el estudio, el tratamiento puso de manifiesto que la incidencia de fracturas evaluadas durante el período de tratamiento de 30 meses fue mayor en pacientes tratadas con exemestano que con tamoxifeno (4,5 % y 3,3 % respectivamente, p = 0,038).

Los resultados de un subestudio de endometrio indican que después de 2 años de tratamiento se produjo una mediana de reducción del grosor del endometrio 33 % en las pacientes tratadas con exemestano frente a ninguna variación destacable en las pacientes tratadas con tamoxifeno. El engrosamiento del endometrio, observado al principio del tratamiento del estudio, volvió a niveles normales (< 5 mm) en el 54 % de las pacientes tratadas con exemestano.

Mediana de seguimiento de 87 meses del estudio IES

Después de una duración media del tratamiento de unos 30 meses y de un seguimiento medio de unos 87 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno se asoció a una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la

SLE frente a la continuación del tratamiento con tamoxifeno. Los resultados mostraron que durante el período de estudio exemestano redujo significativamente el riesgo de reaparición del cáncer de mama en un 16 % en comparación con tamoxifeno (cociente de riesgos instantáneos de 0,84; p = 0,002).

En general, el efecto beneficioso de exemestano frente a tamoxifeno con respecto a la SLE fue evidente independientemente del estado ganglionar o de haber recibido o no quimioterapia o terapia hormonal previa. No se mantuvo la significación estadística en algunos subgrupos con un tamaño muestral reducido. En estos casos se observó una tendencia en favor de exemestano en pacientes con más de 9 ganglios positivos o quimioterapia CMF previa. En pacientes con estado ganglionar desconocido, otra quimioterapia previa, así como terapia hormonal previa desconocida/omitida se observó una tendencia, que no fue estadísticamente significativa, en favor de tamoxifeno.

Además, exemestano prolongó significativamente la supervivencia libre de cáncer de mama (cociente de riesgos instantáneos de 0,82, p = 0,00263), y la supervivencia libre de recurrencias a distancia (cociente de riesgos instantáneos de 0,85, p = 0,02425).

Exemestano redujo asimismo el riesgo de cáncer de mama contralateral, aunque el efecto ya no fue estadísticamente significativo en este periodo del estudio (cociente de riesgos instantáneos de 0,74, p = 0,12983). En el total de la población del estudio se observó una tendencia a mejorar la supervivencia global con exemestano (373 muertes) al compararlo con tamoxifeno (420 muertes) con un cociente de riesgos instantáneos de 0,89 (prueba del orden logarítmico: p = 0,08972), lo que supone una reducción del riesgo de muerte del 11 % a favor de exemestano. Al efectuar el ajuste respecto a factores de pronóstico especificados previamente (es decir, estado de los receptores de estrógenos, estado ganglionar, quimioterapia anterior, uso de THS y uso de bisfosfonatos), se observó una reducción estadísticamente significativa del 18 % del riesgo de muerte (cociente de riesgos instantáneos para la supervivencia global de 0,82; prueba de la ?2 de Wald: p = 0,0082) con exemestano en comparación con tamoxifeno en el total de la población del estudio.

En el análisis adicional para el subgrupo de pacientes con receptor estrogénico positivo o desconocido, el cociente de riesgos instantáneos para la supervivencia global sin ajustar fue de 0,86 (prueba del orden logarítmico: p = 0,04262), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 14 % en el riesgo de muerte.

Los resultados de un subestudio óseo indican que el tratamiento durante 2 a 3 años con exemestano después de 2 o 3 años de tratamiento con tamoxifeno incrementó la pérdida ósea durante el tratamiento (el % medio del cambio porcentual en la DMO a los 36 meses:-3,37 [columna], -2,96 [cadera total] con exemestano y -1,29 [columna], -2,02 [cadera total] con tamoxifeno). Sin embargo, hacia el final del periodo postratamiento de 24 meses hubo diferencias mínimas en la DMO entre los dos grupos de tratamiento; el brazo con tamoxifeno tuvo una reducción final ligeramente superior en la DMO en todas las zonas (el % medio del cambio porcentual en la DMO a los 24 meses del periodo postratamiento: -2,17 [columna], -3,06 [cadera total] con exemestano y -3,44 [columna], -4,15 [cadera total] con tamoxifeno).

El total de fracturas notificadas durante el tratamiento y el seguimiento fue significativamente mayor en el grupo con exemestano que con tamoxifeno (169 [7,3 %] frente a 122 [5,2 %]; p = 0,004), pero no se observaron diferencias en el número de fracturas notificadas como osteoporóticas.

