1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ETALPHA 0,25 microgramos cápsulas blandas ETALPHA 0,5 microgramos cápsulas blandas ETALPHA 1 microgramo cápsulas blandas

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Las cápsulas blandas de ETALPHA contienen 0,25, 0,5 ó 1 microgramo de alfacalcidol por cápsula.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas blandas.

ETALPHA 0,25 microgramos son cápsulas blandas de gelatina ovaladas de color crema. ETALPHA 0,5 microgramos son cápsulas blandas de gelatina ovaladas de color rojo. ETALPHA 1 microgramo son cápsulas blandas de gelatina ovaladas de color marrón.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

ETALPHA cápsulas está indicado en la prevención y tratamiento de la osteodistrofia renal y el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica en estadios 3-5.

4.2    Posología y forma de administración

Las cápsulas de ETALPHA deben administrarse por vía oral, enteras y sin dividir. Las cápsulas de ETALPHA pueden tomarse con alimentos.

La dosis de ETALPHA debe determinarse cuidadosamente para cada paciente monitorizando los niveles séricos de hormona paratiroidea (PTH), calcio, fósforo, producto calcio-fósforo y fosfatasa alcalina, y ajustarse hasta alcanzar los valores clínicos establecidos para estos parámetros según las directrices de tratamiento vigentes.

Pacientes en prediálisis (enfermedad renal crónica en estadio 3 y 4):

El inicio del tratamiento con ETALPHA cápsulas está indicado cuando los niveles séricos de 25(OH)-vitamina D son <30 ng/ml (75 nmol/l) y los niveles plasmáticos de PTH intacta están por encima del valor establecido según el estadio de la ERC (PTH intacta >70 pg/ml para el estadio 3; PTH intacta >110 pg/ml para el estadio 4) o de acuerdo con las directrices vigentes.

Adultos:

La dosis oral inicial recomendada es de 0,25 microgramos por día y la dosis oral de mantenimiento es normalmente de 0,5 microgramos.

La dosis máxima recomendada no debe superar los 12 microgramos por semana.

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Sugerencias_ft@aemps.es

Ancianos:

La experiencia clínica con ETALPHA en pacientes en prediálisis de 65 años de edad o mayores, avala que la posología recomendada para adultos no ancianos puede administrarse también en ancianos.

Niños y adolescentes:

En la práctica clínica, alfacalcidol se ha empleado ampliamente en pacientes en prediálisis de edades comprendidas entre 1 mes y 18 años, a dosis de 0,2-39 ng/kg/día (equivalente a 0,00020,039 microgramos/kg/día) con una dosis media de 10-12 ng/kg/día (equivalente a 0,010-0,012 microgramos/kg/día).

Las cápsulas no deben dividirse. Para la administración de dosis inferiores a 0,25 microgramos se dispone de otras formulaciones de alfacalcidol.

Pacientes en diálisis (enfermedad renal crónica en estadio 5):

Se recomienda iniciar el tratamiento con ETALPHA en pacientes sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal cuando los niveles séricos de hormona paratiroidea (PTH) intacta son >300 pg/ml (33,0 pmol/l), con el fin de reducir los niveles séricos de PTH hasta un rango establecido de 150-300 pg/ml (16,5 a 33,0 pmol/l) o de acuerdo con las directrices vigentes.

Adultos:

La dosis inicial recomendada es de 0,50 microgramos por día. Pueden realizarse incrementos de dosis de 0,25 microgramos o 0,50 microgramos, en intervalos de al menos una semana, hasta que los niveles monitorizados de los parámetros de laboratorio se encuentren dentro del rango establecido.

La dosis oral de mantenimiento es probable que sea de 1 microgramo por día.

La dosis máxima recomendada es de 6 microgramos por diálisis y no debe superar los 12 microgramos por semana.

Ancianos:

La experiencia clínica con ETALPHA en pacientes sometidos a diálisis de 65 años de edad o mayores, avala que la posología recomendada para adultos no ancianos puede administrarse también en ancianos.

Niños y adolescentes:

En la práctica clínica, alfacalcidol se ha administrado por vía oral a niños sometidos a hemodiálisis o a diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA). Los rangos de dosis descritos en la literatura son 10 - 20 ng/kg/día (equivalente a 0,010-0,020 microgramos/kg/día), administrados por vía oral a lactantes, niños y adolescentes de hasta 18 años de edad.

Las cápsulas no deben dividirse. Para la administración de dosis inferiores a 0,25 microgramos se dispone de otras formulaciones de alfacalcidol.

Insuficiencia hepática:

En general, la eficacia de alfacalcidol se mantiene en pacientes con función hepática reducida. En casos de insuficiencia hepática grave, el efecto de alfacalcidol puede disminuir debido a la hidroxilación reducida de alfacalcidol a calcitriol o debido a la absorción disminuida ocasionada, por ejemplo, por una circulación enterohepática reducida, pudiendo ser necesaria una dosis superior.

