Etanorden 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 56,27 mg de ibandronato sódico monohidratado, equivalentes a 50 mg de ácido ibandrónico.

Excipientes:

Cada comprimido de Etanorden contiene 98,23 mg de lactosa Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película, blancos o blanquecinos, de forma redonda y biconvexa con la inscripción “M23” grabada en un lado.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Etanorden está indicado en adultos para la prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que hayan requerido radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.

4.2    Posología y forma de administración

La terapia con Etanorden sólo deben iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. Posología

La dosis recomendada es de un comprimido recubierto con película de 50 mg al día.

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve (Clcr >50 y <80 ml/min). En los pacientes con insuficiencia renal moderada (Clcr >30 y <50 ml/min) se recomienda ajustar la dosis a un comprimido recubierto de 50 mg cada dos día (ver sección 5.2).

En los pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min) la dosis recomendada es de un comprimido recubierto una vez a la semana. Vea más arriba las instrucciones de dosificación.

Uso en personas de edad avanzada No es necesario ajuste de dosis.

Población pediátrica

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Etanorden en niños y en adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

Método de administración

Para uso oral

Etanorden debe tomarse tras el ayuno nocturno (de al menos 6 horas) y antes de la primera comida o bebida del día. De forma similar, antes de tomar Etanorden se deberá evitar tomar medicamentos y suplementos (incluido el calcio). El ayuno deberá mantenerse al menos 30 minutos después de tomar el comprimido. En cualquier momento durante el tratamiento con Etanorden se podrá tomar agua del grifo.

-    Los comprimidos de Etanorden se deben tragar enteros con un vaso de agua del grifo (de 180 a 240 ml) mientras la paciente está sentada o de pie en posición erguida.

-    Las pacientes no se podrán tumbar hasta 60 minutos después tomar Etanorden.

-    Las pacientes no deben masticar, chupar o aplastar el comprimido debido al peligro potencial de úlceras bucofaríngeas.

-    El agua del grifo es la única bebida que se puede tomar con Etanorden.

Tenga en cuenta que algunas aguas minerales pueden tener una concentración más alta de calcio y por lo tanto no deben utilizarse.

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al ácido ibandrónico o a cualquiera de los excipientes.

-    Hipocalcemia.

-    Alteraciones del esófago como estenosis o acalasia con retraso del vaciado esofágico.

-    Incapacidad para permanecer erguido durante al menos 60 minutos.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con alteraciones del metabolismo óseo y mineral

Antes de iniciar el tratamiento con Etanorden se debe tratar de forma efectiva la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral. Es importante que todos los pacientes reciban un aporte suficiente de calcio y de vitamina D. Si el aporte por la dieta es insuficiente, se deben suministrar a los pacientes suplementos de calcio y/o de vitamina D.

Irritación gastrointestinal

Los bisfosfonatos administrados por vía oral pueden causar irritación de la mucosa gastrointestinal alta. Debido a estos posibles efectos irritantes y al potencial empeoramiento de la enfermedad subyacente, se debe actuar con precaución cuando se administra Etanorden a pacientes con problemas gastrointestinales altos activos (p. ej., esófago de Barrett, disfagia, otras enfermedades esofágicas, gastritis, duodenitis o úlceras).

En pacientes que recibían tratamiento con bisfosfonatos orales se han notifiado reacciones adversas como esofagitis, úlceras esofágicas y erosiones esofágicas que en algunos casos son graves y requieren hospitalización. Rara vez dan lugar a sangrado o se siguen de una estenosis o una perforación esofágica. Parece que el riesgo de experiencias esofágicas adversas es mayor en pacientes que no cumplen las instrucciones de administración y/o que siguen tomando bisfosfonatos orales después de desarrollar síntomas sugestivos de irritación esofágica. Las pacientes deben prestar especial atención y ser capaces de cumplir las instrucciones de administración (ver sección 4.2).

Los médicos han de estar atentos ante cualquier signo o síntoma que indique una posible reacción esofágica, y las pacientes deben ser instruidas para interrumpir el tratamiento con Etanorden y acudir al médico si presentan disfagia, odinofagia, dolor retroesternal, o empeoramiento o aparición de acidez de estómago.

