Etanorden 150 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula
Información obsoleta, busque otro1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Etanorden 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 168,81 mg de ibandronato sódico monohidratado, equivalentes a 150 mg de ácido ibandrónico.
Excipientes:
Los comprimidos recubiertos con película de Etanorden 150 mg contienen 294,69 mg de lactosa. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimidos recubiertos con película, blancos o blanquecinos, de forma oval biconvexa con la inscripción “M24” en un lado.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fractura (ver sección 5.1). Se ha demostrado una reducción en el riesgo de fracturas vertebrales, y no se ha demostrado que sea eficaz en fracturas del cuello femoral.
4.2 Posología y forma de administración
Posología:
La dosis recomendada es de un comprimido recubierto con película de 150 mg una vez al mes. El comprimido debe tomarse preferiblemente el mismo día de cada mes.
Etanorden debe tomarse después del ayuno nocturno (como mínimo, de 6 horas) y 1 hora antes de la primera comida o bebida (distinta del agua) del día (ver sección 4.5) o de cualquier otro medicamento o suplemento por vía oral (incluido el calcio).
Se deberá indicar a las pacientes que, en caso de olvido de una dosis, tomen un comprimido de Etanorden 150 mg la mañana siguiente al día que recuerden que olvidaron la dosis, a menos que les queden 7 días o menos para la siguiente dosis. Después las pacientes deberán volver a tomar su dosis el mismo día del mes en que iniciaron originalmente el tratamiento.
Si les quedaran 7 días o menos para la administración de la siguiente dosis, las pacientes deberán esperar hasta la próxima dosis y entonces continuarán tomando la dosis mensual en la fecha originalmente elegida.
Las pacientes no deben tomar dos comprimidos en una misma semana.
Si el aporte dietético es inadecuado (ver secciones 4.4 y 4.5), las pacientes deberían recibir suplementos de calcio y/o vitamina D.
No se ha determinado la duración óptima del tratamiento con bisfosfonatos para la osteoporosis. La necesidad de un tratamiento continuado debe reevaluarse periódicamente dependiendo de los beneficios y de los riesgos potenciales del ácido ibandrónico en cada paciente individual, especialmente después de 5 o más años de administración.
Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal
No es preciso un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada si el aclaramiento de creatinina es igual o mayor que 30 ml/min.
No se recomienda el uso de Etanorden en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min, debido a que la experiencia clínica es limitada (ver secciones 4.4 y 5.2).
Pacientes con alteraciones de la función hepática No se precisa ningún ajuste de dosis (ver sección 5.2).
Uso en personas de edad avanzada
No se precisa ningún ajuste de dosis (ver sección 5.2).
Población pediátrica
No hay una utilización relevante de Etanorden en niños, y Etanorden no se ha estudiado en población pediátrica.
Forma de administración:
Por vía oral
Los comprimidos se deben tragar enteros con un vaso de agua del grifo (de 180 a 240 ml) mientras la paciente está sentada o de pie en posición erguida. Las pacientes no se podrán tumbar hasta 1 hora después tomar Etanorden.
El agua del grifo es la única bebida que se puede tomar con Etanorden. Se debe tener en cuenta que algunas aguas minerales pueden contener una concentración de calcio más alta y, por tanto, no deben utilizarse.
Las pacientes no deben masticar ni chupar el comprimido debido al peligro potencial de úlceras bucofaríngeas.
4.3 Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al ácido ibandrónico o a cualquiera de los excipientes
- Hipocalcemia (ver sección 4.4).
- Alteraciones del esófago que retrasen el vaciado esofágico como la estenosis o la acalasia.
- Incapacidad para permanecer erguida, de pie o sentada, durante al menos 60 minutos.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Hipocalcemia
Si la paciente tiene hipocalcemia hay que corregirla antes de iniciar el tratamiento con Etanorden. También deben tratarse de manera adecuada otros trastornos del metabolismo óseo y mineral. Es esencial para todas las pacientes un aporte adecuado de calcio y vitamina D.
Trastornos gastrointestinales
Los bisfosfonatos administrados por vía oral pueden causar irritación de la mucosa gastrointestinal alta. Debido a estos posibles efectos irritantes y al potencial empeoramiento de la enfermedad subyacente, se debe actuar con precaución cuando se administra ibandronato a pacientes con problemas gastrointestinales altos activos (p. ej., esófago de Barrett, disfagia, otras enfermedades esofágicas, gastritis, duodenitis o úlceras).
En pacientes que recibían tratamiento con bisfosfonatos orales se han notificado experiencias adversas como esofagitis, úlceras esofágicas y erosiones esofágicas que en algunos casos fueron severas y requirieron hospitalización. Rara vez dan lugar a sangrado o se siguen de una estenosis o una perforación esofágica.
Parece que el riesgo de experiencias esofágicas adversas es mayor en pacientes que no cumplen las instrucciones de administración y/o que siguen tomando bisfosfonatos orales después de desarrollar síntomas sugestivos de irritación esofágica. Las pacientes deben prestar especial atención y cumplir las instrucciones de administración (ver sección 4.2).