Tratamiento del cáncer de mama avanzado

En un ensayo clínico controlado, aleatorizado y revisado , se demostró que la dosis diaria de 25 mg de exemestano produce un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia, del tiempo hasta la progresión (TP) y del tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), en comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que había progresado después o durante el tratamiento con tamoxifeno, bien sea como terapia adyuvante o como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Exemestano se absorbe rápidamente tras la administración oral. La fracción de la dosis absorbida en el tubo digestivo es elevada. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta en humanos, aunque se prevé que esté limitada por un gran efecto de primer paso. Un efecto similar produjo una biodisponibilidad absoluta en ratas y perros del 5 %. Después de una dosis única de 25 mg, se alcanzan unos niveles plasmáticos máximos de 18 ng/ml a las 2 horas. La administración concominante con alimentos incrementa la biodisponibilidad en un 40 %.

Distribución:

El volumen de distribución de exemestano, no corregido respecto a la biodisponibilidad oral, es aproximadamente 20.000 l. La cinética es lineal y la vida media de eliminación terminal es de 24 h. La unión a proteínas plasmáticas es del 90 % y es independiente de la concentración. Exemestano y sus metabolitos no se unen a los eritrocitos.

Exemestano no se acumula de forma inesperada después de la administración repetida.

Biotransformación y eliminación:

Exemestano se metaboliza por oxidación de la fracción metileno en la posición 6 por el isoenzima CYP 3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto por la aldocetorreductasa seguida por conjugación. El aclaramiento del exemestano es aproximadamente 500 l/h, sin corrección respecto a la biodisponibilidad oral.

Los metabolitos son inactivos o la inhibición de aromatasa es menor que la del compuesto original.

La cantidad inalterada eliminada en orina es del 1 % de la dosis. En una semana se eliminó la misma cantidad (40 %) de exemestano marcado con ¹⁴C en orina y heces..

Poblaciones especiales

Edad: No se ha observado que exista una correlación significativa entre la exposición sistémica a exemestano y la edad de los sujetos.

Insuficiencia renal:

En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr = 30 ml/min), la exposición sistémica a exemestano fue dos veces mayor que en voluntarios sanos.

Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera que sea necesario ajustar la dosis.

Insuficiencia hepática:

En pacientes con una insuficiencia hepática moderada o grave, la exposición a exemestano es de 2 - 3 veces mayor que en voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera que sea necesario ajustar la dosis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios toxicológicos: En general, los resultados en los estudios de toxicología a dosis repetidas en ratas y perros, tales como los efectos sobre los órganos reproductores y accesorios, fueron atribuibles a la actividad farmacológica de exemestano, Otros efectos toxicológicos (en hígado, riñón o sistema nervioso central) se observaron solamente en exposiciones consideradas suficientemente superiores de la exposición máxima en humanos, lo que indicó una escasa relevancia para el uso clínico.

Mutagenicidad: Exemestano no fue genotóxico en bacterias (prueba de Ames), en células V79 de hámster chino, en hepatocitos de ratas ni en las pruebas con micronúcleos de ratón. Aunque exemestano fue clastogénico en linfocitos in vitro, no fue clastogénico en dos estudios in vivo.

Toxicidad sobre la reproducción: Exemestano fue embriotóxico en ratas y conejos a niveles de exposición sistémica similares a los obtenidos en humanos con 25 mg/día. No se observaron indicios de teratogenicidad.

Carcinogenicidad: En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas hembra, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento. En ratas macho el estudio se finalizó en la semana 92 debido a muerte prematura por nefropatía crónica. En un estudio de carcinogenicidad de dos años realizado en ratones se observó un incremento de la incidencia de neoplasias hepáticas en ambos sexos a las dosis intermedia y alta (150 y 450 mg/kg/día). Este hallazgo se considera que está relacionado con la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto observado en ratones pero no en ensayos clínicos. También se observó un incremento de la incidencia de adenomas tubulares renales en ratones macho a la dosis alta (450 mg/kg/día). Se considera que este cambio es específico para la especie y el género y se produjo a un nivel de dosis que representa una exposición del orden de 63 veces mayor que la que se produce en humanos a dosis terapéutica. Ninguno de estos efectos se considera que es clínicamente relevante para el tratamiento de pacientes con exemestano.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo: Hipromelosa 2910 (E464)

Polisorbato 80 (E433)

Butilhidroxianisol Butilhidroxitolueno Lactosa monohidrato Sacarosa

Celulosa microcristalina 102 (E460i)

Crospovidona (tipo A) (E1202)

Laurilsulfato sódico (E487)

Carboximetilalmidón sódico (tipo A) (de patata)

Estearato de magnesio (E572)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Recubrimiento:    Carbonato magnésico (E504i)

Hipromelosa 2910 (E464)

Lactosa monohidrato Macrogol 3350/400 Triacetina (E1518)

Bicarbonato sódico (E500ii)

Dióxido de titanio (E171)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisters de Aclar ámbar/lámina de aluminio que contienen 30 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Blísters perforados de dosis unitarias de Aclar ámbar/lámina de aluminio que contienen 30 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom, 2-4, 5^a planta 08038 - Barcelona España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo 2014

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2014

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