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Aunque en estudios clínicos controlados no se observó ningún aumento del riesgo ha habido notificaciones postcomercialización de la aparición de úlceras gástricas y duodenales con la utilización de bisfosfonatos orales, algunas de ellas graves y con complicaciones.

Como los antiinflamatorios no esteroideos y los bisfosfonatos se asocian ambos con irritación gastrointestinal, se recomienda tener precaución cuando se administren simultáneamente.

Osteonecrosis de la mandíbula

Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula, generalmente asociados con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis) en pacientes con cáncer que recibieron un tratamiento que incluía principalmente bisfosfonatos de administración intravenosa. Muchos de estos pacientes también recibían quimioterapia y corticoides. También se ha notificado osteonecrosis de la mandíbula en pacientes con osteoporosis que recibían bisfosfonatos orales.

En pacientes con factores de riesgo concomitantes (p. ej., cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticoides, higiene bucal pobre), antes de iniciar el tratamiento con bisfosfonatos, deberá considerarse la realización de un examen dental y la realización de técnicas odontológicas preventivas adecuadas.

Si es posible, las pacientes deben evitar procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento. La cirugía dental puede agravar la situación de las pacientes que desarrollen osteonecrosis de la mandíbula durante la terapia con bisfosfonatos. No hay datos disponibles que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que precisen procesos dentales.

La valoración clínica del médico encargado del caso debe orientar el plan de manejo de cada paciente según la valoración individual de beneficios/riesgos.

Fracturas a típicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diálisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación. Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

Función renal

Los estudios clínicos no han demostrado ninguna evidencia de deterioro en la función renal con el tratamiento de larga duración con ácido ibandrónico. No obstante, según la valoración clínica de pacientes individuales se recomienda que en los tratados con Etanorden se monitorice la función renal y el calcio, el fosfato y el magnesio séricos.

Problemas hereditarios raros

Etanorden comprimidos recubiertos con película contiene lactosa y no debe administrarse a pacientes con problemas raros de intolerancia hereditaria a la lactosa, insuficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa.

Se recomienda precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bisfosfonatos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Sólo se han realizado estudios de interacción en adultos.

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medicamentos y productos santones

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Interacciones entre los medicamentos y los alimentos

Los productos que contienen calcio y otros cationes multivalentes (como el aluminio, el magnesio y el hierro), como la leche y los alimentos, es posible que interfieran en la absorción de Etanorden. Por lo tanto, la ingestión de estos productos, incluso de los alimentos, debe retrasarse hasta pasados como mínimo 30 minutos tras la administración oral. La biodisponibilidad se redujo aproximadamente en un 75% cuando Etanorden comprimidos recubiertos con película se administró 2 horas después de una comida normal. Por lo tanto, se recomienda ingerir los comprimidos tras el ayuno nocturno (al menos de 6 horas) y el ayuno debe prolongarse durante al menos 30 minutos una vez se haya tomado la dosis (ver sección 4.2).

Interacciones _ fármaco-fármaco

No se observó ninguna interacción tras la administración concomitante con melfalán/prednisolona a pacientes con mieloma múltiple.

En otros estudios de interacción con mujeres posmenopáusicas se ha demostrado la ausencia de cualquier interacción potencial con tamoxifeno o con tratamientos de sustitución hormonal (estrógenos). La ranitidina intravenosa dio lugar a un aumento del 20% en la biodisponibilidad del ácido ibandrónico en varones voluntarios sanos y en mujeres posmenopáusicas, probablemente como consecuencia de la disminución de la acidez gástrica (este aumento está dentro de la variabilidad normal de la biodisponibilidad del ácido ibandrónico). No obstante, no es necesario ningún ajuste de la dosis cuando Etanorden se administra junto con antagonistas H₂ u otros medicamentos que aumenten el pH gástrico.