En caso de olvidarse una dosis, no debe administrarse una dosis doble. Debe continuarse con la posología prescrita.

4.3 Contraindicaciones

Hipercalcaemia.

Hipersensibilidad a alfacalcidol o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante el tratamiento con ETALPHA deben monitorizarse regularmente los niveles séricos de calcio y fósforo, el producto calcio-fósforo, los niveles séricos de PTH y la fosfatasa alcalina.

En los pacientes tratados con ETALPHA puede producirse hipercalcemia. Por ello, debe informarse a los pacientes sobre los síntomas clínicos derivados de la hipercalcemia. Los signos y síntomas iniciales de hipercalcemia son: debilidad, fatiga, astenia, malestar, mialgia, artralgia, dolor óseo, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, sequedad de boca, disgeusia, sabor metálico, dolor de cabeza y mareo.

En caso de hipercalcemia o de elevación persistente del producto calcio-fósforo por encima de los objetivos clínicos establecidos, debe interrumpirse el tratamiento durante al menos una semana hasta el restablecimiento de los valores clínicos. Puede entonces reiniciarse el tratamiento con ETALPHA empleando una dosis reducida (mitad de la dosis previa).

Para mantener un nivel sérico aceptable de fósforo en pacientes con enfermedad ósea renal, pueden emplearse quelantes de fósforo.

Debe evitarse la supresión excesiva de la PTH. En pacientes sometidos a diálisis, los niveles séricos de PTH no deben ser inferiores a 2-3 veces los valores correspondientes al rango normal.

Debe emplearse con precaución en pacientes tratados con glucósidos cardiacos puesto que la hipercalcemia puede causar arritmias en estos pacientes.

Debe emplearse con precaución en pacientes con nefrolitiasis, arritmias cardiacas o arterioesclerosis pues estas afecciones pueden agravarse por la hipercalcemia.

Debe emplearse con precaución en pacientes con sarcoidosis, tuberculosis u otras enfermedades granulomatosas, puesto que estas enfermedades tienen un potencial para incrementar la sensibilidad a la vitamina D.

Debe emplearse con precaución en pacientes tratados con diuréticos tiazídicos puesto que estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar hipercalcemia.

Advertencias sobre excipientes:

ETALPHA cápsulas puede producir raramente reacciones alérgicas graves porque contiene aceite de sésamo.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los pacientes tratados con anticonvulsivantes (barbitúricos o fenitoína) u otros fármacos que inducen las enzimas hepáticas (como rifampicina) pueden precisar dosis mayores de ETALPHA para lograr el efecto deseado.

La administración concomitante de colestiramina puede alterar la absorción intestinal de ETALPHA. Con el fin de disminuir la posibilidad de interferencia, alfacalcidol debe administrarse al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la ingesta de colestiramina.

El uso simultáneo de diuréticos tiazídicos, preparados que contienen calcio u otros preparados que contienen vitamina D puede incrementar el riesgo de hipercalcemia.

El uso simultáneo de glucósidos cardiacos incrementa el potencial de arritmias cardiacas.

El uso simultáneo de antiácidos conteniendo magnesio puede incrementar el riesgo de hipermagnesemia.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:

No hay datos suficientes relativos al uso de alfacalcidol en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. No debe utilizarse ETALPHA durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia:

Se cree que alfacalcidol se excreta en la leche materna. A altas dosis, no puede excluirse la hipercalcemia en el lactante. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con alfacalcidol, puesto que no hay datos suficientes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ETALPHA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

En el programa de desarrollo clínico más de 500 pacientes fueron tratados con ETALPHA, de los cuales 174 fueron tratados con ETALPHA durante al menos 6 meses aproximadamente. En base a los datos clínicos para ETALPHA, puede esperarse que el 16% de los pacientes experimente una reacción adversa, principalmente no grave y dosis dependiente. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para ETALPHA son hipercalcemia e hipercalciuria y están asociadas a toxicidad por vitamina D.

Los signos y síntomas iniciales de hipercalcemia son: debilidad, fatiga, astenia, malestar, mialgia, artralgia, dolor óseo, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, sequedad de boca, disgeusia, sabor metálico, dolor de cabeza y mareo.

Casos más graves de hipercalcemia podrían manifestarse con: arritmias cardiacas, confusión, somnolencia, obnubilación, insomnio, agitación, polidipsia, poliuria y deshidratación.

La hipercalcemia prolongada puede dar lugar a calcificaciones en los vasos sanguíneos, especialmente arterias y otros tejidos blandos (miocardio, válvulas cardiacas, cerebro, páncreas, piel, periarticular) pudiendo provocar además lesiones orgánicas de diversa gravedad.