Aunque en estudios clínicos controlados no se observó ningún aumento del riesgo ha habido notificaciones postcomercialización de la aparición de úlceras gástricas y duodenales con la utilización de bisfosfonatos orales, algunas de ellas severas y con complicaciones.
Los médicos han de estar atentos a cualquier signos o síntomas que indiquen una posible reacción esofágica durante el tratamiento, y las pacientes deben ser instruidas para interrumpir el tratamiento con Etanorden y acudir al médico si presentan síntomas de irritación esofágica del tipo de disfagia reciente o progresiva, dolor con la deglución o dinofagia, dolor retroesternal, o empeoramiento o aparición de ardor acidez de estómago.
Aunque en estudios clínicos controlados no se observó ningún aumento del riesgo ha habido notificaciones postcomercialización de la aparición de úlceras gástricas y duodenales con la utilización de bisfosfonatos orales, algunas de ellas severas y con complicaciones.
Como los antiinflamatorios no esteroideos y los bisfosfonatos se asocian, ambos, con irritación gastrointestinal, se recomienda tener precaución cuando se administren simultáneamente.
Osteonecrosis de la mandíbula
Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula, generalmente asociados con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis) en pacientes con cáncer que recibieron un tratamiento que incluía principalmente bisfosfonatos de administración intravenosa. Muchos de estos pacientes también recibían quimioterapia y corticoides. También se ha notificado osteonecrosis de la mandíbula en pacientes con osteoporosis que recibían bisfosfonatos orales.
En pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej., cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticoides, higiene bucal pobre), antes de iniciar el tratamiento con bisfosfonatos, deberá considerarse la realización de un examen dental y la realización de técnicas odontológicas preventivas adecuadas.
Si es posible, las pacientes deben evitar procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento. La cirugía dental puede agravar la situación de las pacientes que desarrollen osteonecrosis de la mandíbula durante la terapia con bisfosfonatos. No hay datos disponibles que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que precisen procesos dentales. La valoración clínica del médico encargado del caso debe orientar el plan de manejo de cada paciente según la valoración individual de beneficios/riesgos.
Fracturas atípicas del fémur
Se ha notificado de la aparición de fracturas atípicas subtrocantéreas y diafisarias en el fémur con el tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes que recibían tratamiento de larga duración para la osteoporosis. Estas fracturas transversales o levemente oblicuas pueden producirse en cualquier punto del fémur desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima del inicio de la región supracondílea. Estas fracturas aparecen tras un traumatismo mínimo o sin traumatismo alguno y algunas pacientes presentan dolor en el muslo o en la ingle, asociado a menudo con las características de imagen de las fracturas de estrés, de semanas a meses antes de aparecer una fractura femoral completa. Las fracturas a menudo son bilaterales; por lo tanto se debe examinar el fémur contralateral en las pacientes tratadas con bisfosfonatos que han sufrido una fractura diafisaria del fémur. También se ha informado de la difícil curación de estas fracturas. Se debe plantear la suspensión del tratamiento con bisfosfonatos en las pacientes en que se sospeche una fractura atípica del fémur dependiendo de la evaluación de la paciente, según su valoración individual de beneficio-riesgo.
Durante el tratamiento con bisfosfonatos se debe aconsejar a las pacientes que informen de cualquier dolor en el muslo, la cadera o en la ingle y en cualquier paciente que presente esos síntomas deberá evaluarse la presencia de una fractura incompleta de fémur.
Insuficiencia renal
Debido a la limitada experiencia clínica, Etanorden no se recomienda en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min (ver sección 5.2.).
Intolerancia a la galactosa
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
La biodisponibilidad oral del ácido ibandrónico disminuye en general con la ingesta de alimentos. En concreto, los productos que contienen calcio y otros cationes multivalentes (como aluminio, magnesio y hierro), incluida la leche, pueden interferir en la absorción de Etanorden, algo que concuerda con los resultados de estudios en animales. Por lo tanto, se recomienda hacer ayuno nocturno (de al menos 6 horas) antes de tomar Etanorden y mantener el ayuno una hora después de tomar Etanorden (ver sección 4.2).
Es probable que los suplementos de calcio, los antiácidos y otros medicamentos para administración oral que contienen cationes multivalentes (como aluminio, magnesio y hierro) dificulten la absorción de Etanorden. Por eso, las pacientes no deberán tomar ningún otro medicamento por vía oral desde, por lo menos, 6 horas antes hasta 1 hora después de tomar Etanorden.
Se considera que las interacciones metabólicas son poco probables, puesto que el ácido ibandrónico no inhibe las isoenzimas principales del citocromo P450 hepático humano, y se ha demostrado que no induce el sistema hepático del citocromo P450 de las ratas. Además, la unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de un 85-87 % (determinada in vitro a concentraciones terapéuticas), y por lo tanto hay una baja probabilidad de interacciones con otros medicamentos debidas a un desplazamiento. El ácido ibandrónico se elimina sólo por excreción renal y no sufre ninguna biotransformación. Al parecer, la vía secretora no incluye a ningún sistema de transporte ácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros principios activos.