En cuanto a su eliminación, no es probable que se produzcan interacciones farmacológicas de relevancia clínica. El ácido ibandrónico sólo se elimina mediante secreción renal y no sufre ninguna biotransformación. La vía secretora no parece incluir ningún sistema conocido de transporte ácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros principios activos. Además, el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 del hígado humano ni induce el sistema del citocromo P450 del hígado en ratas. La unión a proteínas plasmáticas es baja a las concentraciones terapéuticas, por lo que parece improbable que el ácido ibandrónico desplace a otros principios activos.

Se recomienda precaución cuando los bisfosfonatos se administren con aminoglucósidos, ya que ambos agentes pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante periodos prolongados. Se debe prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia simultánea.

En estudios clínicos se han administrado 50 mg de ácido ibandrónico junto con otros preparados anticancerosos, diuréticos, antibióticos y analgésicos empleados comúnmente sin que se produjeran interacciones clínicas evidentes.

4.6 Fertilidad, Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos adecuados a partir de la utilización del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en ratas han mostrado la existencia de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).

Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por lo tanto, Etanorden no debe utilizarse durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta en la leche humana. Estudios realizados en ratas lactantes han mostrado la presencia de niveles bajos de ácido ibandrónico en la leche tras su administración intravenosa. Etanorden no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No existen datos acerca de los efectos del ácido ibandrónico en humanos. En estudios de reproducción en ratas, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad por vía oral. En estudios en ratas utilizando la vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad a dosis diarias elevadas (ver sección 5.3)

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de seguridad de 50 mg de ácido ibandrónico se ha examinado en ensayos clínicos controlados en la indicación aprobada parala administración oral de ácido ibandrónico a la dosis recomendada, y de la experiencia postcomercialización.

En la base de datos agrupada proveniente de los dos ensayos fundamentales de fase III (286 pacientes tratados con ácido ibandrónico 50 mg ), el porcentaje de pacientes que experimentó una reacción adversa con una relación posible o probable con 50 mg de ácido ibandrónico fue de un 27%.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, empezando por las más frecuentes y utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes ( >1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000).

En la Tabla 1 aparecen las reacciones adversas.

Tabla 1. Reacciones adversas farmacológicas registradas tras la administración oral del ácido ibandrónico.

Grupo de órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Anemia
Trastornos del metabolismo y la nutrición		Hipocalcemia
Trastornos del sistema nervioso			Parestesias, disgeusia (alteración del gusto)
Trastornos oculares				Inflamación ocular *f
Trastornos gastrointestinales*		Esofagitis, dolor abdominal, dispepsia, náuseas	Hemorragia duodenal, úlcera gastritis, disfagia, dolor abdominal, boca seca
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo			Prurito
Trastornos musculoesqueléticos,				Fracturas femorales	Osteonecrosis de la

del tejido conectivo y óseos				subtrocantéreas y diafisarias atípicasf (reacción adversa al grupo de los bisfosfonatos)	mandíbula*f
Trastornos renales y urinarios			Azotemia (uremia)
Trastornos generales y del lugar de administración		Astenia	Dolor en el pecho, enfermedad pseudogripal, malestar, dolor
Pruebas complementarias			Aumento de la hormona paratiroidea en sangre

*Ver más información debajo.

fIdentificado en la experiencia postcomercialización.

Osteonecrosis de la mandíbula

Se ha observado osteonecrosis de la mandíbula en pacientes tratados con bisfosfonatos. La mayoría de los informes se refieren a pacientes oncológicos, pero también algunos casos han sido observados en pacientes tratadas por osteoporosis. La osteonecrosis mandibular se asocia generalmente con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis). También se consideran factores de riesgo el diagnóstico de cáncer, la quimioterapia, la radioterapia, los corticoides, y una higiene bucal pobre (ver sección 4.4).

Inflamación ocular

Se ha informado de acontecimientos de inflamación ocular como uveítis, epiescleritis y escleritis con ácido ibandrónico. En algunos casos, estos acontecimientos no se resolvieron hasta que se retiró el ácido ibandrónico.