La hipercalcemia prolongada puede dar lugar a nefrocalcinosis/nefrolitiasis y también favorecer la insuficiencia renal o el empeoramiento de la insuficiencia renal preexistente.

La gravedad y el pronóstico de estas reacciones adversas depende de la dosis de ETALPHA y de la duración de la exposición a niveles elevados de calcio.

La tabla siguiente muestra las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos.

Se incluyen también las reacciones adversas, distintas a las manifestaciones de hipercalcemia, obtenidas de notificaciones espontáneas. Para estas reacciones no pueden darse frecuencias.

>1/10

>1/100 a <1/10 >1/1.000 a <1/100 >1/10.000 a <1/1.000 <1/10.000

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes:

Hipercalcemia

Poco frecuentes:

Calcificaciones metastásicas Hiperfosfatemia

Elevación del producto calcio-fósforo Anorexia

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Hipermagnesemia Disminución del apetito

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Reacciones de hipersensibilidad con signos y síntomas como fiebre, escalofríos, urticaria y edema de lengua.

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes:

Dolor de cabeza

Disestesia

Disgeusia

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes:

Taquicardia

Trastornos vasculares

Poco frecuentes:

Hipertensión

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes:

Náuseas

Vómitos

Dolor abdominal

Estreñimiento

Diarrea

Dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:

Prurito

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Rash (eritematoso, maculopapular, pustular)

Dermatitis exfoliativa

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes:

Hipercalciuria

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Insuficiencia renal

Nefrocalcinosis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes:

Calcinosis, astenia y fatiga

4.9 Sobredosis

La sobredosis se manifiesta mediante hipercalcemia e hipercalciuria, tal como se describe en la sección 4.8. La hipercalcemia se controla interrumpiendo la administración de alfacalcidol, instaurando una dieta con bajo contenido en calcio y retirando los suplementos de calcio.

En casos graves de sobredosis accidental aguda e hipercalcemia persistente deben instaurarse medidas generales de soporte.

Dependiendo del estado del paciente, pueden emplearse glucocorticoides, diuréticos del asa, bifosfonatos, calcitonina, diálisis peritoneal o hemodiálisis con un dializado libre de calcio.

Deben monitorizarse los electrolitos séricos (especialmente calcio), la función renal y evaluarse las anomalías electrocardiografías, esto es especialmente necesario en pacientes tratados con digitálicos.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico: Vitamina D y análogos.

Código ATC: A11C C03.

Alfacalcidol (1a-hidroxivitamina D₃, 1a(OH)D₃), sustancia activa de ETALPHA, es un análogo sintético de la vitamina D. Alfacalcidol es un pro-fármaco que ejerce su acción al ser metabolizado a calcitriol (1a,25(OH)₂D₃), principalmente en el hígado. Calcitriol es la forma fisiológicamente activa de la vitamina D que, en circunstancias normales, se forma principalmente en el riñón mediante la hidroxilación enzimática del calcifediol (25(OH)D₃), mediada por la 1a-hidroxilasa. Como consecuencia de la presencia del grupo 1a-hidroxilo, alfacalcidol únicamente precisa hidroxilación en la posición 25 en el hígado para dar lugar a calcitriol y, por tanto, actúa independientemente de la función renal.

En pacientes con enfermedad renal crónica, la alteración de la 1a-hidroxilación por los riñones reduce la producción de calcitriol endógeno. Ello da lugar a alteraciones en el metabolismo mineral y óseo incluyendo hiperparatiroidismo secundario y enfermedad ósea renal. Calcitriol actúa directamente sobre la glándula paratiroidea para prevenir su hiperplasia y posee también un efecto aditivo con el calcio para inhibir la producción de PTH. Calcitriol también incrementa la absorción gastrointestinal de calcio para corregir la hipocalcemia. Calcitriol actúa directamente sobre los osteoblastos en hueso, promoviendo la mineralización y formación ósea.

En pacientes en prediálisis, el empleo de alfacalcidol se asocia con una reducción de los niveles de PTH, mejora de la enfermedad ósea renal e incremento de la densidad mineral ósea. En pacientes sometidos a diálisis crónica, alfacalcidol es eficaz en la supresión del hiperparatiroidismo secundario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Alfacalcidol es un profármaco que en hígado se metaboliza a la forma biológicamente activa 1-alfa,25-dihidroxivitamina D₃ (calcitriol). Por tanto, es adecuado basar la evaluación de la biodisponibilidad de alfacalcidol en la determinación de las concentraciones séricas de calcitriol tras la administración de alfacalcidol. Cuando se comparó el valor de AUC_inf de calcitriol en ayunas (una medida de concentración a lo largo del tiempo), tras la administración de una dosis única de 10 microgramos de alfacalcidol administrados en forma de cápsulas, con el correspondiente valor de AUC_inf para 10 microgramos de alfacalcidol administrados como inyección i.v., la biodisponibilidad relativa fue del 87%.