En un estudio de dos años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM 16549), la incidencia de acontecimientos en el tracto gastrointestinal superior tras la administración simultánea de aspirina o AINE, fue similar en tratamientos con una dosis diaria de 2,5 mg de ácido ibandrónico y de 150 mg una vez al mes, tras uno y dos años.
De las más de 1.500 pacientes incluidas en el ensayo BM 16549 en el que se comparaban las pautas posológicas de la administración mensual con la administración diaria de ácido ibandrónico, un 14 % y un 18 % de las pacientes tomaban antihistamínicos (anti H2) o inhibidores de la bomba de protones al cabo de uno y dos años, respectivamente. En estas pacientes, la incidencia de acontecimientos en el tracto gastrointestinal superior fue similar en las tratadas con 150 mg de ácido ibandrónico una vez al mes y en las tratadas con 2,5 mg de ácido ibandrónico al día.
La ranitidina administrada por vía intravenosa aumentó la biodisponibilidad del ácido ibandrónico en varones voluntarios sanos y de mujeres posmenopáusicas en un 20 %, probablemente por la disminución de la acidez gástrica. Sin embargo, dado que este aumento se encuentra dentro del intervalo normal de variación en la biodisponibilidad del ácido ibandrónico, no se considera necesario un ajuste de la dosis cuando Etanorden se administra con antagonistas H2 o con principios activos que aumenten el pH gástrico.
Los estudios de interacción farmacocinética en mujeres posmenopáusicas han demostrado la ausencia de cualquier potencial interacción con el tamoxifeno o con la terapia hormonal sustitutiva (estrógenos).
No se ha observado ninguna interacción tras administrar este medicamento en combinación con melfalán/prednisolona a pacientes con mieloma múltiple.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No existen datos adecuados sobre la utilización del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en ratas han mostrado cierta toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.
Etanorden no debe utilizarse durante el embarazo.
Lactancia materna
Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta en la leche humana. Estudios realizados en ratas lactantes han demostrado la presencia de niveles bajos de ácido ibandrónico en la leche tras su administración intravenosa Etanorden no debe utilizarse durante la lactancia.
Fertilidad
No existen datos acerca de los efectos del ácido ibandrónico en humanos. En estudios de reproducción en ratas, la administración por vía oral de ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad. En estudios en ratas, la administración de ácido ibandrónico por vía intravenosa disminuyó la fertilidad al utilizar dosis diarias elevadas (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
La seguridad del tratamiento oral con 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente, se evaluó en 1.251 pacientes tratadas en 4 ensayos clínicos controlados con placebo; la gran mayoría de estas pacientes provenían del ensayo fundamental (pivotal) fracturas a lo largo de tres años (MF4411). El perfil general de seguridad de 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente en estos ensayos fue similar al del placebo.
En un estudio de dos años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM 16549), la seguridad general de 150 mg de ácido ibandrónico en dosis mensual y de 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente, fue similar. La proporción total de pacientes que experimentaron una reacción adversa, fue de un 22,7 % y un 25,0 % para los 150 mg de ácido ibandrónico en dosis mensual, y tras uno y dos años, respectivamente. La mayoría de las reacciones adversas fueron de una intensidad leve a moderada. En la mayor parte de los casos no fue necesaria la suspensión del tratamiento.
La reacción adversa que se notificó con más frecuencia fue la artralgia.
Las reacciones adversas que los investigadores consideraron que estaban relacionadas de forma causal con el ácido ibandrónico se recogen debajo por grupo de órganos y sistemas.
Las frecuencias se definen como frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100) y raras (>1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.
Tabla 1: reacciones adversas farmacológicas que se produjeron en mujeres posmenopáusicas que recibían 150 mg de ácido ibandrónico una vez al mes o 2,5 mg diarios de ácido ibandrónico en los estudios de fase III BM16549 y MF4411 y en la experiencia postcomercialización.
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— Grupo de órganos y sistemas |
F recuente |
Poco frecuente |
Rara |
Muy rara |
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Trastornos del sistema inmune |
Reacción de hipersensibilidad |
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Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea |
Mareo | ||
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Trastornos oculares |
Inflamación ocular *f | |||
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Trastornos gastrointestinales * |
Esofagitis, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia, diarrea, dolor abdóminal, náuseas |
Esofagitis con ulceraciones o estenosis esofágica y disfagia, vómitos, flatulencia |
Duodenitis | |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Exantema |
Angioedema, Edema facial, urticaria | ||
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Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos |
Artralgia, Mialgia, Dolor musculoesquelético, calambres musculares, rigidez musculoesquelética |
Dolor de espalda |
Fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur (reacción adversa de clase de los bisfosfonatos) |
Osteonecrosis de la mandíbula*f |
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Trastornos generales y del lugar de administración |
Enfermedad pseudogripal* |
Cansancio |
*Ver más información debajo.
fIdentificado en la experiencia postcomercialización.
Reacciones adversas gastrointestinales
Los pacientes con historia previa de enfermedad gastrointestinal , incluidos los pacientes con úlcera péptica sin sangrado u hospitalización reciente, y los pacientes con dispepsia o reflujo controlado con medicación fueron incluidos en el estudio de tratamiento administrado una vez al mes. En estos pacientes no hubo diferencia en la incidencia de los acontecimientos adversos gastrointestinales altos con la pauta de 150 mg una vez al mes en comparación con la pauta de 2,5 mg al día.
Enfermedad pseudogripal
Se han notificado síntomas pseudogripales transitorios con 150 mg de ácido ibandrónico una vez al mes, habitualmente en relación con la primera dosis. Estos síntomas fueron generalmente de corta duración, de intensidad leve o moderada y remitieron sin requerir medidas correctoras. La enfermedad pseudogripal engloba acontecimientos producidos durante la reacción de fase aguda o síntomas como mialgia, artralgia, fiebre, escalofríos, fatiga, náuseas, pérdida del apetito o dolor óseo.
Osteonecrosis de la mandíbula
Se ha observado osteonecrosis de la mandíbula en pacientes tratados con bisfosfonatos. La mayoría de los informes se refieren a pacientes oncológicos, pero también algunos casos han sido observados en pacientes tratadas por osteoporosis. La osteonecrosis mandibular se asocia generalmente con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis). También se consideran factores de riesgo el diagnóstico de cáncer, la quimioterapia, la radioterapia, los corticoides, y una higiene bucal pobre (ver sección 4.4).
Inflamación ocular
Se ha informado de acontecimientos de inflamación ocular como uveítis, episcleritis y escleritis con ácido ibandrónico. En algunos casos, estos acontecimientos no se resolvieron hasta que se retiró el ácido ibandrónico.
4.9 Sobredosis
No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con Etanorden.
No obstante, según los datos conocidos sobre este grupo terapéutico, la sobredosificación oral podría dar lugar a reacciones adversas en la parte alta del tracto gastrointestinal (como molestias estomacales, dispepsia, esofagitis, gastritis o úlcera) o hipocalcemia. Se administrarán leche o antiácidos para que se unan a Etanorden y se tratará cualquier reacción adversa de forma sintomática. Dado el riesgo de irritación esofágica, no se inducirá el vómito y la paciente permanecerá en una posición completamente vertical.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas, bisfosfonatos, código ATC: M05B A 06
Mecanismo de acción
El ácido ibandrónico es un bisfosfonato muy potente que pertenece al grupo de los bisfosfonatos nitrogenados, que actúa de forma selectiva sobre el tejido óseo e inhibe específicamente la actividad osteoclástica sin afectar directamente a la formación de hueso. No interfiere con el reclutamiento de osteoclastos. El ácido ibandrónico da lugar a un aumento neto progresivo de la masa ósea y a una reducción de la incidencia de fracturas de las mujeres posmenopáusicas hasta los valores previos a la menopausia, gracias a la disminución del recambio óseo elevado.
Efectos farmacodinámicos
La acción farmacodinámica del ácido ibandrónico es la inhibición de la resorción ósea. In vivo, el ácido ibandrónico evita la destrucción ósea inducida experimentalmente por la inhibición de la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. Asimismo, inhibe la resorción de hueso endógeno en las crías de rata (en fase de crecimiento rápido), lo que aumenta la masa ósea normal en comparación con la de los animales no tratados.
Los modelos animales confirman que el ácido ibandrónico es un inhibidor muy potente de la actividad osteoclástica. No se han detectado indicios de mineralización anómala en las crías de rata, ni siquiera después de administrar dosis más de 5.000 veces superiores a las utilizadas en el tratamiento de la osteoporosis.
La administración de larga duración diaria e intermitente (con intervalos largos sin tratamiento) a ratas, perros y monos se asoció con la formación de hueso nuevo de calidad normal, que conservaba o aumentaba su fuerza mecánica, incluso en dosis superiores a las dosis farmacológicas previstas (es decir, dosis que se hallan dentro del intervalo tóxico). En humanos, la eficacia de la administración diaria y de la intermitente con un intervalo libre de dosis de ácido ibandrónico de 9-10 semanas ha sido confirmada en un ensayo clínico (MF 4411), en el cual el ácido ibandrónico demostró ser eficaz contra las fracturas.
En modelos animales, el ácido ibandrónico produjo alteraciones bioquímicas indicativas de una inhibición de la resorción ósea proporcional a la dosis, entre las que estaba la supresión de los marcadores bioquímicos urinarios de la degradación del colágeno óseo (como la desoxipiridinolina y los N-telopéptidos entrecruzados del colágeno de tipo I (NTX)).
En un estudio de bioequivalencia de fase 1 realizado en 72 mujeres posmenopáusicas que recibían 150 mg por vía oral cada 28 días hasta un total de 4 dosis, se observó una inhibición de los telopéptidos carboxiterminales entrecruzados del colágeno de tipo I (CTX) séricos tras la primera dosis ya a las 24 horas de la administración (inhibición media del 28 %), con la mediana de la inhibición máxima (69 %) observada a los 6 días de la administración. Tras la tercera y la cuarta dosis, la mediana de la inhibición máxima a los 6 días de la administración de la dosis fue del 74 % con una reducción de la inhibición mediana de un 56 % observada a los 28 días de la cuarta dosis. Dejando de administrar dosis posteriores, se produce una perdida de la supresión de los marcadores bioquímicos de la resorción ósea.
Eficacia clínica
Para identificar a las mujeres con un riesgo elevado de sufrir fracturas deben considerarse factores de riesgo independientes, por ejemplo: baja densidad de masa ósea (DMO), edad, existencia de fracturas previas, antecedentes familiares de fracturas, alto recambio óseo e índice de masa corporal bajo.
150 mg de ácido ibandrónico, dosis mensual
Densidad mineral ósea (DMO)
En un estudio de dos años, doble ciego, multicéntrico, realizado en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM 16549), 150 mg de ácido ibandrónico administrados una vez al mes han demostrado ser igual de eficaces aumentando la DMO que 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente (valor lumbar de DMO basal -T-score- por debajo de -2,5 DE).
Esto se demostró tanto en el análisis principal al cabo de un año como en el análisis de confirmación a los dos años (Tabla 2).
Tabla 2: cambios relativos medios desde la situación basal de la DMO de columna lumbar, cadera completa, cuello femoral y trocánter tras un año (análisis principal) y dos años de tratamiento (población por protocolo) en el estudio BM 16549.
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Datos a un año del estudio BM 16549 |
Datos a dos años del estudio BM 16549 | |||
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Media de la variación relativa con respecto a la situación basal, % [IC al 95%] |
2,5 mg de ácido ibandrónico al día (N=318) |
150 mg de ácido ibandrónico una vez al mes (N=320) |
2,5 mg de ácido ibandrónico al día (N=294) |
150 mg de ácido ibandrónico una vez al mes (N=291) |
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Columna lumbar L2-L4 DMO |
3,9 [3,4, 4,3] |
4,9 [4,4, 5,3] |
5,0 [4,4, 5,5] |
6,6 [6,0, 7,1] |
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Cadera completa DMO |
2,0 [1,7, 2,3] |
3,1 [2,8, 3,4] |
2,5 [2,1, 2,9] |
4,2 [3,8, 4,5] |
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Cuello femoral DMO |
1,7 [1,3, 2,1] |
2,2 [1,9, 2,6] |
1,9 [1,4, 2,4] |
3,1 [2,7, 3,6] |
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Trocánter DMO |
3,2 [2,8, 3,7] |
4,6 [4,2, 5,1] |
4,0 [3,5, 4,5] |
6,2 [5,7, 6,7] |
Además, según un análisis prospectivo a un año, p=0,002, y a dos años, p<0,001, 150 mg de ácido ibandrónico una vez al mes demostraron ser superiores a 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente respecto a los incrementos de la DMO lumbar.
Al cabo de un año (análisis principal), el 91,3 % de las pacientes que recibieron la dosis mensual de 150 mg de ácido ibandrónico tenían una DMO lumbar igual o superior a los valores basales (respondedoras DMO), en comparación con el 84% de las pacientes que recibieron una dosis diaria de
2.5 mg de ácido ibandrónico (p=0,005). Al cabo de 2 años, eran respondedoras el 93,5 % y 86,4 % de las pacientes que recibieron la dosis mensual de 150 mg de ácido ibandrónico o la dosis diaria de
2.5 mg de ácido ibandrónico, respectivamente. (p=0,004).
Al cabo de un año, respecto a la DMO de cadera completa, el 90 % (p<0,001) de las pacientes que recibieron la dosis mensual de 150 mg de ácido ibandrónico y el 76,7 % de las pacientes que recibieron la dosis diaria de 2,5 mg de ácido ibandrónico presentaron una DMO por encima o igual a los valores de referencia. Al cabo de dos años el 93,4 % (p<0,001) de las pacientes que recibieron la dosis mensual de 150 mg de ácido ibandrónico y el 78,4 % de las pacientes que recibieron la dosis diaria de 2,5 mg de ácido ibandrónico presentaban una DMO de cadera completa por encima o igual a los valores basales.
Si empleamos un criterio más estricto que combine la DMO de columna lumbar y cadera completa, encontramos que resultan respondedoras, al cabo de un año, un 83,9 % (p<0,001) y un 65,7 % de las pacientes que reciben la dosis mensual de 150 mg de ácido ibandrónico y de las pacientes que reciben la dosis diaria de 2,5 mg de ácido ibandrónico, respectivamente. Al cabo de dos años, un 87,1 % (p<0,001) y un 70,5 % de las pacientes cumplen con este criterio en los brazos de dosis mensual de 150 mg y dosis diaria de 2,5 mg, respectivamente.
Marcadores bioquímicos de recambio óseo
En todos puntos temporales de medición, es decir, a los 3, 6,12 y 24 meses, se han observado reducciones clínicamente significativas de los niveles de CTX en suero. Tras un año (análisis principal) la mediana de los cambios relativos con respecto a los valores de referencia fue de -76 % para la dosis mensual de 150 mg de ácido ibandrónico y de -67 % para la dosis diaria de 2,5 mg de ácido ibandrónico. A dos años la mediana de los cambios relativos fue de -68 % y -62 % en los brazos de dosis mensual de 150 mg y dosis diaria de 2,5 mg respectivamente.
Al cabo de un año el 83,5 % (p=0,006) de las pacientes que recibieron la dosis mensual de 150 mg de ácido ibandrónico y el 73,9 % de las pacientes que recibieron diariamente 2,5 mg de ácido ibandrónico, se identificaron como respondedoras (respuesta definida como un descenso >50 % respecto al valor basal). A los dos años el 78,7 % (p=0,002) y el 65,6 % de las pacientes resultaron respondedores para la dosis mensual de 150 mg y la dosis diaria de 2,5 mg, respectivamente.
Según los resultados del ensayo BM 16549, se espera que la dosis mensual de 150 mg de ácido ibandrónico sea al menos igual de efectiva en la prevención de fracturas que la dosis diaria de 2,5 mg de ácido ibandrónico.
Dosis diaria de 2,5 mg de ácido ibandrónico
En el estudio inicial de fracturas a los tres años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, (MF 4411) se observó un descenso estadística y clínicamente significativo de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales radiológicas (morfométricas) y clínicas (tabla 3). En este estudio se evaluó el ácido ibandrónico en dosis orales de 2,5 mg al día y dosis intermitentes de 20 mg como una pauta exploratoria. El ácido ibandrónico se administró 60 minutos antes del desayuno o de la primera bebida del día (período de ayuno posterior a la dosis). En este ensayo se reclutó a mujeres de 55 a 80 años, que llevaban, por lo menos, 5 años con la menopausia y tenían una DMO de 2 a 5 DE por debajo de la media premenopáusica (T-score) en al menos una vértebra lumbar [L1-L4] y que habían sufrido de una a cuatro fracturas vertebrales prevalentes. Todas las pacientes recibieron 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D al día. Se evaluó la eficacia en 2.928 pacientes. Con la pauta de 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente, la incidencia de nuevas fracturas vertebrales se redujo de forma estadística y clínicamente significativa. Esta pauta redujo la aparición de nuevas fracturas vertebrales radiológicas en un 62 % (p=0,0001) durante los tres años de duración del ensayo. Se observó una reducción del riesgo relativo del 61 % al cabo de 2 años (p=0,0006) de tratamiento. No se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas después de 1 año de tratamiento (p=0,056). El efecto profiláctico de las fracturas se mantuvo durante todo el ensayo. No se hallaron indicios de que el efecto se disipara con el tiempo.
La incidencia de fracturas vertebrales clínicas también se redujo en un 49 % (p=0,011). El fuerte efecto sobre las fracturas vertebrales quedó reflejado, asimismo, en una reducción estadísticamente significativa de la pérdida de talla, en comparación con el placebo (p<0,0001).
Tabla 3: Resultados del estudio MF 4411 de fracturas a los 3 años (%, IC del 95 %)
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Placebo |
2,5 mg de ácido ibandrónico | |
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(N=974) |
al día (N=977) | |
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Reducción del riesgo relativo Nuevas fracturas vertebrales |
62 % (40,9, 75,1) | |
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morfométricas | ||
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Incidencia de nuevas fracturas vertebrales morfométricas |
9,56 % (7,5, 11,7) |
4,68 % (3,2,6,2) |
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Reducción del riesgo relativo de |
49 % (14,03, 69,49) |
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fracturas vertebrales clínicas | ||
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Incidencia de fracturas vertebrales clínicas |
5,33 % (3,73, 6,92) |
2,75 % (1,61, 3,89) |
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DMO - variación media a los 3 años con respecto al valor lumbar basal |
1,26 % (0,8, 1,7) |
6,54 % (6,1, 7,0) |
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DMO - variación media a los 3 años con respecto al valor basal de toda la cadera |
-0,69 % (-1,0, -0,4) |
3,36 % (3,0, 3,7) |
El efecto del tratamiento con ácido ibandrónico fue evaluado posteriormente en un análisis de la subpoblación de pacientes que tenían el valor lumbar basal de DMO T-score por debajo de - 2,5. La reducción del riesgo de fracturas vertebrales concordaba perfectamente con lo visto para la población global.
Tabla 4: resultados del estudio MF 4411 de fracturas a los 3 años (%, IC del 95 % ) para pacientes con valor lumbar basal DMO T-score por debajo de -2,5
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Placebo (N=587) |
2,5 mg de ácido ibandrónico al día (N=575) | |
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Reducción del riesgo relativo Nuevas fracturas vertebrales morfométricas |
59 % (34,5, 74,3) | |
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Incidencia de nuevas fracturas vertebrales morfométricas |
12,54 % (9,53, 15,55) |
5,36 % (3,31, 7,41) |
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Reducción del riesgo relativo de fracturas vertebrales clínicas |
50 % (9,49, 71,91) | |
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Incidencia de fracturas vertebrales clínicas |
6,97 % (4,67, 9,27) |
3,57 % (1,89, 5,24) |
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DMO - variación media a los 3 años con respecto al valor lumbar basal |
1,13 % (0,6, 1,7) |
7,01 % (6,5, 7,6) |
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DMO - variación media a los 3 años con respecto al valor basal de toda la cadera |
-0,70 % (-1,1, -0,2) |
3,59 % (3,1, 4,1) |
Globalmente, en la población de pacientes incluidas en el estudio MF4411, no se observó ningún descenso en el número de fracturas no vertebrales, sin embargo, la toma diaria de ibandronato pareció ser efectiva en una subpoblación de alto riesgo (DMO en cuello femoral T-score < -3,0), en la que se observó una reducción del 69% en el riesgo de sufrir fracturas no vertebrales.
El tratamiento diario con 2,5 mg dio lugar a incrementos progresivos de la DMO vertebral y no vertebral.
El incremento de la DMO lumbar a los tres años, en comparación con placebo, fue del 5,3 % y el 6,5 % con respecto al valor basal. El aumento de la DMO de la cadera, en relación con el valor basal, fue del 2,8 % en el cuello femoral, del 3,4 % en toda la cadera y del 5,5 % en el trocánter.
Los marcadores bioquímicos de recambio óseo (como la CTX urinaria y la osteocalcina sérica) mostraron el patrón previsible de supresión hasta los valores premenopáusicas y alcanzaron la supresión máxima a lo largo de 3 a 6 meses.
Ya desde el primer mes se observó una reducción clínicamente significativa del 50% en los marcadores bioquímicos de la resorción ósea después de iniciar el tratamiento con 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente.
Después de suspender el tratamiento, la tasa de elevación de la resorción ósea, asociada con la osteoporosis posmenopáusica, revirtió hasta los valores patológicos previos al tratamiento.
El análisis histológico de las muestras de biopsia ósea de las mujeres posmenopáusicas, efectuado a los dos y tres años del tratamiento, mostró un hueso de calidad normal y ningún dato que indicara un defecto de la mineralización.
Población pediátrica
Etanorden no ha sido estudiado en población pediátrica por lo tanto, no hay datos de eficacia o seguridad disponibles para esta población.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Los efectos farmacológicos fundamentales del ácido ibandrónico sobre el hueso no guardan una relación directa con las concentraciones plasmáticas reales, como se ha demostrado en diversos estudios con animales y seres humanos.
Absorción
La absorción del ácido ibandrónico en el tracto gastrointestinal superior es rápida tras la administración oral y las concentraciones plasmáticas aumentan de forma proporcional a la dosis hasta los 50 mg orales, con incrementos proporcionalmente mayores una vez superada esta dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron al cabo de 0,5 a 2 horas (mediana de 1 hora) en ayunas y la biodisponibilidad absoluta fue aproximadamente del 0,6 %. El grado de absorción se altera cuando se toma junto con alimentos o bebidas (que no sean agua del grifo). La biodisponibilidad disminuye casi en un 90 % si el ácido ibandrónico se administra con un desayuno normal y no en ayunas. La biodisponibilidad apenas disminuye si el ácido ibandrónico se toma 60 minutos antes del desayuno. Tanto la biodisponibilidad como el incremento de la DMO disminuyen si el desayuno o las bebidas se ingieren menos de 60 minutos después de tomar ácido ibandrónico.
Distribución
Después de la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o se excreta en la orina. El volumen terminal aparente de distribución en humanos es de 90 l, como mínimo, y la cantidad de la dosis que llega al hueso se estima que es entre el 40-50% de la dosis circulante. La unión a las proteínas del plasma humano es aproximadamente del 85-87% (determinada in vitro a concentraciones terapéuticas) y, por tanto, son improbables las interacciones medicamentosas por desplazamiento.
Biotransformación
No existe evidencia de que el ácido ibandrónico se metabolice en animales o en humanos.
Eliminación
La fracción absorbida del ácido ibandrónico desaparece de la circulación a través de la absorción ósea (se estima que es un 40-50% en mujeres posmenopáusicas) y el resto se elimina por los riñones sin modificar. La fracción no absorbida del ácido ibandrónico se elimina de forma inalterada por las heces.
El intervalo de las semividas aparentes observadas es amplio pero, por regla general, la semivida terminal aparente se sitúa en el intervalo de 10 a 72 horas. Como los valores calculados están principalmente en función de la duración del estudio, de la dosis administrada y de la sensibilidad analítica, la semivida terminal real es probable que sea sustancialmente más larga al igual que ocurre con otros bisfosfonatos. Los valores plasmáticos iniciales descienden en seguida para alcanzar el 10 % de los valores máximos a las 3 y a las 8 horas de su administración intravenosa u oral, respectivamente.
El aclaramiento total del ácido ibandrónico es reducido, situándose los valores medios dentro del margen de 84-160 ml/min. El aclaramiento renal (aprox. 60 ml/min en mujeres posmenopáusicas sanas) explica del 50 al 60% del aclaramiento total y está relacionado con el aclaramiento de creatinina. Se considera que la diferencia entre los aclaramientos total y renal aparentes es consecuencia de la captación por el hueso.
Farmacocinética en situaciones clínicas especiales
Sexo
La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico son similares en varones y mujeres. Raza
No hay evidencia de que existan diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre asiáticos y caucásicos en la eliminación del ácido ibandrónico. Existen muy pocos datos disponibles sobre pacientes de origen africano.
Pacientes con insuficiencia renal
El aclaramiento renal del ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal se relaciona linealmente con el aclaramiento de creatinina. (ClCr).
Según se demostró en el ensayo BM 16549 donde la mayoría de las pacientes tenían insuficiencia renal leve a moderada, no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ClCr igual o mayor de 30 ml/min).
Los sujetos con insuficiencia renal grave (ClCr menor de 30 ml/min) que recibieron 10 mg de ácido ibandrónico al día por vía oral durante 21 días tenían concentraciones plasmáticas de 2 a 3 veces mayores que aquellos con una función renal normal y el aclaramiento total del ácido ibandrónico fue de 44 ml/min. Tras la administración intravenosa de 0,5 mg, los aclaramientos total, renal y extrarrenal se redujeron en un 67 %, 77 % y 50 %, respectivamente, en los sujetos con insuficiencia renal grave pero no se produjo una disminución en la tolerabilidad relacionada con esta mayor exposición. Debido a la escasa experiencia clínica, no se recomienda el uso del ácido ibandrónico en pacientes con insuficiencia renal grave (véase la sección 4.2 y la sección 4.4). No se ha evaluado la farmacocinética del ácido ibandrónico en pacientes con enfermedad renal terminal tratada por medios distintos a la hemodiálisis. Se desconoce la farmacocinética del ácido ibandrónico en estos casos, y no debería utilizarse en estas circunstancias.
Pacientes con alteraciones de la función hepática
No hay datos farmacocinéticos del ácido ibandrónico en pacientes con insuficiencia hepática. El hígado no desempeña ningún papel importante en el aclaramiento del ácido ibandrónico ya que éste no se metaboliza, sino que se elimina mediante excreción renal y captación ósea. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones hepáticas.
Población de edad avanzada
En un análisis multivariable, la edad no resultó un factor independiente para ninguno de los parámetros farmacocinéticos estudiados. Como la función renal disminuye con la edad, éste es el único factor a tener en cuenta (ver sección sobre insuficiencia renal).
Población pediátrica
No hay datos acerca del uso del ácido ibandrónico en estos grupos de edad.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los efectos tóxicos, por ejemplo, los signos de daño renal, se observaron en perros sólo con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, lo que indica que su relevancia clínica es pequeña.
Mutagenicidad/Carcinogenicidad:
No se hallaron indicios de potencial carcinogénico. Los tests de genotoxicidad tampoco revelaron pruebas de actividad genética del ácido ibandrónico.
Toxicidad sobre la función reproductora:
Durante el tratamiento oral de ratas y de conejos no se encontraron pruebas de ningún efecto fetotóxico o teratógeno directo del ácido ibandrónico y tampoco hubo efectos adversos sobre el desarrollo de la generación Fj de las ratas que recibieron una exposición, como mínimo, 35 veces superior a la humana según los datos extrapolados. Los efectos sobre la función reproductora de la rata en estudios por vía oral, consistieron en un aumento de pérdidas preimplantación a dosis de 1 mg/kg/día y superiores. En estudios sobre la función reproductora de las ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó el recuento de esperma a dosis de 0,3 y 1 mg/kg/día y disminuyó la fertilidad en los machos a 1 mg / kg / día y en las hembras a 1,2 mg / kg / día. Los efectos adversos del ácido ibandrónico en los estudios sobre la toxicidad de la función reproductora de la rata son los mismos que los de los bisfosfonatos como grupo. Entre ellos están un descenso del número de lugares de implantación, interferencia con el parto natural (distocia) y aumento de las variaciones viscerales (síndrome de la pelvis renal y de los uréteres).
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Lactosa monohidrato Povidona (E1201)
Celulosa microcristalina (E460)
Crospovidona (E1202)
Estearato de magnesio (E470b)
Sílice coloidal anhidra
Recubrimiento del comprimido:
Opadry II blanco 85F18422 que contiene:
Alcohol polivinílico Dióxido de titanio (E171)
Talco
Macrogol
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Periodo de validez
2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Los blisteres de PVC/PE/PVDC/Alu contienen 1 comprimido que se presentan como envases que contienen 1 ó 3 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Gedeon Richter Plc.
1103 Budapest,
Gyómrói út 19-21 Hungría
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Octubre 2012
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Marzo 2012
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