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con Etanorden. No obstante, la sobredosificación oral podría dar lugar a alteraciones digestivas altas como molestias estomacales, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera. Se administrarán leche o antiácidos para que se unan a Etanorden. Dado el riesgo de irritación esofágica, no se inducirá el vómito y el paciente permanecerá en una posición completamente vertical.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentospara el tratamiento de enfermedades óseas, bisfosfonatos, código ATC: M05B A 06

El ácido ibandrónico pertenece al grupo de compuestos de los bisfosfonatos, que actúan específicamente sobre el hueso. Su acción selectiva sobre el tejido óseo se debe a la elevada afinidad de los bisfosfonatos por el mineral óseo. Los bisfosfonatos inhiben la actividad osteoclástica, aunque

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medicamentos y Droductos santeros

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todavía no se conoce su mecanismo exacto de acciónln vivo, el ácido ibandrónico evita la destrucción ósea inducida experimentalmente causada por el cese de la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. La inhibición de la resorción ósea endógena también se ha documentado mediante estudios cinéticos con ⁴⁵Ca y mediante la liberación de la tetraciclina radiactiva previamente incorporada al hueso. El ácido ibandrónico, a dosis muy superiores a las dosis farmacológicamente efectivas, no afectó a la mineralización ósea. La resorción ósea debida a enfermedades malignas se caracteriza por una resorción excesiva que no se compensa con la formación adecuada de hueso. El ácido ibandrónico inhibe selectivamente la actividad osteoclástica, reduciendo la resorción ósea y, en consecuencia, disminuyendo las complicaciones óseas de las enfermedades malignas. Los estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han demostrado que existe un efecto inhibitorio de la osteolisis ósea dependiente de la dosis, a juzgar por los marcadores de resorción ósea, y un efecto dependiente de la dosis sobre los acontecimientos óseos.

La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas con ácido ibandrónico 50 mg comprimidos se evaluó en dos ensayos de fase III, aleatorizados y controlados con placebo, de 96 semanas de duración.

Se distribuyó al azar el tratamiento con placebo (277 pacientes) o ácido ibandónico 50 mg comprimidos (287 pacientes) en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas confirmadas radiológicamente. Los resultados de estos ensayos se resumen a continuación.

Variables principales de eficacia

La variable principal de estos ensayos fue la tasa periódica de morbilidad esquelética (SMPR, skeletal morbidity period rate), una variable compuesta que tenía como sub-componentes los siguientes acontecimientos óseos relacionados (SRE, skeletal related events):

-    radioterapia del hueso para tratar fracturas confirmadas o inminentes

-    cirugía ósea para el tratamiento de    fracturas

-    fracturas vertebrales

-    fracturas no vertebrales

El análisis de la SMPR se ajustó según el tiempo y consideró que uno o más acontecimientos sucedidos en un período único de 12 semanas podrían estar potencialmente relacionados. Por eso, a los efectos del análisis, la presencia de varios acontecimientos se contó sólo una vez en un período determinado de 12 semanas. Los datos agrupados de estos estudios demostraron una ventaja significativa de ácido ibandrónico 50 mg por vía oral sobre placebo en la reducción de los SRE medidos por la SMPR (p=0,041). También hubo una reducción del 38% en el riesgo de desarrollar SRE en los pacientes tratados con ácido ibandrónico 50 mg en comparación con placebo (riesgo relativo de 0,62, p=0,003). La Tabla 2 resume los resultados de eficacia.

Tabla 2.    Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas)

	Todos los acontecimientos óseos relacionados (SRE)
	Placebo n=277	50 mg de ácido ibandrónico n=287	Valor de p
SMPR (por paciente-año)	1,15	0,99	p=0,041
Riesgo relativo de SRE	-	0,62	p=0,003

Variables secundarias de eficacia

La puntuación de dolor óseo experimentó una mejoría significativa con ácido ibandrónico 50 mg en comparación con placebo. La reducción del dolor estuvo siempre por debajo de la cifra basal durante todo el estudio y se acompañó de un descenso significativo en el consumo de analgésicos en comparación al placebo. El deterioro de la calidad de vida y del estado funcional de la OMS fue significativamente menor entre los pacientes tratados con ácido ibandrónico 50 mg que entre los que recibieron el placebo. Las concentraciones urinarias del marcador de resorción ósea CTx (telopéptido

C-terminal liberado por el colágeno de tipo I) estaban disminuidas de forma significativa en el grupo de ácido ibandrónico 50 mg en comparación con placebo. Este descenso de los valores urinarios de CTx correlacionó de manera significativa con la variable principal de eficacia SMPR (tau b de Kendall [p<0,001]). La tabla 3 ofrece un resumen tabulado de los resultados secundarios de eficacia.

Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas)

Tabla 3.

	Placebo n=277	50 mg de ácido ibandrónico n=287	Valor de p
Dolor óseo *	0,20	-0,10	p=0,001
Uso de analgésicos *	0,85	0,60	p=0,019
Calidad de vida *	-26,8	-8,3	p=0,032
Puntuación del estado funcional de la OMS *	0,54	0,33	p=0,008
CTx urinario **	10,95	-77,32	p=0,001

* Media de la variación desde la evaluación basal a la final.

** Mediana de la variación desde la evaluación basal a la final.

Población pediátrica

No se han determinado la seguridad y la eficacia de ácido ibandrónico 50 mg comprimidos recubiertos con película en niños y adolescentes menores de 18 años. No disponemos de datos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El ácido ibandrónico se absorbe rápidamente en la zona superior del tracto gastrointestinal tras su administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas observadas se alcanzaron entre 0,5 a 2 horas (mediana de 1 hora) en ayunas y la biodisponibilidad absoluta llegó al 0,6%. El grado de absorción se altera cuando se toma junto con alimentos o bebidas (que no sean agua del grifo). La biodisponibilidad disminuye casi en un 90% si el ácido ibandrónico se administra con un desayuno normal en comparación con la administración en ayunas. Si se toma 30 minutos antes de una comida, la biodisponibilidad disminuye en un 30%. Siempre que el ácido ibandrónico se toma 60 minutos antes de una comida la biodisponibilidad no desciende de manera relevante.

La biodisponibilidad se redujo aproximadamente en un 75% cuando ácido ibandrónico 50 mg comprimidos recubiertos con película se administró 2 horas después de una comida normal. Por lo tanto, se recomienda tomar los comprimidos después del ayuno nocturno (de al menos 6 horas) y guardar el ayuno durante al menos 30 minutos después de haber tomado la dosis (ver Sección 4.2).

Distribución

Después de la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o se excreta en la orina. El volumen terminal aparente de distribución en humanos es de 90 l, como mínimo, y la cantidad de la dosis que llega al hueso se estima que es entre el 40-50% de la dosis circulante. La unión a las proteínas del plasma humano es aproximadamente del 87% a concentraciones terapéuticas y, por tanto, son improbables las interacciones medicamentosas por desplazamiento.

Biotransformación

No existe evidencia de que el ácido ibandrónico se metabolice en animales o en humanos.

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Eliminación

La fracción absorbida del ácido ibandrónico desaparece de la circulación a través de la absorción ósea (se estima que un 40-50%) y el resto se elimina por los riñones sin modificar. La fracción no absorbida del ácido ibandrónico se elimina de forma inalterada por las heces. El intervalo de las semividas aparentes observadas es amplio y depende de la dosis y de la sensibilidad del análisis pero generalmente la semivida terminal aparente se sitúa en el intervalo de 10 a 60 horas. Sin embargo, los valores plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el 10% de los valores máximos a las 3 y a las 8 horas de su administración intravenosa u oral, respectivamente. El aclaramiento total del ácido ibandrónico es reducido, situándose los valores medios dentro del margen de 84-160 ml/min. El aclaramiento renal (aprox. 60 ml/min en mujeres posmenopáusicas sanas) explica del 50 al 60% del aclaramiento total y está relacionado con el aclaramiento de creatinina. Se considera que la diferencia entre los aclaramientos total y renal aparentes es consecuencia de la captación por el hueso.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Sexo

La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico son similares en varones y mujeres.

Raza

No hay evidencia de que existan diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre asiáticos y caucásicos en la eliminación del ácido ibandrónico. Existen muy pocos datos disponibles sobre pacientes de origen africano.

Pacientes con insuficiencia renal

La exposición al ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal se relaciona linealmente con el aclaramiento de creatinina. (ClCr). Los sujetos con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) que recibieron 10 mg de ácido ibandrónico al día por vía oral durante 21 días presentaron concentraciones plasmáticas de 2 a 3 veces mayores que aquellos con una función renal normal (ClCr > 80 ml/min). El aclaramiento total del ácido ibandrónico se redujo hasta 44 ml/min en los sujetos con insuficiencia renal grave, frente a los 129 ml/min que tenían los sujetos con función renal normal.

No es necesario ningún ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia leve (CLcr >50 y <80 ml/min). En los pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr >30 y < 50 ml/min) o con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) se recomienda un ajuste de dosis (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

No hay datos farmacocinéticos del ácido ibandrónico en pacientes con insuficiencia hepática. El hígado no desempeña ningún papel importante en el aclaramiento del ácido ibandrónico ya que éste no se metaboliza, sino que se elimina mediante excreción renal y captación ósea. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Además, como el ácido ibandrónico, en concentraciones terapéuticas, se une aproximadamente en un 87% a proteínas, es poco probable que la hipoproteinemia de las hepatopatías severas dé lugar a aumentos clínicamente significativos de las concentraciones plasmáticas del fármaco libre.

Pacientes de edad avanzada

En un análisis multivariable, la edad no resultó un factor independiente para ninguno de los parámetros farmacocinéticos estudiados. Como la función renal disminuye con la edad, éste es el único factor a tener en cuenta (ver sección sobre insuficiencia renal).

Población pediátrica

No hay datos acerca del uso de ácido ibandrónico 50 mg comprimidos recubiertos con película en pacientes menores de 18 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

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Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, lo que indica que su relevancia clínica es pequeña. Como ocurre con otros bisfosfonatos, se ha identificado el riñón como órgano diana primario en cuanto a toxicidad sistémica se refiere.

Mutagenicidad/Carcinogenicidad:

No se hallaron indicios de potencial carcinogénico. Los tests de genotoxicidad tampoco revelaron pruebas de actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad reproductiva:

Las ratas y los conejos tratados con ácido ibandrónico por vía intravenosa y oral no presentaron toxicidad fetal directa ni efectos teratógenos. En estudios de reproducción en ratas, empleando la vía oral, los efectos sobre la fertilidad consistían en un incremento de las pérididas preimplantación a niveles de dosis de 1 mg/kg/día y superiores. En estudios de reproducción en ratas, empleando la vía intravenosa, el ácido ibandrónico dismimuyó el recuento de espermatozoides a dosis de 0,3 y 1 mg/kg/día y disminuyó la fertinidad a dosis de 1 mg/kg/día en los machos y de 1,2 mg/kg/día en las hembras. Los efectos adversos del ácido ibandrónico en los estudios de toxicidad reproductiva de la rata fueron los esperados para este grupo terapéutico (bisfosfonatos). Entre ellos estaban un descenso del número de lugares de implantación, interferencia con el parto natural (distocia) y aumento de las variaciones viscerales (síndrome de la pelvis renal y de los uréteres) así como anomalías en la dentición de la generación F1 de las ratas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato Povidona (E1201)

Celulosa microcristalina (E460)

Crospovidona (E1202)

Estearato de magnesio (E470b)

Sílice coloidal anhidra

Recubrimiento del comprimido:

Opadry II blanco 85F18422 que contiene:

Alcohol polivinílico Dióxido de titanio (E171)

Talco

Macrogol

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

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Los blisteres de PVC/PE/PVDC/Alu contienen 14 comprimidos recubiertos con película, que se presentan como envases que contienen 28 u 84 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gedeon Richter Plc.

1103 Budapest,

Gyomrói út 19-21 Hungría

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

< {DD/MM/AAAA }> <{DD MES AAAA}>

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2011