Tras la administración de una dosis oral única de 10 microgramos ETALPHA, administrada en forma de cápsulas en voluntarios sanos en ayunas, se alcanzó la concentración sérica máxima a las 6,4 horas para alfacalcidol (75 pg/ml) y a las 7,6 horas para calcitriol (93 pg/ml).

Cuando ETALPHA cápsulas se administró como dosis repetidas de 1,5 microgramos, tres veces a la semana, en pacientes hemodializados con enfermedad renal crónica, el perfil de la concentración sérica media de calcitriol en el tiempo se caracterizó por dos picos de absorción a las 9 horas y a las 12 horas, respectivamente. Dosis repetidas de 1,5 microgramos tres veces a la semana durante dos semanas dieron lugar a concentraciones séricas medias de calcitriol en el rango comprendido entre 25 y 49 pg/ml a lo largo de las primeras 48 horas, estando dentro del rango normal para voluntarios sanos.

En voluntarios sanos, la administración de ETALPHA cápsulas tras la ingesta de alimentos dio lugar a concentraciones séricas medias de alfacalcidol superiores en un 30%, aproximadamente,

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

comparado con la administración en ayunas, mientras que la concentración sérica media de calcitriol fue ligeramente inferior tras la ingesta respecto al estado de ayuno.

Tras administración de una dosis oral única de 10 microgramos de ETALPHA administrados como cápsulas de 0,25 microgramos en voluntarios sanos, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (t_max) de alfacalcidol fue de una hora menos tras ingesta de alimentos (5,5 horas) que en estado de ayuno (6,4 horas), mientras que la t_max para calcitriol fue de 13,7 horas tras ingesta de alimentos comparado con 7,6 horas en ayunas.

Alfacalcidol se metaboliza principalmente en hígado. Alfacalcidol se transforma en calcitriol, la forma biológicamente activa, principalmente en hígado, por 25-hidroxilación catalizada principalmente por el CYP27A1 mitocondrial y el CYP3A4 microsomal. Se observó una ligera inducción (<2 veces) del CYP3A4 relacionada con la concentración, en cultivos de hepatocitos humanos a concentraciones de alfacalcidol de hasta 200 nM. Sin embargo, las concentraciones séricas máximas de alfacalcidol (<50 pg/ml) y calcitriol (31-107 pg/ml) observadas clínicamente no es probable que ocasionen una acumulación hepática de alfacalcidol o calcitriol. Los estudios evidenciaron que no es probable que alfacalcidol ni calcitriol inhiban el citocromo P450.

En voluntarios sanos, la semivida de alfacalcidol tras administración oral (tras ingesta) fue de 5,0 horas. La semivida de calcitriol fue de 8,7 horas cuando ETALPHA se administró en forma de cápsulas en ayunas y de 10,5 horas tras ingesta. La semivida de eliminación de calcitriol fue de 19 horas cuando ETALPHA se administró a dosis repetidas en pacientes hemodializados.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad no clínica de alfacalcidol se atribuye al efecto vitamina D conocido de calcitriol sobre la homeostasis de calcio, que se caracteriza por hipercalcemia, hipercalciuria y, eventualmente, calcificación de tejidos blandos.

Alfacalcidol no es genotóxico.

No se observaron efectos específicos de alfacalcidol en la fertilidad o el comportamiento de las crías en ratas y conejos. En términos de desarrollo embriofetal, a altas dosis suficientes como para causar toxicidad en las hembras, se observó toxicidad fetal (pérdida post-implantación, tamaño inferior de la camada y peso menor de las crías). Es sabido que altas dosis de vitamina D son teratogénicas en animales de experimentación.

6.    datos farmacéuticos

6.1    Lista de excipientes

Cápsulas de 0,25 microgramos: Contenido de la cápsula:

Aceite de sésamo, refinado todo-rac-a-Tocoferol (E307) Cápsula:

Gelatina Glicerol (E422)

Sorbato de potasio (E202) Dióxido de titanio (E171)

Cápsulas de 0,5 microgramos:    Contenido de la cápsula:

Aceite de sésamo, refinado todo-rac-a-Tocoferol (E307) Cápsula:

Gelatina Glicerol (E422)

Sorbato de potasio (E202) Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro rojo (E172)

Cápsulas de 1 microgramo:    Contenido de la cápsula:

Aceite de sésamo, refinado todo-rac-a-Tocoferol (E307) Cápsula:

Gelatina Glicerol (E422)

Sorbato de potasio (E202) Óxido de hierro rojo (E172) Óxido de hierro negro (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister consistente en una lámina perforable de aluminio no transparente blanco y una capa de PVC, recubierta con una cubierta laminada de aluminio no transparente.

Tamaños de envase de 10, 30, 50 ó 100 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Dinamarca

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2010

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO